JOURNAL READING

Treatment of Endometriosis-Associated Pain

with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist

Pembimbing:

dr. Eko Hanisusanto, Sp.OG

Disusun oleh:

Nadya Lutfi 2016730075

KEPANITERAAN KLINIK STASE OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SAYANG CIANJUR

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2020
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas berkat dan Rahmat-
Nya penulis dapat menyelesaikan laporan journal reading ini tepat pada waktunya, journal
reading yang di tulis berjudul “Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix,
an Oral GnRH Antagonist”, journal reading ini disusun dalam rangka mengikuti kepanitraan
Klinik di stase Obstetri Dan Ginekologi Rumah Sakit Umum Daerah Sayang Cianjur.

Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya

kepada semua pihak yang telah banyak memberikan bimbingan kepada penulis:

1. dr. Eko Hanisusanto, Sp.OG selaku dokter pembimbing serta dokter spesialis Obstetri Dan
Ginekologi Rumah Sakit Umum Daerah Sayang Cianjur.
2. Teman – teman seperbimbingan dan semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu
yang telah memberikan bantuan kepada penulis.

Penulis menyadari bahwa dalam laporan ini masih banyak kekurangan. Oleh karena itu,
semoga laporan ini dapat memberikan manfaat dan tambahan pengetahuan khususnya
kepada penulis dan kepada pembaca.

Terimakasih

Cianjur, 24 Juli 2020

Nadya Lutfi
Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH
Antagonist
HS Taylor, LC Giudice, BA Lessey, MS Abrao

Latar Belakang. Endometriosis adalah kondisi kronis yang tergantung pada estrogen yang
menyebabkan dismenore dan nyeri panggul. Elagolix, antagonis hormon pelepas gonadotropin
(GnRH) oral, nonpeptida, menghasilkan penekan estrogen parsial hingga hampir penuh dalam
penelitian sebelumnya.

Metode. Kami melakukan dua percobaan serupa, double-blind, acak, 6 bulan fase 3 (Elaris
Endo-metriosis I dan II [EM-I dan EM-II]) untuk mengevaluasi efek dari dua dosis elagolix-
150 mg sekali sehari (kelompok dosis rendah) dan 200 mg dua kali sehari (kelompok dosis
tinggi) - dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan endometriosis yang didiagnosis
dengan pembedahan dan nyeri terkait endometriosis sedang atau berat. Dua titik akhir efikasi
primer adalah proporsi wanita yang memiliki respons klinis sehubungan dengan dismenore dan
proporsi yang memiliki respons klinis sehubungan dengan nyeri panggul nonmenstrual pada 3
bulan. Masing-masing titik akhir ini diukur sebagai pengurangan skor nyeri yang bermakna
secara klinis dan penurunan atau penggunaan stabil agen analgesik penyelamatan, sebagaimana
dicatat dalam buku harian elektronik harian.

Hasil. Sebanyak 872 wanita menjalani pengacakan di Elaris EM-I dan 817 di Elaris EM-II;
dari perempuan ini, masing-masing 653 (74,9%) dan 632 (77,4%), menyelesaikan intervensi.
Pada 3 bulan, proporsi yang secara signifikan lebih besar dari wanita yang menerima setiap
dosis elagolix memenuhi kriteria respons klinis untuk dua titik akhir primer daripada mereka
yang menerima plasebo. Dalam Elaris EM-I, persentase wanita yang memiliki respon klinis
sehubungan dengan dismenore adalah 46,4% pada kelompok elagolix dosis rendah dan 75,8%
pada kelompok elagolix dosis tinggi, dibandingkan dengan 19,6% pada kelompok plasebo; di
Elaris EM-II, persentase yang sesuai adalah 43,4% dan 72,4%, dibandingkan dengan 22,7% (P
<0,001 untuk semua perbandingan). Dalam Elaris EM-I, persentase wanita yang memiliki
respons klinis sehubungan dengan nyeri panggul nonmenstrual adalah 50. 4% pada kelompok
elagolix dosis rendah dan 54,5% pada kelompok elagolix dosis tinggi, dibandingkan dengan
36,5% pada kelompok plasebo (P <0,001 untuk semua perbandingan); di Elaris EM-II,
persentase yang sesuai adalah 49,8% dan 57,8%, dibandingkan dengan 36,5% (P = 0,003 dan
P <0,001, masing-masing). Tanggapan sehubungan dengan dismenore dan nyeri panggul
nonmenstruasi bertahan pada 6 bulan. Wanita yang menerima elagolix memiliki tingkat hot
flushes yang lebih tinggi (kebanyakan ringan atau sedang), kadar lipid serum yang lebih tinggi,
dan penurunan yang lebih besar dari baseline dalam kepadatan mineral tulang daripada mereka
yang menerima plasebo; tidak ada temuan endometrium yang merugikan. dibandingkan
dengan 36,5% (P = 0,003 dan P <0,001, masing-masing). Tanggapan sehubungan dengan
dismenore dan nyeri panggul nonmenstruasi bertahan pada 6 bulan. Wanita yang menerima
elagolix memiliki tingkat hot flushes yang lebih tinggi (kebanyakan ringan atau sedang), kadar
lipid serum yang lebih tinggi, dan penurunan yang lebih besar dari baseline dalam kepadatan
mineral tulang daripada mereka yang menerima plasebo; tidak ada temuan endometrium yang
merugikan. dibandingkan dengan 36,5% (P = 0,003 dan P <0,001, masing-masing). Tanggapan
sehubungan dengan dismenore dan nyeri panggul nonmenstruasi bertahan pada 6 bulan.
Wanita yang menerima elagolix memiliki tingkat hot flushes yang lebih tinggi (kebanyakan
ringan atau sedang), kadar lipid serum yang lebih tinggi, dan penurunan yang lebih besar dari
baseline dalam kepadatan mineral tulang daripada mereka yang menerima plasebo; tidak ada
temuan endometrium yang merugikan.

Kesimpulan. Dosis elagolix yang lebih tinggi dan lebih rendah efektif dalam meningkatkan
dismenore dan nyeri panggul nonmenstrual selama periode 6 bulan pada wanita dengan nyeri
yang berhubungan dengan endometriosis. Dua dosis elagolix dikaitkan dengan efek samping
hipoestrogenik.
1. Pendahuluan
Endometriosis adalah suatu kondisi inflamasi kronik, tergantung estrogen, yang
ditandai dengan implantasi jaringan mirip endometrial di luar rahim dan mempengaruhi 6
hingga 10% wanita usia reproduksi. Gejala Endometriosis termasuk dismenore, nyeri
panggul non-menstruasi, dan dispareunia, serta gejala nyeri yang kurang umum pada
ovulasi, konstipasi, dan buang air kecil yang menyakitkan. Nyeri terkait endometriosis
dapat menurunkan kualitas hidup pasien dan menghasilkan beban ekonomi yang
substansial. Dispareunia dapat memiliki interaksi yang mendalam konsekuensi pribadi dan
psikologis.
Endometriosis memiliki penyebab multifaktorial, termasuk menstruasi retrograde,
faktor genetik dan lingkungan, perubahan sistem kekebalan tubuh, dan diferensiasi ektopik
sel induk mesenchymal. Estrogen memainkan peran penting dalam patofisiologi
endometriosis, karena mempromosikan implantasi jaringan endometrium di peritoneum,
memiliki efek proliferasi dan anti-apoptosis pada sel endometrium, dan merangsang
peradangan lokal dan sistemik. Atas dasar "hipotesis ambang batas estrogen," penindasan
estrogen lengkap mungkin tidak diperlukan untuk mengendalikan rasa sakit terkait
endometriosis, dan estrogen dapat disesuaikan ke tingkat yang tidak sesuai untuk
mengendalikan rasa sakit tetapi meminimalkan efek hipoestrogenik.
Terapi lini pertama untuk nyeri terkait endometriosis meliputi obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) dan kontrasepsi oral yang mengandung progestin. Terapi lini kedua
melibatkan formulasi depot injeksi agonis hormon pelepas gonadotropin (GnRH), seperti
leuprolide asetat. Meskipun agen yang disuntikkan efektif dan mengurangi kadar estrogen
ke tingkat pascamenopause, mereka dikaitkan dengan efek samping (misalnya, kehilangan
tulang progresif dan gejala vasomotor yang parah), yang membatasi penggunaannya
hingga 6 bulan tanpa terapi penggantian hormon. Opsi-opsi medis masih terbatas.
Progestin dikaitkan dengan perdarahan, penambahan berat badan, dan perubahan suasana
hati, dan endometriosis sering dikaitkan dengan resistensi progesteron. Agen androgenik
seperti danazol dikaitkan dengan jerawat, hirsutisme, dan perubahan profil lipid. Ablasi
bedah atau eksisi lesi bisa efektif; Namun, gejalanya sering muncul dalam 12 bulan, dan
pembedahan yang lebih radikal (histerektomi atau ooforektomi) adalah pilihan terakhir.
Manajemen nyeri biasanya memerlukan terapi terapi berulang atau perawatan bedah
berulang sampai menopause.
Elagolix adalah antagonis GnRH oral, nonpeptida. Studi elagolix fase 2 konsep-
konsep menunjukkan kemanjuran dalam mengendalikan dismenore dan nyeri panggul
 nonmenstrual, dengan profil keamanan yang dapat diterima dengan dosis (150 mg sekali
sehari) yang menghasilkan penekanan estrogen parsial. Sebuah studi fase 1 menunjukkan
bahwa elagolix (dengan dosis 200 mg dua kali sehari) menyebabkan penekanan estrogen
hampir penuh. Kami melakukan dua percobaan multicenter, double-blind, acak, terkontrol
plasebo, fase 3 yang serupa (Elaris Endometriosis I dan II [EM-I dan EM-II]) dari
pengobatan 6 bulan dengan elagolix pada dua dosis pada wanita dengan sedang atau
sedang. nyeri terkait endometriosis yang parah.

2. Bahan dan Metode

2.1 Pasien
Wanita menjalani pengacakan untuk Elaris EM-I di 151 situs di Amerika Serikat
dan Kanada dari Juli 2012 hingga Mei 2014 dan untuk Elaris EM-II di 187 situs di
lima benua dari November 2013 hingga Juli 2015. Wanita pramenopause antara usia
18 dan 49 tahun yang telah menerima diagnosis bedah endometriosis dalam 10 tahun
sebelumnya dan yang mengalami nyeri terkait endometriosis parah atau sedang
memenuhi syarat untuk berpartisipasi. (Daftar lengkap kriteria inklusi dan eksklusi
disediakan di bagian Metode dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org.) Wanita dikeluarkan jika mereka memiliki skor az
kurang dari .51.5 untuk mineral tulang kepadatan di tulang belakang lumbar, leher
femoralis,
2.2 Desain Trial dan Pengawasan
Setiap percobaan dibagi menjadi empat interval: pembersihan terapi hormon
(jika ada); periode penyaringan hingga 100 hari, termasuk dua siklus menstruasi, di
mana wanita beralih dari penggunaan agen analgesik biasa untuk menerima obat
penyelamatan yang diizinkan dari NSAID (500 mg naproxen), opioid menurut
negara (misalnya, 5 mg hidrokodon ditambah 325 mg asetamin-fen), atau keduanya
(Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan); masa pengobatan 6 bulan; dan periode
tindak lanjut hingga 12 bulan, kecuali jika wanita itu terdaftar dalam studi ekstensi
6 bulan yang sesuai (Gbr. S1 dalam Supple- Lampiran). Di sini, kami melaporkan
hasil periode pengobatan 6 bulan pertama saja.
Wanita yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan melalui sistem respons
suara interaktif dalam rasio 2: 2: 3 untuk menerima 150 mg elagolix sekali sehari
(kelompok dosis rendah), 200 mg elagolix dua kali sehari (kelompok dosis tinggi),
atau plasebo. Wanita diperintahkan untuk menggunakan dua bentuk kontrasepsi
 non-monal; tes kehamilan bulanan dilakukan. Kunjungan percobaan dilakukan pada
hari 1 dan bulanan hingga 6 bulan.
Uji coba dilakukan sesuai dengan garis pedoman Konferensi Internasional
tentang Harmonisasi dan peraturan yang berlaku serta prinsip etika Deklarasi
Helsinki. Semua wanita memberikan persetujuan tertulis. Sponsor, AbbVie,
merancang uji coba dan menganalisis data; para penyelidik dan sponsor bersama-
sama melakukan uji coba dan mengumpulkan data. Semua penulis memiliki akses
penuh ke data dan menandatangani perjanjian kerahasiaan dengan sponsor terkait
data. Naskah naskah pertama ditulis oleh seorang penulis medis yang dipekerjakan
oleh sponsor, dengan masukan dari semua penulis. Semua penulis meninjau dan
memberikan umpan balik pada semua versi naskah-naskah berikutnya dan, bersama
dengan sponsor, membuat keputusan untuk menyerahkan naskah untuk
dipublikasikan.
2.3 Efisien Akhir Poin
Dua titik akhir kemanjuran primer adalah proporsi wanita yang memiliki
respons klinis sehubungan dengan dismenore dan proporsi yang memiliki respons
klinis sehubungan dengan nyeri panggul non-menstruasi pada 3 bulan. Masing-
masing titik akhir diukur sebagai pengurangan skor nyeri yang bermakna secara
klinis (pada skala mulai dari 0 [tanpa nyeri] hingga 3 [nyeri berat]) dan penggunaan
agen analgesik penyelamatan yang stabil atau stabil (Tabel S2 di Lampiran
Tambahan, sebagaimana dicatat dalam buku harian elektronik harian. Ambang
bermakna klinis untuk perubahan rata-rata dari awal, dibandingkan dengan plasebo,
adalah -0,81 untuk dismenore dan -0,36 untuk nyeri panggul non-menstruasi di
Elaris EM-I dan -0,85 untuk dismenore dan -0,43 untuk nyeri panggul nonmenstrual
di Elaris EM -II.
Titik akhir kemanjuran sekunder kunci adalah perubahan rata-rata dari awal
menjadi 3 bulan atau 6 bulan, yang diuji dalam urutan hierarkis sebagai berikut: skor
pada Skala Tikus Numerik (0 [tanpa rasa sakit] hingga 10 [rasa sakit terburuk]) pada
3 bulan, dismenore pada 6 bulan, nyeri panggul non-menstrual pada 6 bulan,
penggunaan agen analgesik penyelamatan (baik NSAID dan jumlah pil opioid) pada
3 bulan dan 6 bulan, dispareunia (0 [tidak ada] sampai 3 [parah] atau tidak berlaku)
pada 3 bulan, dan penggunaan opioid penyelamatan pada 3 bulan. Semua penilaian
efikasi dan titik akhir sekunder tambahan (termasuk kuesioner Global Impression of
Change dan 30-item Kuesioner Profil Kesehatan Endometriosis) diuraikan dalam
 Tabel S3 dalam Apendiks Tambahan. Evaluasi keamanan meliputi penilaian
endometrium, pengukuran kepadatan mineral tulang, dan tindakan laboratorium
(lihat bagian Metode dalam Lampiran Tambahan).
2.4 Analisis Statistik
Kami menghitung bahwa pendaftaran 875 wanita di Elaris EM-I dan 788 di
Elaris EM-II (dengan yang terakhir disesuaikan sesuai dengan tingkat penarikan di
Elaris EM-I) akan memberikan kekuatan lebih dari 90% untuk menentukan dua
primer titik akhir dalam setiap percobaan, dengan asumsi tingkat tanggapan 55%
pada setiap kelompok elagolix dan 29% pada kelompok plasebo, pada tingkat alfa
dua sisi 0,025. Analisis efikasi dan keamanan dilakukan pada populasi niat-untuk-
mengobati yang dimodifikasi, yang mencakup semua wanita yang menjalani
pengacakan dan menerima setidaknya satu dosis elagolix atau plasebo. Skor nyeri
rata-rata dihitung berdasarkan level pada 35 hari sebelum hari 1 (garis dasar) dan
level selama setiap bulan perawatan.
Kami menghitung ambang respon untuk skor sehubungan dengan dismenore
dan nyeri panggul nonmenstrual sebelum unblinding, dengan analisis terpisah
tentang karakteristik operasi penerima yang menggunakan jawaban "jauh lebih baik"
dan "sangat jauh lebih baik" pada kuesioner Global Impression of Change pada 3
bulan untuk menentukan respons yang bermakna secara klinis. Kami menghitung
signifikansi statistik, rasio odds (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan), dan rasio
risiko (dalam analisis post hoc) berdasarkan model regresi logistik yang
membandingkan elagolix dengan pla-cebo dan menggunakan kategorisasi “respons”
dan “tidak respon ”sebagai variabel dependen, kelompok percobaan sebagai efek
utama, dan skor awal untuk dismenore atau nyeri panggul nonmenstrual sebagai
kovariat. Kami menggunakan metode pengamatan terakhir yang dilakukan untuk
wanita yang Kami menghitung signifikansi statistik, rasio odds (Tabel S4 dalam
Lampiran Tambahan), dan rasio risiko (dalam analisis post hoc) berdasarkan model
regresi logistik yang membandingkan elagolix dengan placebo dan menggunakan
kategorisasi “respons” dan “tidak respon ”sebagai variabel dependen, kelompok
percobaan sebagai efek utama, dan skor awal untuk dismenore atau nyeri panggul
nonmenstrual sebagai kovariat.
Kami menggunakan metode pengamatan terakhir yang dilakukan untuk wanita
yang Kami menghitung signifikansi statistik, rasio odds (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan), dan rasio risiko (dalam analisis post hoc) berdasarkan model regresi
 logistik yang membandingkan elagolix dengan pla-cebo dan menggunakan
kategorisasi “respons” dan “tidak respon ”sebagai variabel dependen, kelompok
percobaan sebagai efek utama, dan skor awal untuk dismenore atau nyeri panggul
nonmenstrual sebagai kovariat. Kami menggunakan metode pengamatan terakhir
yang dilakukan untuk wanita yang dan skor awal untuk dismenore atau nyeri panggul
nonmenstrual sebagai kovariat. Kami menggunakan metode pengamatan terakhir
yang dilakukan untuk wanita yang dan skor awal untuk dismenore atau nyeri panggul
nonmenstrual sebagai kovariat.
Kami menggunakan metode pengamatan terakhir yang dilakukan untuk wanita
yang sebelum waktunya menghentikan percobaan pada atau sebelum 3 bulan. Kami
melakukan analisis sensitivitas dengan tuduhan tidak ada tanggapan untuk wanita
yang menghentikan percobaan sebelum 3 bulan. Kami menentukan signifikansi
statistik untuk perbedaan antara setiap dosis elagolix dan plasebo untuk setiap titik
akhir sekunder kunci dari model efek campuran yang terpisah dengan tindakan
berulang, menggunakan data yang diamati dengan kelompok uji coba sebagai efek
utama, jumlah kunjungan sebagai pengukuran berulang, nilai dasar sebagai kovariat,
dan interaksi antara kelompok uji coba dan kunjungan. Semua nilai P yang di-port
ulang adalah dua sisi, dan interval kepercayaan terkait dengan dua titik akhir primer
dan analisis sensitivitas dilaporkan pada tingkat 97,5%.
Kejadian buruk diberi kode dengan menggunakan Kamus Kedokteran untuk
Kegiatan Pengaturan, versi 18.0 (Elaris EM-I) dan 19.0 (Elaris EM-II). Kami
menggunakan uji eksak Fisher untuk membandingkan kejadian dari setiap kejadian
buruk (dan kejadian seperti itu sesuai dengan ketentuan yang mereka sukai) di setiap
kelompok elagolix dengan kejadian di kelompok plasebo. Semua nilai P yang
dilaporkan adalah dua sisi, dan interval kepercayaan untuk titik akhir keselamatan
dilaporkan pada tingkat 95%.
3. Hasil
3.1 Pasien
Sebanyak 872 wanita menjalani pengacakan di Elaris EM-I dan 817 di Elaris
EM-II; dari perempuan ini, 653 (74,9%) dan 632 (77,4%), masing-masing,
menyelesaikan pengobatan. Rincian mengenai pendaftaran, tingkat tindak lanjut, dan
alasan untuk kelanjutan uji coba dirangkum dalam Gambar S1 dalam Lampiran
Tambahan. Kelompok uji coba memiliki karakteristik demografi dan klinis yang
serupa pada awal (Tabel 1).
3.2 Poin Akhir Efisiensi Utama
Pada 3 bulan, proporsi wanita yang memenuhi kriteria respons klinis untuk
masing-masing dari dua titik akhir primer secara signifikan lebih besar di antara
wanita yang menerima setiap dosis elagolix daripada di antara mereka yang menerima
plasebo (Gambar 1). Dalam Elaris EM-I, persentase wanita yang memiliki penurunan
klinis yang bermakna dalam dismen-orrhea dan penurunan atau penggunaan stabil
agen analgesik penyelamatan adalah 46,4% pada kelompok dosis rendah dan 75,8%
pada kelompok dosis tinggi, dibandingkan dengan 19,6% pada kelompok plasebo;
dalam Elaris EM-II, persentase yang sesuai adalah 43,4% dan 72,4%, dibandingkan
dengan 22,7% (P <0,001 untuk semua perbandingan).
Dalam Elaris EM-I, persentase wanita yang mengalami pengurangan nyeri
panggul nonmenstrual yang berarti secara klinis dan penurunan atau penggunaan
stabil agen analgesik penyelamatan adalah 50,4% pada kelompok dosis rendah dan
54,5% pada kelompok dosis tinggi, dibandingkan dengan 36,5% pada kelompok
plasebo (P <0,001 untuk semua anak perusahaan); di Elaris EM-II, persentase yang
sesuai adalah 49,8% dan 57,8%, dibandingkan dengan 36,5% (P = 0,003 dan P <0,001,
masing-masing). Hasil analisis sensitivitas dengan imputasi yang tidak ada tanggapan
untuk wanita yang menghentikan percobaan sebelum 3 bulan adalah serupa dengan
analisis primer (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan mental). Tanggapan pada 3
bulan sehubungan dengan dismenore dan nyeri panggul nonmenstruasi dipertahankan
pada 6 bulan.
3.3 Poin Akhir Efisiensi Sekunder
Dibandingkan dengan plasebo, setiap dosis elagolix menghasilkan pengurangan
yang signifikan dari awal menjadi 3 bulan pada nyeri terkait endometriosis,
sebagaimana diukur dengan Skala Penilaian Numerik, dan penurunan yang signifikan
dari awal hingga 6 bulan dalam skor sehubungan dengan dismenore dan non-
menstruasi. nyeri panggul (Tabel 2). Penurunan dismenore dan nyeri panggul
nonmenstruasi terlihat jelas pada 1 bulan dan bertahan pada 6 bulan (Gambar S2
dalam Lampiran Tambahan). Pada 3 bulan dan 6 bulan, wanita yang menerima dosis
elagolix yang lebih tinggi menggunakan jumlah yang jauh lebih rendah dari agen
analgesik penyelamatan (sebagaimana ditentukan oleh jumlah pil rata-rata NSAID,
opioid, atau keduanya) daripada mereka yang menerima plasebo ; wanita dalam
kelompok dosis rendah tidak mengalami pengurangan yang signifikan dalam
penggunaan agen tersebut. Setelah analisis titik akhir rescue-analgesik, perbedaan
antara kelompok elagolix dosis rendah dan kelompok plasebo pada titik akhir
sekunder kunci yang diuji secara hierarkis tidak dianggap signifikan menurut
protokol (Tabel 2). Dari awal hingga 3 bulan, pengurangan rata-rata dalam skor
dispareunia dan dalam jumlah pil opioid secara signifikan lebih besar pada kelompok
elagolix dosis tinggi dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel 2).
Secara signifikan lebih banyak wanita yang menggunakan elagolix dosis yang
dilaporkan melaporkan peningkatan "banyak" atau "sangat banyak" pada skala
Global Impression of Change pada 6 bulan dibandingkan mereka yang menggunakan
plasebo (Gambar S3 dalam Lampiran Tambahan). Perawatan Elagolix menghasilkan
kualitas hidup yang lebih baik daripada melakukan plasebo berdasarkan perubahan
rata-rata dari awal menjadi 3 bulan dan 6 bulan pada dimensi Profil Endometriosis
30-item.
 Hasil ini berbeda secara signifikan dari mereka yang menggunakan plasebo
pada 3 bulan dan 6 bulan pada tiga dari enam dimensi dalam Elaris EM-I dan dalam
empat dari enam dimensi dalam Elaris EM-II pada kelompok dosis rendah dan semua
enam dimensi pada kelompok dosis tinggi dalam kedua penelitian (Gbr. S4 dalam
Lampiran Tambahan).
3.4 Keamanan
Lebih dari 70% wanita dalam setiap kelompok uji coba melaporkan setidaknya
satu peristiwa buruk, dengan perbedaan frekuensi yang signifikan antara mereka yang
menerima dosis elagolix yang lebih tinggi dan mereka yang menerima plasebo; 10%
atau kurang dari perempuan tersebut menghentikan keikutsertaan mereka dalam
persidangan karena adanya peristiwa buruk (Tabel 3). Tiga efek samping yang paling
sering dilaporkan dalam setiap percobaan adalah hot flushes, sakit kepala, dan mual;
kejadian hot flushes secara signifikan lebih tinggi pada setiap dosis elagolix
dibandingkan dengan plasebo (Tabel 3, dan Tabel S6 dalam Ap-pendix tambahan).
Untuk sebagian besar wanita yang menerima elagolix yang melaporkan hot flushes,
keparahan maksimum adalah ringan atau sedang; penghentian karena muka memerah
terjadi pada kurang dari 1% dari wanita dalam kelompok dosis rendah dan kurang dari
3% dari mereka dalam kelompok dosis tinggi (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan).
Efek samping parah dan serius yang paling sering dilaporkan dilaporkan pada Tabel
S8 dalam Lampiran Tambahan. Ada satu kematian di Elaris EM-II, yang disebabkan
oleh bunuh diri dengan overdosis dengan beberapa obat nontrial pada seorang wanita
yang telah menerima dosis rendah elagolix hingga 31 hari (Tabel 3).
Pada 6 bulan dalam dua percobaan, rata-rata penurunan dari awal dalam
kepadatan mineral tulang di tulang belakang lumbar, leher femoral, dan total pinggul
secara signifikan lebih besar pada kelompok elagolix dibandingkan pada kelompok
plasebo. Satu-satunya pengecualian adalah perbedaan antara kelompok dalam
kepadatan mineral tulang di leher femoralis di Elaris EM-I, yang tidak signifikan pada
kelompok dosis rendah (Gambar 2). Dalam Elaris EM-I, pada 6 bulan, persentase
wanita dengan penurunan lebih dari 5% dalam kepadatan mineral tulang di tulang
belakang lumbar adalah 3,8% pada kelompok elagolix dosis rendah dan 20,9% pada
kelompok elagolix dosis tinggi, dibandingkan dengan 1,8% pada kelompok plasebo;
di Elaris EM-II, persentase yang sesuai adalah 2,3% dan 16,4%, dibandingkan dengan
1,1% (Gbr. S5 dalam Lampiran Supple-mentary). Di Elaris EM-I, persentase usia
wanita dengan skor z untuk kepadatan mineral tulang di tulang belakang lumbar yang
−1,5 atau kurang setelah 6 bulan pengobatan adalah 1,1% pada kelompok elagolix
dosis rendah dan 3,3% pada kelompok dosis tinggi, dibandingkan dengan 0,4% pada
kelompok pla-cebo; di Elaris EM-II, persentase yang sesuai adalah 0,6% dan 4,9%,
dibandingkan dengan tidak ada perempuan dalam kelompok plasebo.
Pengobatan Elagolix dikaitkan dengan peningkatan es dari baseline hingga 6
bulan dalam pengukuran lipid, termasuk kolesterol total, kolesterol Low-Density
Lipoprotein (LDL), kolesterol High-Density Lipoprotein (HDL), dan trigliserida.
Peningkatan ini secara signifikan lebih tinggi pada kedua kelompok elago-lix
dibandingkan pada kelompok plasebo, kecuali untuk kolesterol HDL pada Elaris EM-
I dan trigliserida pada kedua percobaan pada kelompok elagolix dosis rendah (Tabel
3). Ada perbedaan kecil tapi signifikan dari plasebo dalam peningkatan rata-rata dari
awal menjadi 6 bulan dalam rasio LDL kolesterol terhadap kolesterol HDL pada
kelompok dosis yang lebih tinggi dalam setiap percobaan dan pada Elaris EM-I pada
kelompok yang lebih rendah. kelompok dosis (Tabel 3). Kurang dari 20% wanita di
setiap kelompok elagolix memiliki kadar LDL kolesterol yang lebih dari 160 mg per
desiliter (4,14 mmol per liter) atau memiliki kadar trigliserida lebih dari 200 mg per
desiliter (2,26 mmol per liter) kapan saja selama perawatan (Tabel 3). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara elagolix dan plasebo dalam perubahan rata- rata dari
awal menjadi 6 bulan dalam kadar glukosa darah (Tabel S9 dalam Lampiran
Tambahan).
Ada penurunan numerik dari garis dasar menjadi 6 bulan dalam ketebalan
endometrium dengan pengobatan elagolix, meskipun tidak ada perbandingan statistik
yang dilakukan untuk tindakan endometrium; proporsi yang lebih tinggi dari wanita
dalam setiap kelompok elagolix memiliki amenore selama bulan 1 sampai 6
dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel S10 dalam Lampiran Tambahan). Atas
dasar sampel biopsi endometrium yang diperoleh di Elaris EM-I, pada 6 bulan proporsi
yang lebih besar dari wanita memiliki pola endometrium yang diam atau minimal
distimulasi pada kelompok elagolix dibandingkan pada kelompok plasebo; tidak ada
temuan patologis, termasuk hiperplasia, pada kedua kelompok elagolix (Tabel S11
dalam Lampiran Tambahan). Ada 23 kehamilan selama periode intervensi dalam dua
percobaan. Dari 8 kehamilan dalam kelompok elagolix, ada 3 kelahiran hidup (tanpa
anomali kongenital), 1 aborsi spontan, 2 terminasi kehamilan, dan 2 mangkir (Tabel
S12 dalam Lampiran Tambahan mental).
4. Diskusi
Dalam dua percobaan besar, acak, terkontrol plasebo, kami menemukan bahwa
wanita dengan nyeri terkait endometriosis sedang atau berat yang menerima dua dosis
elagolix berbeda memiliki skor yang secara signifikan lebih rendah untuk dismenore dan
nonmenstrual. nyeri panggul daripada mereka yang menerima plasebo setelah 3 bulan dan
6 bulan pengobatan. Hasil ini didukung oleh skor yang secara signifikan lebih baik untuk
nyeri terkait endometriosis pada Skala Penilaian Numerik pada 3 bulan di antara mereka
yang menerima elagolix daripada di antara mereka yang menerima plasebo. Selain itu,
wanita yang menerima dosis elagolix yang lebih tinggi (200 mg dua kali sehari) memiliki
hasil yang jauh lebih baik sehubungan dengan penggunaan agen analgesik penyelamatan
pada 3 bulan dan 6 bulan, dispareunia pada 3 bulan, dan penyelamatan penggunaan opioid
pada 3 bulan dibandingkan apakah mereka yang menerima plasebo. Peningkatan kualitas
hidup yang diamati konsisten dengan titik akhir primer dan sekunder.
Kami menentukan ambang batas untuk pengurangan skor nyeri pada 3 bulan dengan
analisis karakteristik operasi-penerima menggunakan respons pada Pasien Global
Impression of Change ques-tionnaire, sebuah prosedur yang umum dalam studi
nyeri27tetapi baru dalam populasi pasien ini. Besarnya pengurangan dismenorea dengan
elagolix nampak lebih besar dari besarnya pengurangan nyeri panggul nonmenstrual;
dismenore sebagian besar tergantung pada perubahan siklik pada hormon ovarium,
sedangkan mekanisme nyeri panggul nonmenstrual lebih kompleks.
Elagolix oral memiliki efek hipoestrogenik - termasuk penurunan kepadatan mineral
tulang, peningkatan kadar lipid, dan peningkatan insiden hot flushes - yang serupa dengan
agonis GnRH yang dapat disuntikkan, tetapi besarnya efeknya mungkin berbeda. Kedua
dosis elagolix memiliki efek pada kepadatan mineral tulang, dan perbedaannya signifikan
dibandingkan dengan plasebo, meskipun perbedaan antara dosis elagolix dan plasebo yang
lebih rendah (kisaran, .40.41% hingga .21.28% di seluruh wilayah yang diukur) lebih kecil
selain itu untuk dosis yang lebih tinggi. Perbedaan dalam persentase perubahan rata-rata
dalam kepadatan mineral tulang antara dosis yang lebih tinggi dari elagolix dan plasebo
berkisar dari -1,73% hingga -3,08% pada daerah yang diukur, yang setara dengan
perbedaan yang absolut pada skor z sekitar 0,15 hingga 0,30 .29 Dalam analisis yang
sedang berlangsung, kami menilai apakah penurunan ini dapat dibalik setelah penghentian
elagolix, seperti yang telah dilaporkan dengan leuprolide acetate.30 Setelah 6 bulan
pengobatan, kurang dari 5% wanita dalam kelompok elagolix memiliki skor az -1,5 atau
kurang untuk kepadatan mineral tulang di tulang belakang lumbar.

Pengobatan elagolix dan termasuk perubahan yang menguntungkan (peningkatan

kadar kolesterol HDL) dan perubahan yang tidak menguntungkan (peningkatan kadar
kolesterol LDL). Beberapa data menunjukkan potensi peningkatan risiko penyakit jantung
koroner pada wanita dengan endometriosis, yang sebagian mungkin terkait dengan
histerektomi atau ooforektomi. Meskipun populasi muda ini secara keseluruhan berisiko
rendah, tidak diketahui apakah perubahan kadar lipid ini akan mempengaruhi risiko
kardiovaskular jangka panjang. Dalam sebuah penelitian kecil, agonis GnRH
menghasilkan perubahan kadar lipid yang serupa, dengan peningkatan rata-rata kadar
kolesterol LDL 14,6 mg per desi-liter (0,38 mmol per liter) setelah 12 bulan pengobatan.

Kami tidak menemukan efek samping pada endoma-trium setelah 6 bulan

pengobatan elagolix. Dalam Elaris EM-I, persentase wanita yang memiliki jaringan yang
biasanya diam atau minimal dirangsang pada sampel endometrium-biopsi lebih besar pada
kelompok elagolix daripada pada kelompok plasebo. Temuan ini menunjukkan bahwa
elagolix dikaitkan dengan efek antiproliferatif pada setiap dosis dan dengan atrofi
endometrium pada dosis yang lebih tinggi, yang konsisten dengan penurunan ketebalan
uji-endom pada dosis ini.

Elagolix tidak sepenuhnya menekan ovulasi pada salah satu dari kedua dosis
tersebut. Meskipun wanita diperintahkan untuk menggunakan kontrasepsi nonhormonal
ganda, kehamilan dilaporkan selama kehamilan uji coba. Tidak ada hasil anomali pada
kelompok elagolix dalam uji coba ini, tetapi tidak ada kesimpulan tentang efek elagolix
pada kehamilan yang bisa dibuat, karena sejumlah kecil kehamilan.

Meskipun kami tidak melakukan pengujian statistik yang telah ditentukan

sebelumnya untuk membandingkan dua dosis elagolix, wanita dalam kelompok dosis
tinggi memiliki pengurangan rasa sakit yang lebih besar dan efek samping hipo-trogenik
yang lebih parah daripada mereka yang berada dalam kelompok dosis rendah, yang
menunjukkan kemungkinan menjahit dua dosis ini untuk menyeimbangkan kemanjuran
dengan efek hipoestrogenik. Pengurangan yang diamati dalam rasa sakit dan laporan efek
samping hipoestro-genik konsisten dengan mekanisme aksi elagolix, yang secara
kompetitif menghambat reseptor GnRH di kelenjar pituitary dan mengarah pada
pengurangan yang cepat pada gonadotropin dan estradiol yang bersirkulasi. Mekanisme
ini berbeda dari agonis GnRH, yang setelah fase stimulasi awal menurunkan reseptor
GnRH di hipofisis dan selanjutnya menyebabkan penipisan gonadotro pituitari dan
penekanan penuh estradiol ke level yang setara dengan yang terkait. dengan ooforektomi
bilateral.

Agonis efektif dalam mengurangi dismenore dan nyeri panggul nonmenstrual pada
wanita dengan endometriosis. Akan tetapi, penindasan estrogen yang dalam yang
dikaitkan dengan penggunaannya menyebabkan efek hipoestrogenik yang cukup besar.
Efek seperti itu membatasi lamanya pengobatan yang dapat diberikan tanpa terapi
 penggantian hormon, dan pengobatan tidak dapat disesuaikan dosis untuk mengurangi
efek ini. Sebagai contoh, pengobatan dengan leu-prolide asetat saja dikaitkan dengan
penurunan rata-rata persentase dari awal dalam kepadatan mineral tulang di tulang
belakang lumbar sebesar 3,2% pada 6 bulan dan 6,3% pada 12 bulan; Selain itu, tingkat
penghentian pengobatan adalah 6% karena hot flushes dan 8% karena perubahan
emosional.

Karakteristik populasi uji coba kami wanita premenopause dengan endometriosis

mirip dengan pasien dalam studi epidemiologi endometriosis dan nyeri panggul kronis.
Keamanan dan kemanjuran hasil Elaris EM-II mengkonfirmasi hasil Elaris EM-I, yang
menunjukkan validitas internal. Kedua uji coba dibatasi oleh kriteria masuk dan lamanya
periode intervensi. Misalnya, efek elagolix tidak diperiksa pada wanita dengan skor az
kurang dari untuk kepadatan mineral tulang atau pada wanita dengan endometrioma besar.
Karena diagnosis klinis telah terjadi dalam 10 tahun sebelumnya, penentuan stadium
endometriosis tidak lengkap dan tidak digunakan dalam analisis. Percobaan ini terbatas
pada 6 bulan pengobatan; namun, program elagolix jangka panjang atau berulang
kemungkinan dibutuhkan untuk manajemen medis.

Data dari periode tindak lanjut dan studi ekstensi 6 bulan dapat memberikan
informasi tambahan tentang perubahan kepadatan mineral tulang dan kadar lipid dalam
jangka waktu yang lebih lama. Kami juga dapat mempelajari apakah perubahan yang
terkait dengan elagolix adalah terus-menerus atau apakah mereka dapat dibalik dengan
penghentian pengobatan, temuan yang selanjutnya akan menginformasikan profil risiko-
manfaat dari setiap dosis. Evaluasi tambahan dari profil keamanan keseluruhan dari
beberapa program perawatan dengan elagolix diperlukan.

5. Kesimpulan
Kesimpulannya, penggunaan elagolix pada dua dosis - 150 mg sekali sehari dan 200
mg dua kali sehari - menghasilkan pengurangan dua gejala nyeri khas endometriosis, dis-
menorea dan nyeri panggul nonmenstrual, setelah 3 bulan dan 6 bulan. pengobatan.
Konsisten dengan mekanisme aksi, pengobatan elagolix menghasilkan efek
hipoestrogenik, ini termasuk hot flushes dan perubahan kepadatan mineral tulang dan
kadar lipid.