TUGAS KELOMPOK

TUTORIAL MODUL 1
BLOK BMD

OLEH :
 HELENA VAUSTINA ANU (1608010007)
 REZKI M. NAFI (1608010060)
 WIDYARTI H. BENU (1608010006)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS NUSA CENDANA

2016
 ANATOMI HATI

Gambar A Gambar B
Organ hati dan vesica biliaris terletak intraperitoneal tepatnaya hepar mengisi seluruh region
hypocondriaca dextra dan sebagian region epigastriaca, tempat permukaanya melekat erat
dengan diafragma(gambarA) .Hati dibagi atas dua lobus besar (gambarB) yaitu lobus hepatis
dextra dan lobus hepatis sinistra yang dipisahkan oleh ligament falciforme.Lobus hepatis
dextra yang lebih besar dan lobus hepatis sinistra yang berukuran lebih kecil terletak pada
epigastrium kiri(sampai linea medioclavicularis sinistra) di anterior gaster.sampai linea
mediocavicularis,tepi inferior hepar biasanya terletak sama seperti arcus costalis inferior
kanan sehingga hepar tidak dapat diraba.
Hati merupakan organ yang paling besar dan organ metabolic utama pada tubuh.Hati dibagi
menjadi beberapa lobus yaitu lobus quadratus di bagian ventral dan lobus caudatus dibagian
dorsal,selain itu ada juga terdapat area nudal yang merupakan bagian dari hati tepat dibawah
diafragma yang tidak memiliki lapisan peritoneal.Selain itu ada juga bagian yang disebut
porta hepatis yang menjadi tempat berlabuhnya struktur vascular ke dan dari hepar (V. porta
hepatis,A.hepatis propia,ductus hepaticus communis).Di sisi kanan hepatis (Hillum Hepatis),
V.cava inferior dan vesica biliaris.Segmen-segmen hati terdiri atas bagian ventralnya adalah
segmen lateralis di bagian sinister,segmen anterius,segmen posterius,dan diantara segmen
anterius dan segmen laterale ada segmen mediale, begitupun dengan dorsalnya.
Pembuluh darah arteri dan vena pada hati
Di hati di kenal dangan namanya trias GLISSON (trias porta) yaitu:A. dan
V.interlobularis,Ductus interlobularis.Pembuluh darah vena di hati terdiri terdiri atas tiga
vena hepar yaitu Vv.hepatica yang membawa darah dari hepar ke vena cava inverior.Vena
portae hepatis terbentuk dari tiga vena utama: yaitu vena splenica yang mengumpulkan darah
dari limpa serta sebagian gaster dan pancreas,vena mesenterica terdiri atas dua yaitu vena
mesenterica superior yang mengumpulkan darah dari sebagian gaster,pancreas dari seluruh
usus halus,colon ascendens, dancolon transversum; sedangkan vena mesenterica inferior
mengumpulkan darah dari colon descendens,dan rectum bagian atas. Dan ada juga vena
centralis terletak di lobulus hepaticus dan mengumpulkan darah dari sinusoid hepar yang
awalnya berawal dari arteri –arteri dan vena – vena di perifer lobules.
Pembuluh darah arteri pada hepar vesica biliaris.Hepar didarahi oleh arteri hepatica propria
yang berasal dari arteri hepatica communis.Ada juga truncus coeliacus yang merupakan pusat
dari arteri gastric dextra,arteri hepatica propria berjalan bersama dengan vena porta hepatis
dan ductus choledochus ke hillum hepatis.Disini arteri terbagi menjadi R.Dexter dan
R.Sinister ke lobus – lobus hepar. R.Dextra memberi cabang berupa arteri cystica ke vesica
biliaris.Selain itu hati juga memiliki pembuluh limfe intraparenkim di sepanjang struktur
pada trias porta ke hillum hepatis dan pembuluh limfe subperitoneal pada permukaan hepar.
 FISIOLOGI HATI

1. Fungsi hati sebagai metabolisme glukosa

Setelah dicerna dan diserap ke dalam aliran darah, glukosa disalurkan ke seluruh tubuh
sebagai sumber energi. Ketika glukosa masuk ke organ pencernaan (usus) lalu masuk ke
pembuluh darah diperlukan insulin agar mudah diserap di sel tubuh, apabila masih belum
dipakai, glukosa diubah sel hati menjadi glikogen dan disimpan didalam hati
(glikogenesis). Sehingga hati berperan sebagai penyangga kadar glukosa untuk darah.
Apabila kadar gula darah turun, glikogen diubah menjadi glukosa (glikogenolisis). Selain
itu terdapat glukoneogenesis, terjadi saat penurunan glukosa diantara waktu makan
dengan mengubah asam amino menjadi glukosa setelah deaminasi (pengeluaran gugus
amino) dan mengubah gliserol dari penguraian asam lemak menjadi glukosa
2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemak
Hampir semua pencernaan lemak melewati saluran limfe sebagai kilomikron (gabungan
dari trigliserida (TG), kolesterol, fosfolipid (FL) dan lipoprotein (LP)). Kilomikron
masuk ke pembuluh darah melalui duktus torasikus. TG kemudian diubah menjadi asam
lemak dan gliserol oleh enzim-enzim di dinding kapiler, terutama kapiler hati dan
jaringan adiposa. Dari kapiler, asam lemak dan gliserol dapat masuk ke sebagian besar
sel. Setelah itu memasuki hati dan sel lain menjadi TG kembali. TG disimpan sampai
stadium pasca-absortif. Pada saat ini, TG diubah menjadi asam lemak bebas dan gliserol.
Hormon glukagon, kortisol, hormon pertumbuhan dan katekolamin berfungsi sebagai
sinyal untuk menguraikan TG. Gliserol dan asam lemak bebas masuk ke siklus kreb
untuk menghasilkan ATP. Sebagian tidak masuk siklus kreb tapi digunakan hati
membentuk glukosa. Hal inilah yang dapat menyebabkan timbunan keton apabila
penguraian TG secara berlebih. Otak tidak dapat memanfaatkan TG sebagai sumber
energi secara langsung kecuali melalui glukoneogenesis.
3. Fungsi hati sebagai metabolisme kolesterol
Hati memetabolisme sebagian kolesterol yang terdapat didalam misel menjadi garam-
garam empedu. Sisa kolesterol lainnya disalurkan ke darah, berikatan dengan FL sebagai
LP. LP mengangkut kolesterol ke semua sel untuk membentuk membran sel, struktur
intrasel, dan hormon steroid. Tingginya kadar LDL (Low Density Lipoprotein) dan
VLDL (Very Low Density Lipoprotein) menandakan hati menangani kolesterol dalam
jumlah besar. LDL dan VLDL bisa merusak sel, terutama pada epitel pembuluh darah
dengan membebaskan radikal bebas dan elektron berenergi tinggi selama
metabolismenya. HDL (High Density Lipoprotein) mengangkut kolesterol dari sel ke
hati dan bersifat protektif terhadap penyakit arteri. Peranan utama pada sintesis kolesterol
oleh hati, sebagian besar diekskresi dalam empedu sebagai kolesterol dan asam kolat.

4. Fungsi hati sebagai metabolisme protein

Hati mensintesis banyak macam protein dari asam amino. Dengan proses deaminasi, hati
juga mensintesis gula dari asam lemak dan asam amino.Dengan proses transaminasi, hati
memproduksi asam amino dari bahan-bahan non nitrogen. Setelah pencernaan asam
amino memasuki semua sel dan diubah menjadi protein untuk digunakan membentuk:
 Enzim dan komponen struktural sel (DNA/RNA inti, basa purin dan pirimidin,
ribosom, kolagen, protein kontraktil otot).
 Selain itu, sintesis protein digunakan dalam pembentukan protein serum (albumin, α
globulin, β globulin kecuali γ globulin).
  Faktor pembekuan darah I, II, V, VII, VIII, IX, dan X; vitamin K digunakan sebagai
kofaktor pada sintesis ini kecuali factor V)
 Hormon (tiroksin, epinefrin, insulin)
 Neurotransmiter, kreatin fosfat, heme pada hemoglobin dan sitokrom, pigmen kulit
melanin.
Penguraian protein terjadi ketika asam amino plasma turun dibawah ambang batas. Ketika
tidak ada lagi asam amino yang disimpan sebagai protein, maka hati melakukan
deaminasi asam amino dan menggunakannya sebagai sumber energi atau mengubahnya
menjadi glukosa, glikogen atau asam lemak. Selama deaminasi asam amino, terjadi
pelepasan amonia yang hampir seluruhnya diubah di hati menjadi urea yang kemudian
diekskresikan lewat ginjal. Selain hati, ginjal dan mukosa usus ikut berperan sebagai
tempat penyimpanan protein.
5. Fungsi hati sebagai biotransformasi amonia
Amonia adalah suatu produk sampingan penguraian protein. Sebelum rangka karbon
pada asam amino dioksidasi, nitrogen terlebih dahulu harus dikeluarkan. Nitrogen asam
amino membentuk ammonia. Amonia ditransformasikan menjadi urea (sifatnya yang
larut dalam urin) di hati dan diekskresikan dalam urin. Tanpa fungsi hati ini, terjadi
penimbunan amonia (bersifat toksik) yang bisa menyebabkan disfungi saraf, koma, dan
kematian. Walaupun urea adalah produk ekskresi nitrogen yang utama, nitrogen juga
dibentuk menjadi senyawa lain, asam urat (produk penguraian basa purin), keratin (dari
kreatin fosfat), ammonia (dari glutamine). Semua senyawa ini, selain lewat urin, juga
dikeluarkan melalui feses dan kulit.
6. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah
Hati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan dengan
koagulasi darah, misalnya: membentuk fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX, X.
Benda asing menusuk kena pembuluh darah – yang beraksi adalah faktor ekstrinsi, bila
ada hubungan dengan katup jantung – yang beraksi adalah faktor intrinsik. Fibrin harus
isomer biar kuat pembekuannya dan ditambah dengan faktor XIII, sedangakan Vit K
dibutuhkan untuk pembentukan protrombin dan beberapa faktor koagulasi.
7. Fungsi hati sebagai detoksikasi
Hati adalah pusat detoksikasi tubuh, Proses detoksikasi terjadi pada proses oksidasi,
reduksi, metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai macam bahan seperti zat
racun, obat over dosis.
8. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitas
Hati merupakan komponen sentral sistem imun. Tiap-tiap sel hati atau hepatosit mampu
melaksanakan berbagai tugas metabolik diatas, kecuali aktivitas fagositik yang
dilaksanakan oleh makrofag residen atau yang lebih dikenal sebagai sel Kupffer. Sel
Kupffer, yang meliputi 15% dari massa hati serta 80% dari total populasi fagosit tubuh,
merupakan sel yang sangat penting dalam menanggulangi antigen yang berasal dari luar
tubuh dan mempresentasikan antigen tersebut kepada limfosit. Selain itu sel kupfer juga
ikut memproduksi ∂ - globulin sebagai imun livers mechanism.
9. Fungsi hemodinamik
Hati menerima ± 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal ± 1500 cc/
menit atau 1000 – 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam a.hepatica ± 25% dan di
dalam v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke hepar dipengaruhi
oleh faktor mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran ini berubah cepat pada
waktu exercise, terik matahari, shock. Hepar merupakan organ penting untuk
mempertahankan aliran darah.
 HISTOLOGI HATI

Hati merupakan organ terbesar di tubuh dengan berat 1,5 kg atau sekitar 2% berat tubuh
orang dewasa. Dengan lobus kanan yang besar danlobus kiri yang lebih kecil, hati merupakan
kelenjar terbesar dan terletak dalam rongga perut di bawah diafragma ( Gambar 1 ). Hati
merupakan perantara sistem pencernaan dengan darah: organ dalam saluran cerna tempat
penyerapan nutrien yang digunakan di bagian lain tubuh. Kebanyakan darah di hati (70-80%)
berasal dari vena porta yang berasaldari lambung, usus, dan limpa; sisanya (20-30%) disuplai
oleh arteri hepatica. Seluruh materi yang diserap melalui usus tiba di hati melalui vena porta,
keculi lipid kompleks (kilomikron), yang terutama diangkut melalui pembuluh limfe. Posisi
hati dalam sistem sirkulasi sangat optimal untuk menampung, mengubah dan mengumpulkan
metabolit dari darah serta untuk menetralisasi dan mengeluarkan zat toksik dalam darah.
Pengeluaran ini terjadi dalam empedu. Hati juga menghasilkan protein plasma, seperti
albumin, fibrinigen dan berbagai protein pembawa lainnya.

Stroma
Hati dibungkus oleh suatu simpati tipis jaringan ikatyang menebal di hilus, tempat vena porta
dan arteri hepatica memasuki organ dan keluarnya duktus hepatica kiri dan kanan serata
pembuluh limfe dari hati. Pembuluh-pembuluh dan ductus ini dikelilingi jaringan ikat
sepanjang perjalanannya ke bagian ujung (atau bagian asal) di dalam celah portal di antara
lobulus hati. Di tempat ini, jalinan serat retikular halus mengelilingi dan menopang sel hati
dan sel endotel sinusoid di lobulus hati (Gambar 2 dan 3).

Lobulus hati
Sel-sel hati atau hepatosit (Yun. Hepar, hati, + kytos, sel) merupakan sel epitel yang saling
berhubungan. Hepatosit tersusun berupa ribuan lobulus hati kecil (~0,7 x 2 mm) polihedral
yang merupakan unit fungsional dan struktural hati yang klasik (Gambar 1). Setiap lobulus
memiliki tiga sampai enam area portal di bagian pusatnya (Gambar 1, 2, 3). Zona portal di
sudut lobulus terdiri atas jaringan ikat dengan suatu venula (cabang vena portal), arteriol
(cabang a.hepatica), dan duktus epitel kuboid (cabang sistem duktus biliaris). Venula tersebut
mengandung darah dari vena mesenterica superior dan inferior serta vena lienalis. Arteriol
menerima darah dari truncus coeliancus dari aorta abdominalis. Duktusnya membawa
empedu yang dibuat oleh sel-sel parenkim (hepatosit) dan akhirnya mencurahkan isinya ke
dalam duktus hepatikus. Area portal juga memiliki serabut saraf dan pembuluh limfe. Pada
manusia lobulus berkontak erat hampir di setiap sisinyadan lebih sulit menentukan batas yang
jelas antara berbagai lobulus (Gambar 2). Hepatosit membentuk suatu lempeng yang
berhubungan seperti susunan batu bata di tembok dan lempeng sel ini tersusun radial di
sekelilingi vena sentral (Gambar 1). Dari bagian perifer lobulus ke pusatnya, lempeng
hepatosit bercabang dan beranastomis secara bebas membentuk struktur yang menyerupai
spons (Gambar 2). Celah di antara lempeng mengandung komponen mikrovaskular penting,
yaitu sinusoid hati (Gambar 1, 2, dan 3). Sinusoid lebar yang tidak teratur ini hanya terdiri
atas lapisan diskontinu sel endotel bertingkap (Gambar 4 dan 5). Sel-sel endotel terpisah dari
hepatosit di bawahnya suatu lamina basal tipis yang tidak bersambung dan suatu celah
perisinusoid (celah Disse) yang sangat sempit.
Sinusoid dikelilingi dan ditunjang selubung serat retikular halus (Gambar 3). Selain sel
endotel terdapat dua sel penting yang berhubungan dengan sinusoid tersebut :
  Sejumlah besar makrofag stelata, yang juga dikenal sebagai sel Kupffer, ditemukan
antara sel endotel sinusoid dan permukaan luminal di dalam sinusoid, terutama dekat
area portalnya (Gambar 4). Fungsi utamanya adalah menghancurkan eritrosit tua,
menggunakan ulang heme, megahncurkan bakteri atau debris yang dapat memasuki
darah portal dari usus, dan bekerja sebagai sel penyaji antigen pada imunitas adaptif.
 Di celah perisinusoid (bukan di lumen) terdapat sel penimbun lemak stelata dengan
droplet lipid kecil yang mengandung vitamin A (Gambar 4). Sel-sel tersebut, yang
membentuk sekitar 8% sel di hati tetapi sulit ditemukan pada sediaan rutin,
menyimpan banyak vitamin A tubuh, menghasilkan komponen matriks ekstrasel, dan
ikut berperan mengatur imunitas.
Suplai darah
Sebagai tempat pertemuan penting untuk memproses darah dari sistem pencernaan, hati
menerima sebagian besar darah dari vena porta, yang membawa darah miskin oksigen tetapi
kaya nutrien dari organ visera abdominal. Darah teroksigenasi dalam jumlah yang lebih
sedikit barasal dari arteria hepatica (Gambar 1).
Sistem porta membawa darah dari pankreas, limpa, dan usus. Nutrien terakumulasi dan
diubah dalam hati, dan zat toksik dinetralkan dan dihilangkan di tempat tersebut. Pada hati,
vena porta bercabang-cabang dan menjadi venula porta kecil menuju celah portal. Venula
portal bercabang menjadi venula pendistribusi kecil yang berjalan di tepi setiap lobulus dan
berujung ke dalam sinusoid. Sinusoid berkonvergensi di pusat lobulus untuk membentuk vea
sentralis atau vena sentrolobular (Gambar 1, 2, dan 3). Pembuluh ini , seperti sinusoid,
berdinding tipis, dan hanya terdiri atas sel-sel endotel yang ditunjang sedikit serat kolagen
(Gambar 3). Venula sentralis dari setiap lobulus menyatu menjadi vena, yang akhirnya
membentuk dua atau lebih vena hepatica besar yang bermuara ke dalam vena cava inferior.
Arteria hepatica bercabang berulang kali dan membentuk arteriol di area portal dan beberapa
di antaranya berakhir langsung ke dalam sinusoid pada jarak-jarak tertentu dari celah portal
sehingga darah arteri kaya oksigen ditambahkan ke darah vena porta di sinusoid. Darah selalu
mengalir dari tepi ke pusat lobulus hati. Akibatnya, oksigen dan metabolit, serta substansi
toksik maupun nontoksik lain yang diserap dalam usus, sampai di sel-sel bagian tepi lebih
dulu dan kemudian baru tiba di sel-sel bagian pusat lobulus. Hepatosit di dekat area portal
dapat bergantung pada metabolisme aerob dan sering lebih aktif berperan pada sintesis
protein, sedangkan sel yang berada lebih ke pusat terdapat nutrien dan oksigen dengan
konsentrasi rendah serta lebih berperan pada detoksifikasi dan metabolisme glikogen.

Hepatosit
Hepatosit merupakan sel polihedral besar, dengan enam atau lebih permukaan, dan
berdiameter 20-30 µm. Pada sediaan yang dipulas dengan hematoksilin dan eosin (H&E),
sitoplasma hepatosit biasanya bersifat eosinofilik karena banyaknya mitokondria, yang
berjumlah hingga 2000 per sel. Hepatosit memiliki inti sferis besar dengan nukleolus. Sel-sel
tersebut sering memiliki dua atau lebih nukleolus dan sekitar 50% darinya bersifat poliploid,
dengan dua, empat, delapan atau melebihi jumlah kromosom diploid normal. Inti poliploid
ditandai dengan ukuran yang lebih besar, yang proposional dengan sifat ploidnya.
Permukaan setiap hepatosit berkontak dengan dinding sinusoid, melalui celah Disse, dan
dengan permukaan hepatosit lainnya (Gambar 6). Di tempat dua hepatosit berkontak,
terbentuk suatu celah tubular di antara kedua sel ini yang di sebut kanalikulus biliaris
(Gambar 16).
Gambar 1. Hati. Sebagi organ besar kuadran kanan atas abdomen, tepat di bawah diafragma, hati terdir atas
ribuan struktur poligonal yang disebut lobulus hati, yang merupakan unit fungsional dasar organ tersebut. (a):
Diagram memperlihatkan sebuah vena sentral kecil yang menonjol melalui pusat setiap lobulus hati dan
sejumlah set pembuluh darah yang membatasi bagian tepi. Pembuluh perifer berkelompok terutama pada
jaringan ikat yang membentuk saluran portal, yang biasanya mencakup cabang vena porta dan cabang
a.hepatica, serta cabang duktus biliaris. Ketiga struktur itu di sebut trias porta. (b) : Kedua pembuluh darah di
setiap lobulus membentuk sinusoid yang terbentang melalui lempeng hepatosit dan bermuara ke dalam vena
sentralis. (c) : Mikrofag yang memperlihatkan komponen trias porta . 220x. H&E.

Gambar 2. Lobulus hati. Lobukus hati yang terpotong transversal adalah unit poligonal dengan lempeng sel
epitel yang disebut hepatosit yang menjalar dari suatu vena sentral (C). (a) : Lobulus hati sejumlah mamalia,
dibatasi di semua sisinya oleh jaringan ikat. (b) : Unit hepatik manusia memiliki lebih sedikit jaringan ikat dan
batasnya lebih sulit dibedakan. Pada semua kasus, jaringan ikat perifer area porta dengan mikrovaskular dan
cabang duktus biliaris kecil (D) dapat terlihat dan pada manusia serta pada mamalia lainnya, cabang tersebut
tampak di perbatasan antara dua lobulus hati atau lebih. Pembuluh darah di dekat cabang duktus biliaris adalah
venula (V), dari vena porta dan suatu arteriol (A) dari a.hepatica. kedua gambar 150x. H&E.
 Gambar 3. Mikrovaskular lobulus hati. (a) : Vena
sentralis (CV) pada lobulus hati sebenarnya adalah
suatu venula yang terdiri atas sejumlah saluran
endotelial dengan sinusoid (S) kecil yang berasal dari
segala arah. (b) : Area porta perifer memiliki lebih
banyak jaringan ikat dan merupakan tempat trias
porta: sebuah venula porta (V), sebuah arteriol (A)
yang bercabang dari arteria hepatica, dan satu atau
lebih cabang duktus biliaris (D). Aliran darah (panah)
dari arteriol dan venula ini ke dalam sinusoid di
antara lempeng hepatosit yang berjalan ke vena
sentralis. Di area porta, duktus biliaris dilapisi oleh
epitel kuboid selapis. (c) : Serat retikular (kolagen
tipe III) yang terbentang di sepanjang lempeng
hepatosit adalah penyangga utama sinusoid dan
venula sentral. Sebagian besar jaringan ikat hati
ditemukan dalam septa dan saluran porta.

Kanalikuli, bagian pertama sistem duktus

biliaris, adalah celah panjang berdiameter 1-
2µm. Kanalikuli hanya dibatasi membran plasma dari dua hepatosit, yang menjulurkan
sedikit mikrovili di bagian dalamnya (Gambar 6). Membran sel di dekat kanalikuli ini diikat
dengan kuat oleh taut erat. Kanalikuli biliaris membentuk suatu jalinan anastomosis
kompleks di sepanjang lempeng lobulus hati dan berakhir di daerah portal (Gambar 1). Jadi,
aliran empedu berlangsung dalam arah yang berlawanan dengan arah aliran darah, yaitu dari
pusat lobulus ke bagian tepi. Di area portal periferal, kanalikulus biliaris bermuara ke dalam
duktus biliaris (Gambar 7) yang tersusun dari sel-sel kuboid yang disebut kolangiosit
(Gambar 8 dan 9). Hepatosit memiliki banyak retikulum endoplasma, baik kasar maupun
halus (Gambar 8). Hepatosit sering mengandung tumpukan glikogen,yang tampak secara
ultrastruktural sebagai granul padat-elektron yang kasar dan sering berkumpul dalam sitosol
dekat dengan RE halus (Gambar 6). Gikogen hati merupakan tumpukan glukosa dan
dimobilisasi jika kadar glukosa darah menurun di bawah normal. Dengan cara ini hepatosit
mempertahankan kestabilan kadar glukosa. Hepatosit biasanya tidak menyimpan protein
dalam granula sekretorik tetapi secara bertaham melepaskannya ke dalam aliran darah.
Sekitar 5% protein yang diekspor oleh hati dihasilkan oleh makfrofag stelata sinusoid.
Hepatosit bertanggung jawab atas konversi lipid dn asam amino menjadi glukosa melalui
suatu proses enzimatik kompleks yang disebut glikoneogenesis. Hepatosit juga merupakan
tempat utama deaminasi asam amino yang menimbulkan produksi urea yang diangkut ke
dalam darah ke ginjal dan diekskresikan.
Lisosom hepatosit sangat penting untuk pergantian dan degredasi organel imtrasel.
Peroksisom juga banyak dijumpai dan penting untuk oksidasi kelebihan lemak, penguraian
hidrogen peroksida yang dibentuk oksidasi tersebut (melalui aktivitas katalase), pemecahan
kelebihan purin menjadi asam urat, dan berpatisipasi dalam sintesis kolesterol, asam empedu,
dan sejumlah lipid yang digunakan neuron untuk membentuk mielin. Sekresi empedu
merupakan suatu fungi eksokrin karena heptosit terlibat dalam ambilan, transformasi, dan
ekskresi komponen darah ke dalam kanalikuli biliaris. Empedu mempunyai sejumlah
komponen penting lainnya selain air dan elektrolit : asam empedu (asam organik dengan
berat molekul rendah seperti asam kolat dan bentuk deprotonasinya yang disebut garam
empedu), fosfolipid, kolesterol, dan pigmen empedu yang mengandung heme seperti bilirubin
yang berwarna hijau kekuningan). Skresi asam empedu dilukiskan pada Gambar 8.
Asamempedu memiliki suatu fungsi untuk emulsifikasi lipid di saluran cerna sehingga
memudahkan proses pencernaan oleh lipase dan absorpsi selanjutnya. Kebanyakan pigmen
empedu bilirubin berasal dari perombakan hemoglobin pada eritrosit yang menua, terutama
yang terjadi di makrofag limpa, tetapi juga pada makrofag lain, seperti makrofag pada
sinusoid hati. Pada RE halus hepatosit, bilirubin hidrofobik dikonjugasi dengan asam
glukuronat, membentuk bilirubin glukuronida yang larut dengan air yang kemudian disekresi
ke dalam kanalikuli biliaris. Setelah dilepaskan ke dalam usus bersama empedu, sejumlah
bilirubin dimetabolisme oleh bakteri menjadi pigmen lain yang menghasilkan warna khas
pada tinja. Setelah dilepaskan dari makrofag, bilirubin mengikat albumin diambil dari
plasma oleh hepatosit. Bilirubin lain diserap dalam usus dan dihilangkan dari dalam darah di
ginjal sehingga menghasilkan warna kuning pada urine.

Gambar 4. Sinusoid hati. Darah yang kaya akan nutrien dari vena porta dan darah yang kaya oksigen dari
arteriol bercamur dalam sinusoid yang terbentang di antara lempeng-lempeng hepatosit dari area porta ke venula
sentral. Molekul dalam darah diproses terutama oleh hepatosit, tetapi sel lain di atau di dekat sinusoid juga
penting. (a) : Makrofag stelata tampak sebagai sel hitam di sebuah lobulus hati dari seekor tikus yang disuntikan
dengan tinta India khusus. (b): pada sediaan plastis ini, makrofag stelata (M) terlihat pada sinusoid (S) diantara
hepatosit (H). Sel-sel tersebut lebih besar daripada sel endotel pipih (E). Di antara endotel dan hepatosit terdapat
suatu celah tipis yang disebut celah perisinusoid (PS) tempat sel penimbun fibroblas (F) berada atau sel Ito yang
memelihara sejumlah kecil matriks ekstrasel di kompartemen ini dan juga dikhususkan untuk penyimpanan
vitamin A di droplet lipid kecil. Sel-sel tersebut banyak, tetapi sulit diperlihatkan pada sediaan rutin histologi.
Bila droplet lipid sel tersebut menjadi sangat besar atau banyak, sel penimbun lemak akan mempunyai adiposit.

STRUKTUR & FUNGSI LOBULUS HATI

Berbagai jenis fungsi hepatosit termasuk sekresi faktor protein ke dalam darah, sekresi
komponen empedu, dan pengangkutan oksigen dan senyawa kecil lainnya dari darah telah
menimbulkan tiga macam pemikiran mengenai struktur lobulus hati, yang diringkas dalam
Gambar 9. Lobulus hati klasik dengan darah yang melalui hepatosit dari enam area trias
porta hingga vena sentral, menekankan fungsi endokrin struktur yang membentuk faktor
untuk ambilan plasma. Konsep lobulus porta hepatosit lebih berguna ketika memikirkan
fungsi eksokrin sel-sel tersebut, yaitu sekresi empedu. Jaringan yang mengalirkan empedu ke
dalam duktus di setiap area portal secara kasar berbentuk segitiga dengan vena sentral pada
ketiga lobulus klasik di setiap sudutnya.
Asinus hati, cara ketiga untuk menggambarkan sel hati, menekankan sifat suplai darah ke
hepatosit dan gradien oksigen dari a.hepatica yang bercabang ke vena sentral. Asinus
memiliki hepatosit berupa area berbentuk berlian atau lonjong tak teratur yang terbentang
dari dua trias porta hingga dua vena sentral terdekat (Gambar 9). Hepatosit terdekat dengan
arteriol hepatika, yaitu zona I pada konsep ini, memperoleh oksigen paling banyak dan juga
nutrien dan dapat dengan mudah melaksanakan sebaian besar fungsi yang memerlukan
metabolisme oksidatif seperti sintesis protein. Hepatosit di zona II, dekat vena sentralis,
memperoleh paling sedikit oksigen dan nutrien. Hepatosit di zona tersebut merupakan tempat
pilihan untuk glikolisis, pembentukan lipid, dan biotransformasi obat serta merupakan
hepatosit pertama yang mengalami akumulasi lemak dan nekrosis ismkemik. Di zona II,
hepatosit memiliki kisaran pertengahan untuk fungsi metabolik antara fungsi metabolik di
zona I dengan zona III.
Regenerasi Hati
Tidak seperti kelenjar liur dan pankreas, hati memiliki kapasitas regenerasi yang besar
meskipun laju pergantian selnya lambat. Hilangnya jaringan hati dari kerja zat toksik memicu
mekanisme pembelahan hepatosit yang masih normal, dalam suatu proses yang disebut
hiperplasia kompensatorik, yang berlanjut sampai massa aslinya kembali. Jaringan hati
yang bergenerasi biasanya tersusun baik dengan susunan lobulus yang khas, dan
menggantikan fungsi jaringan yang rusak. Pada manusia, kapasitas ini sangat penting karena
satu lobulus hati dapat sering didonasikan oleh kerabat yang masih hidup untuk transplantasi
pembedahan dan fungsi hati dapat sepenuhnya pulih baik pada pendonor maupun pada
penerima.selain proliferasi hepatosit yang tersisa, peran sel punca hati dalam regenerasi
telahdibuktikan dalam beberapa peracobaan. Sel punca yang disebut sel lonjong terdapat pada
epitel awal duktulus biliaris di dekat area portal dan sel ini dapat menghasilkan dan
kolangiosit.
Gambar 6. Ultrastruktur hepatosit dan kanalikuli biliaris. (a) : TEM hepatosit memperlihatkan kanalikuli
biliaris kecil (BC) di antara dua sel, dengan kompleks taut yang mengikat sel secara erat dan rapat di tempat ini.
Kanalikulus biliaris merupakan tempat sekresi eksokrin oleh hepatosit. Dua hepatosit yang berdekatan
menjulurkan mikrovili pendek dan menyekresi komponen empedu ke dalam celah tersebut. Hepatosit memiliki
anyak mitokondria (M), granul glikogen padat kecil dan kompleks Golgi (G) dan menjulurkan lebih banyak
mikrovili ke dalam celah perisinusoid (PS), yang merupakan tempat hepatosit mengeluarkan dan menambah
komponen dalam plasma. Sel endotel (E) yang melapisi sinusoid (S) juga terlihat. (b) : SEM hepatosit (H) yang
terpisah satu dari yang lain memperlihatkan panjang kanalikulus biliaris (BC) pada permukaan sel. Kanalikuli
tersebut berjalan di antara sel-sel pada lempeng hepatosit di lobulus hati dan membawa empedu ke arah porta di
mana kanalikuli menyatukan duktulus biliaris kuboid. (Gambar 6a, atas izin dari Douglas L. Schmucker,
Departement of Anatomy, University of California, San Francisco.)
Gambar 7. Duktulus biliaris. Di dekat tepi lobulus hati, kanalikuli biliaris bergabung dengan duktulus biliaris
yang dilapisi epitel kuboid yang disebut kolangisoit. Duktulus segera menyatu denagan cabang duktulus biliaris
di celah portal. Cabang-cabang bergabung dari area hati dan membentuk duktus hepatik kiri dan kanan yang
meninggalkan organ di hilum.

SALURAN EMPEDU &K KANDUNGAN EMPEDU

Empedu yang dihasilkan hepatosit mengalir melalui kanalikuli biliaris, duktulus biliaris,
dan duktus biliaris. Struktur ini secara berangsur bergabung, membentuk anyaman yang
berkonvergensi membentuk duktus hepatik. Duktus hepatik setelah bergabung dengan
duktus sistikus dari kandungan empedu, berlanjut ke duodenum sebagai duktus koledokus
(Gambar 10).
Duktus hepatikus, duktus sistikus, dan duktus koledokus dialpisi membran mukosa dengan
epitel selapis silindris kolangiosit. Lamina propria dan submukosanya relatif tipis, dengan
kelenjar mukosa di sejumlah area duktus sistikus, dan dikelilingi muscularis yang tipis.
Lapisan otot ini bertambah tebal dekat duodenum dan akhirnya, pada bagian intramural,
membentuk sfingter yang mengatur aliran empedu.
Kandungan empedu adalah organ berongga berbentuk buah pir (Gambar 10), yang melekat
pada permukaan bawah hati, dan mampu menyimpan 30-50 ml empedu. Dinding kandung
empedu terdiri atas mukosa yang terdiri atas epitel selapis silindris dan lamina propria,
muscularis tipis dengan berkas serabut otot yang tersusun dalam beberapa arah, dan lapisan
adventisia eksternal atau serosa (Gambar 11). Mukosa memiliki banyak sekali lipatan yang
sangat jelas ketika kandung empedu kosong.
Sel epitel pelapis memiliki banyak mitokondria, mikrovili, dan ruang antar sel, yang
kesemuanya mengindikasikan sel absorptif aktif (Gambar 11). Fungsi utama kandung
empedu adalah menyimpan empedu, memekatkan dengan menyerap airnya dan melepaskan
bila diperlukan ke dalam saluran cerna. Proses terseut bergantung pada mekanisme transpor
aktif natrium pada epitel kandung empedu dengan penyerapan air dari empedu, suatu
konsekuensi osmotik pompa natrium. Kontraksi otot polos kandung empedu diinduksi oleh
kolesistokinin (CCK) yang dilepaskan dari sel enteroendokrin usus halus. Pelepasan CCK
selanjutnya dirangsang oleh keberadaan lemak dalam diet di usus halus. Pengangkatan
kandung empedu akibat obstruksi atau peradangan kronis menyebabkan aliran langsung
empedu dari hati ke usus, dengan sedikit pengaruh terhadap pencernaan.

Gambar 8. Sekresi asam empedu. Asam empedu merupakan molekul organik, terutama asam kolat dan
derivatnya, yang ditemukan dalam empedu yang disekredikan dari hepatosit ke dalam sistem kanalikuli dan
duktus biliaris. Senyawa tersebut sering mengalami deprotonasi dan menjadi garam empedu. Setelah tersimpan
dalam kandung empedu dan dilepaskan ke dalam duodenum setelah makan, asam empedu mengemulsifikasi
lemak, yang mempermudah penguraian lipid dan absorpsi. Sekitar 90% asam empedu diserap dari epitel usus
dan diangkut oleh hepatosit dari darah kanalikuli biliaris (resirkulasi enterohepatik). Sekitar 10% asam empedu
disintesis di RE halus hepatosit melalui konjugasi asam kolat (disintesis di hepatosit dari kolesterolP) dengan
asam amino glisin atau taurin, yang menghasilkan asam glikolat dan taurokolat.
Gambar 9. Konsep hubungan struktur-fungsi di hati. (a) : Konsep lobulus klasik menawarkan pemahaman
mendasar hubungan struktur-fungsi pada susunan hati dan menekankan fungsi endokrin hepatosit sebagai aliran
darah yang melaluinya menuju vena sentral. (b) : Lobulus porta menekankan fungsi eksokrin hepatosit dan
aliran empedu dari regio ketiga lobulus klasik menuju duktus biliaris di trias porta di bagian tengah gambar.
Area yang dialiri setiap duktus biliaris secara kasar berbentuk segitiga. (c) : Konsep asinus hati menekankan
perbedaan kandungan oksigen dan nutrien dalam jarak yang berbedadi sepanjang sinusoid, dengan darah dari
setiap area porta yang menyuplai sel di dua lobulus klasik atau lebih. Setiap altivitas utama hepatosit ditentukan
oleh lokasinya di sepanjang gradien oksigen/nutrien: sel peroportal zona I memperoleh paling banyak oksigen
dan nutrien dan memperlihatkan aktivitas metabolik yang biasanya berbeda dari hepatosit perisentral zona III,
yang terpapar dengan kadar oksigen dan nutrien terendah. Banyak perubahan patologis di hati paling baik
dipahami dari sudut pandang asinus.
Gambar 10. Saluran empedu dan kandungan empedu. Empedu meninggalkan hati di duktus hepatik kanan
dan kiri, yang bersatu (1) membentuk ductus hepaticus communis, yang menghubungkan ductus cysticus yang
menyuplai kandung empedu. Dua duktus yang disebutkan terakhir bergabung (2) membentuk ductus biliaris
communis. Ductus pancreatis major bergabung dengan ductus choledochus di ampulla hepatopancreatica (3)
yang memasuki duodenum. Empedu dan ketah pankreas bersama-sama disekresikan dari papilla duodeni major
(Vater) ke dalam lumen duodenum (4). Semua duktus yang membawa empedu ini dilapisi dengan sel kolumnar
rendah atau kuboid yang disebut kolangiosit, yang serupa dengan kolangiosit di duktulus biliaris kecil di hati.
Gambar 11. Kandung empedu. Kandung emepedu adalah suatu struktur yang menyerupai kantong dan
menyimpan serta memekatkan empedu, dan melepaskannya ke dalam duodenum setelah makan. (a) :
Dindingnya terutama terdiri atas lipatan mukosa, dengan epitel kolumnar selapis (panah) yang berada pada
lamina propria (LP) yang khas; suatu muskularis (M) dengan berkas serabut otot yang terorientasi dalam segala
arah untuk mempermudah pengosongan organ; suatu adventisia eksentral (A) yang menghadap hati dan serosa
yang terpajan.(b) : TEM epitel memperlihatkan sel yang dikhususkan untuk ambilan air melalui mikrovili apikal
(MA) dan terlepas ke dalam celah antarsel (panah) di sepanjang membran sel basolateral yang terlipat. Sejumlah
besar mitokondria menyediakan energi untuk proses pemompaan ini. Sebaran granula sekretorik (G) apikal
menganduk mukus.
 BIOKIMIA HATI

Pada dasarnya hati melakukan pembentukan senyawa-senyawa yang akan dibawa untuk
membentuk sel darah merah melalui daur ulang heme yang di dapatkan dari sel darah merah
yang sudah usang. Bukan hanya itu dari heme dapat dibentuk kembali menjadi zat pewarna
yang disebut bilirubin.

Katabolisme heme menghasilkan bilirubin

Dalam kondisi faali orang dewasa sehat, setiap jam 1-2 x10 eritrosit dihancurkan. Oleh
karena itu dalam 1 hari, seorang dengan berat badan 70 kg mempertukarkan sekitar 6 gram
hemoglobinnya. Jika hemoglobin dihancurkan, globin akan diuraikan menjadi asam-asam
amino pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki
kompartemen besi. Bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan, terutama disel
retikuloendotel hati, limpa, dan sum-sum tulang.

Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan difraksi mikrosom sel
oleh suatu system enzim kompleks yang disebut heme oksigenase. Pada saat heme yang
berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari
protein heme mencapai system oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi
bentuk feri, yang membentuk hemin, sistem heme oksigenase adalah system yang dapat
diinduksi oleh substrat. Hemin direduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan
NADPH lain, oksigen ditambahkan kejembatan @-metin antara pirol 1 dan 2 porfirin. Besi
fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri, dengan penambahan oksigen lain, besi feri
dibebaskan dan karbon monoksida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan
cincin tetrapirol dalam jumlah moral yang setara.

Pada unggas dan amfibia, biliferdin IX yang berwarna hijau diekskresikan pada mamalia,
suatu enzim larut yang dinamai biliverdin reduktase mereduksi jembatan metin antara pirol
III dan pirol IV ke gugus metilen untuk menghasilkan bilirubin, suatu pigmen kuning.

Diperkirakan bahwa 1 gram hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Pembentukan

bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari
hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoesis inefektif dan berbagai protein
heme lain misalnya sitrokom P450.

Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat di amati in vivo
sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen
kuning billirubin.

Billirubin yang dibentuk dijaringan perifer diangkut kehati oleh albumin plasma. Metabolism
bilirubin selanjutnya, berlangsung terutama dihati. Metabolism ini dapat dibagi menjadi 3
proses : (1) penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati; (2) konjugasi bilirubin dengan
glukuronat diretikulum endoplasma; dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu.
Hati menyerap bilirubin

Bilirubin hanya sedikit larut dalam air, tetapi kelarutannya dalam plasma meningkat oleh
pembentukan ikatan nonkovalen dengan albumin. Setiap molekul albumin tampaknya
memiliki satu tempat berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 ml plasma sekitar 25 mg
bilirubin dapat terikat erat dengan albumin ditempat berafinitas-tinggi. Bilirubin yang
jumlahnya melebihi angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terrlepas dan
berdifusi kedalam jaringan. Sejumlah senyawa, misalnya antibiotic dan obat lain bersaing
dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas-tinggi di albumin. Jadi,
senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan dampak
klinis yang signifikan.

Di hati, bilirubin dikeluarkan dari albumin dan diserap pada permukaan sinusoid hepatosit
oleh suatu system yang diperantarai oleh suatu system karier-perantara yang dapat jenuh.
System transpor terfasilitasi ini memiliki kapasitas yang sangat besar, bahkan pada kondisi
patologis sekalipun, system ini masih dapat membatasi laju metabolism bilirubin.

Karena system transport terfasilitasi ini memungkinkan tercapainya keseimbangan antara

kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto bilirubin tergantung pada pengeluaran
bilirubin melalui jalur-jalur metabolic lainnya.

Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosil tertentu yang
membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin dan protein Y adalah
protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah aliran balik bilirubin
kedalam aliran darah.
Konjugasi bilirubin dengan asam glukoronat terjadi dihati

Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel jika tidak dibuat larut-air. Hepatosis
mengubah bilirubin menjadi bentuk polar yang mudah diekskresikan dalam empedu. Dengan
menambahkan molekul asam glukoronat ke senyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan
dapat menggunakan molekul polar selain asam glukuronat. Banyak hormon steroid dan obat
juga di ubah menjadi derivate larut-air melalui konjugasi sebagai persiapan untuk ekskresi.

Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukorono-siltransferase yang spesifik. Enzim ini
terutama terletak di reticulum endoplasma, menggunakan UDP-asam glukuronat sebagai
donor glukurunosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Bilirubin monoglukuronida adalah
zat antara dan kemudian diubah menjadi diglueuronida. Sebagian besar bilirubin yang
diekskresi dalam empedu mamalia berada dalam bentuk bilirubin diglukuronida. Namun, jika
terdapat secara abnormal dalam plasma manusia, konjugat bilirubin terutama berupa
monoglukorida. Aktifitas bilirubin-UGT dapat di induksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat
secara klinis, mencakup fenobarbital.

Bilirubin disekresikan ke dalam empedu

Selesai bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transpor aktif
yang menentukan laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin di hati. Protein yang
berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein 2) yang juga disebut multispecific
organic anion transporter (MOAT). Protein ini terletak di membrane plasma kanalikulus
empedu dan menangani sejumlah anion organic. Protein ini merupakan anggota family
transporter ATP-binding cassette (ABC). Transfor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam
empedu dapat diinduksi oleh obat – obat yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin.
Jadi, system konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti suatu unit fungsional
empedu.

Bilirubin terkonjugasi menjadi urobilirubin oleh bakteri usus

Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usus besar, glukuronida
dikeluarkan oleh enzim bakteri khusus (β-glukuronidase), dan pigmen tersebut kemudian
direduksi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrapirol tak-berwarna yang disebut
urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil urobilinogen direabsorpsi dan
diekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada
keadaan abnormal, terutama jika terbentuk pigmen empedu dalam jumlah berlebihan atau
terdapat penyakit hati yang mengganggu siklus intrahepatik ini, urobilinogen juga dapat
diekskresikan ke urine.

Pada keadaan normal, sebagian besar urobilinogen yang tak berwarna dan dibentuk di kolon
oleh flora feses mengalami oksidasi di sana menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan
diekskresikan di tinja. Bertambah gelapnya tinja ketiks terkena udara disebabkan oleh
oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin.

Hiperbilirubenemia menyebabkan ikterus

Jika bilirubin darah melebihi 1 mg/dl (17,1 μmol/L), hiperbilirubinemia akan timbul.
Hiperbilirubinemia dapat disebabkan oleh pembentukan bilirubin yang melebihi kemampuan
hati normal untuk mengeksresikannya, atau disebabkan oleh kegagalan hati (karena rusak)
untuk mengekresikan bilirubin yang diproduksi dalam jumlah normal. Tanpa adanya
kerusakan hati, obstruksi saluran ekskresi hati dengan menghambat ekskresi bilirubin juga
akan menyebabkan hiperbilirubinemia. Pada semua keadaan ini bilirubin tertimbun di dalam
darah, dan jika konsentrasinya mencapai nilai tertentu (sekitar 2-2,5 mg/dl), senyawa ini akan
berdifusi ke dalam jaringan yang kemudian menjadi kuning. Keadaan ini disebut ikterus atau
jaundice.

Secara singkat, mekanisme bilirubin dapat digambarkan dalam skema berikut:

 DAFTAR PUSTAKA

Guyton &Hall. 2000. Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC

Paulsen F.; Waschke J.2012.Sobotta Atlas Anatomi Manusia Jilid 2 Edisi 23.Jakarta: EGC

Maryani, Sutadi. 2003. Sirosis hepatic. Medan : Bagian ilmu penyakit dalam USU

Baron D. N, 1995. Kapita Selekta Patologi Klinik (A Short Text Book of Chemical
Pathology) Edisi 4. Jakarta : EGC

Corwin J. E, 19.. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta : EGC

Mark D. B, Mark A. D, Collen M. Smith. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar-Sebuah

Pendekatan Klinis. Jakarta : EGC

Price S. A, Wilson L. M, 1995. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Edisi 4.

Jakarta : EGC

L. Mescher Anthony. 2009. Histologi Dasar Junqueira Teks & Atlas Edisi 12. Jakarta: EGC