Journal Reading

The Association of ToRCH Infection and Congenital Malformations: A Prospective

Study in China

Oleh :
Arisca Indriyani 2040312055
Karina Shafira 2040312060

Preseptor :
Dr. dr. H. Defrin, Sp.OG-K

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
2020
Abstrak
Tujuan: Infeksi ToRCH (toksoplasmosis, rubella, cytomegalovirus dan herpes simpleks
virus) telah lama diketahui berkaitan dengan hasil obstetri yang buruk. Sedikit informasi yang
tersedia tentang dampak infeksi ToRCH terhadap hasil reproduksi di Cina dalam 10 tahun
terakhir. Kami melakukan studi prospektif kepada 1863 orang wanita hamil untuk
menginvestigasi hubungan infeksi ToRCH dengan malformasi kongenital.
Desain Penelitian: Semua peserta telah menyiapkan buku pegangan kesehatan ibu dan
dikelola melalui sistem perawatan kesehatan ibu dan anak. Mereka menjalani pemeriksaan
rutin kehamilan, termasuk pemeriksaan fisik (berat badan, lingkar perut dan tekanan darah),
pemeriksaan laboratorium (darah, urin) dan USG. Antibodi ToRCH IgM diuji dengan
chemiluminescence immunoassay.
Hasil: 102 orang partisipan terinfeksi ToRCH dan tingkat infeksi total 6,06% (102/1683).
Tingkat infeksi CMV (3,15%, 53/1683) merupakan yang tertinggi. Tingkat antibodi ToRCH
IgM positif meningkat signifikan pada partisipan dengan infeksi saluran napas atas (14,6%,
32/219) atau dengan riwayat kehamilan yang merugikan (4,8%, 70/1464). Dari 85 partisipan
yang terinfeksi ToRCH, hasil kehamilan yang merugikan diamati pada 57 kasus termasuk
aborsi (31,8%, 27/85), lahir prematur (8,2%, 7/85), malformasi kongenital (12,9%, 11/85)
dan kelahiran mati (9,4%, 8/85). Selanjutnya, malformasi kongenital jauh lebih tinggi terjadi
dibandingkan dengan yang tidak terinfeksi ToRCH (1,1%, 17/1598) (P<0,001).
Kesimpulan: Infeksi ToRCH merupakan faktor resiko signifikan yang menyebabkan
kerusakan parah pada janin, terutama malformasi kongenital. Skrining ToRCH pada wanita
hamil dapat mengurangi insiden kehamilan yang merugikan dan mencegah cacat lahir di
Cina.
Pendahuluan
Toksoplasma gondii, virus rubella, cytomegalovirus dan virus herpes simpleks (tipe 1
dan 2) diklasifikasikan menjadi patogen ToRCH oleh Nalimias pada tahun 1971. 1 Mereka
merupakan beberapa agen infeksius yang paling banyak berhubungan dengan hasil kehamilan
yang merugikan. Toksoplasma gondii biasanya yang menjadi penyebab infeksi yang
asimptomatis dan jinak pada individu yang imunokompeten, tetapi selama masa kehamilan,
wanita yang terinfeksi bisa saja mengalami keguguran, lahir mati dan malformasi intrauterin
pada janin.2-4 Seperti toksoplasma gondii, virus rubella juga dapat menyebabkan sekumpulan
kerusakan parah pada janin, termasuk gangguan pendengaran, katarak dan cacat jantung, atau
sering disebut dengan sindrom kongenital rubella (CRS).5-6 Cytomegalovirus merupakan
virus yang umum pada spesies tertentu (spesifik). Manusia merupakan host dari virus ini,
yang dapat menginfeksi lagi jenis virus yang sama, serta jenis variannya. Virus ini
bertransmisi melalui kontak langsung dengan air liur, urin dan sekret genital. Sehingga
dianggap sebagai penyebab paling umum infeksi virus intrauterin, terhitung 0,3-2,4% dari
semua kelahiran hidup. Infeksi CMV primer selama kehamilan memiliki resiko penularan
tertinggi, yang dapat menyebabkan kerusakan parah pada janin, seperti retardasi
pertumbuhan, mikrosefali dan kalsifikasi intraserebral.7-9 HSV merupakan penyakit virus
menular seksual (PMS) yang paling umum terjadi di seluruh dunia. HSV-1 menular selama
masa anak-anak dengan kontak non-seksual, dan untuk HSV-2 selalu menular melalui
seksual dan merupakan penyebab mayor terjadinya herpes genital. 10-12 Hampir 70% infeksi
HSV pada neonatus disebabkan oleh HSV-2. Rute paling umum yang menjadi penyebab
terkena infeksi adalah melalui kontak dengan lesi herpetik di jalan lahir selama proses
persalinan.13 Infeksi transplasenta pada janin dengan HSV jarang menyebabkan aborsi
spontan, retardasi pertumbuhan intrauterin atau malformasi kongenital.14

Sekarang banyak negara maju telah mendaftarkan pengujian ToRCH sebagai program
skrining rutin pada wanita hamil. Selain itu, wabah infeksi intrauterin dengan virus zika di
Brazil, yang telah menyebabkan mikrosefali, kembali menimbulkan kekhawatiran global
tentang infeksi ToRCH.15 Namun, informasi yang tersedia masih sangat sedikit mengenai
dampak infeksi ToRCH terhadap hasil kehamilan di Cina dalam dekade terakhir. Dalam
penelitian ini, kami mendesain studi prospektif pada 1863 orang wanita hamil untuk
menginvestigasi hubungan antara infeksi ToRCH dan hasil kehamilan yang abnormal
(Gambar 1). Hasil memperlihatkan bahwa infeksi ToRCH merupakan faktor resiko signifikan
menyebabkan kerusakan parah pada janin, terutama malformasi kongenital. Penelitian ini
memberikan informasi bahwa skrining ToRCH dan intervensi yang sesuai untuk wanita
hamil dapat mengurangi terjadinya kehamilan yang merugikan dan mencegah cacat lahir di
Cina.

Gambar 1. Partisipan Penelitian

Bahan dan Metode
Populasi Studi
Sebuah studi prospektif didesain dengan mencakup 1683 wanita hamil, termasuk dari
seluruh kelas sosial, dalam kelompok usia 19-43 tahun (rata-rata 29,7) dan usia kehamilan 6-
20 minggu, mengunjungi klinik antenatal di Rumah Sakit Afiliasi Pertama Xinxiang Medical
University, dari Januari 2017 sampai Agustus 2018. Informasi detail dapat dilihat pada Tabel
1.
 Tabel 1. Profil demografi wanita hamil
Pemeriksaan Kehamilan
Seluruh wanita hamil telah menyiapkan buku pegangan kesehatan kehamilan dan
dikelola melalui sistem perawatan kesehatan ibu dan anak. Mereka menjalani pemeriksaan
reguler kehamilan, termasuk pemeriksaan fisik (berat badan, lingkar perut dan tekanan
darah), pemeriksaan laboratorium (darah, urin) dan USG.
Deteksi Serologi
Darah vena siku partisipan dikumpulkan (3 mL) untuk pemeriksaan antibodi ToRCH
IgM. Antibodi ToRCH IgM dihitung dengan menggunakan chemiluminescence immunoassay
(LIASON XL; Diasorin, Italia). Sampel dengan konsentrasi anti-TOX IgM ≥8 AU/mL, anti-
RV IgM ≥25 AU/mL, anti-CMV IgM ≥22 U/mL dan anti-HSV (tipe 1 dan 2) Indeks IgM
≥1,1 dianggap positif. Komite etik lokal telah menyetujui penelitian.
Analisis Statistik
Data dianalisis dengan menggunakan Uji eksak Fisher’s. Nilai P <0,05 dianggap
sebagai statistik yang signifikan.

Hasil
Infeksi ToRCH pada wanita hamil
Penelitian ini didesain untuk menyelidiki secara prospektif mengenai hubungan antara
infeksi ToRCH dan efek sampingnya pada kehamilan. Untuk memahami prevalensi ToRCH
pada wanita hamil, 1683 orang wanita hamil diskrining antibodi ToRCH IgM dengan
menggunakan chemiluminescence immunoassay. Data memperlihatkan 102 dari 1683
partisipan terinfeksi ToRCH dan tingkat total infeksi 6,06% (102/1683). Tabel 2
memperlihatkan proporsi individu dengan IgM ToRCH positif. Tingkat positif antibodi IgM
Toksoplasma gondii adalah 0,54% (9/1683), antibodi IgM rubella adalah 1,13% (19/1683),
antibodi IgM CMV adalah 3,15% (53/1683) dan antibodi IgM HSV (1+2) adalah 1,24%
(21/1683). Tingkat infeksi CMV secara signifikan lebih tinggi dibandingkan 3 patogen
lainnya (P<0,001). Ini menunjukkan bahwa CMV adalah patogen ToRCH yang paling umum
pada wanita hamil di Cina saat ini.

Tabel 2. Seroprevalensi infeksi ToRCH pada wanita hamil

Hubungan antara infeksi ToRCH dan infeksi saluran pernapasan bagian atas

Di antara 1683 Peserta, 219 menderita infeksi saluran pernapasan atas selama
kehamilan. Demam adalah gejala klinis umum mereka. Ada kecenderungan yang
meningkat pada kelompok ini untuk menginfeksi ToRCH. Tingkat positif total
antibodi ToRCH IgM mereka adalah 14,6 (32/219), yang secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan pada wanita hamil lainnya (4,8%, 70/1464) tanpa infeksi saluran
pernapasan atas (P 0,001, Tabel 3). Hal ini menunjukkan bahwa populasi kunci
skrining ToRCH harus mencakup wanita hamil dengan infeksi saluran pernapasan atas
selama kehamilan.

Hubungan antara riwayat kehamilan yang merugikan dan infeksi ToRCH

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, 162 peserta memiliki riwayat

kehamilan dan persalinan yang merugikan (misalnya aborsi, lahir mati, dll.). Infeksi
dengan salah satu agen ToRCH terdeteksi di 39 dari 162 (24,1%).

Namun, tingkat positif total dari antibodi ToRCH IgM hanya 4,1% (63/1521)
pada wanita hamil normal lainnya. Perbedaan di antara keduanya bermakna secara
statistik (P 0,01, Tabel 4), yang menunjukkan wanita dengan riwayat kehamilan yang
buruk rentan terhadap ToRCH.

Hubungan antara hasil kehamilan yang merugikan dan infeksi ToRCH

Kami membagi 1683 partisipan menjadi 2 grup, yaitu grup ToRCH IgM positif
(n = 102) dan grup ToRCH IgM negatif (n = 1598), seperti terlihat pada Gambar 1.
Pada grup ToRCH IgM positif, 17 diantaranya akhirnya memilih untuk mengakhiri
kehamilan dan 85 melanjutkan. Hasil yang merugikan pasca persalinan diamati pada
57 dari 85 (67,1%) kasus termasuk aborsi (31,8%, 27/85), kelahiran prematur (8,2%,
7/85), malformasi kongenital (12,9%, 11/85) , dan lahir mati (9,4%, 8/85). Hubungan
antibodi IgM dengan berbagai infeksi ToRCH pada kelompok ini ditampilkan pada
Tabel 5. Positif antibodi tertinggi untuk CMV (72,7%) diikuti oleh virus rubella
(72,2%), Toxoplasma gondii (57,1%) dan virus herpes simplex (tipe 1 dan 2) (50%).

Pada kelompok ToRCH IgM positif, 11 kasus malformasi kongenital

diklasifikasikan lebih lanjut menjadi 7 kasus hidrosefalus, 2 kasus deformitas kepala
kecil, 1 kasus pembesaran jantung bawaan, 1 kasus hipertrofi miokard, dan 2 kasus
cheilopalatognathus. Data ini disajikan pada Tabel 6, bersama dengan patogen obor
terkait. Untuk menganalisis perbandingan pengaruh ToRCH pada malformasi janin
pada wanita hamil, kami menindaklanjuti semua wanita hamil dalam kelompok negatif
ToRCH IgM dan menemukan bahwa tingkat malformasi janin pada kelompok ini
adalah 1,1% 17/1598), yang jauh lebih rendah dari itu dalam kelompok ToRCH IgM
positif (P ＜ 0,001, Tabel 7). Hal ini mengindikasikan bahwa infeksi ToRCH pada
wanita hamil merupakan faktor penting yang menyebabkan malformasi janin.

Diskusi
[16].
TORCH adalah patogen eugenik yang paling dikenal luas di dunia Selama
kehamilan, kekebalan ibu hamil menurun karena perubahan pada sistem endokrin,
terutama melemahnya fungsi kekebalan tubuh limfosit T, yang rentan terhadap infeksi
primer TORCH atau potensi terulangnya aktivasi virus. Kebanyakan dari mereka
menyebabkan morbiditas maternal ringan, tetapi memiliki konsekuensi janin yang
 [17,18]
serius, seperti aborsi, malformasi dan stillbirth/lahir mati . Dalam penelitian ini,
total tingkat infeksi ToRCH adalah 6,06%, dan tingkat positif antibodi IgM (3,15%)
CMV secara signifikan lebih tinggi daripada tiga patogen (P < 0,01), yang berbeda dari
[19]
yang dilaporkan oleh Li sepuluh tahun yang lalu . Ini mungkin terkait dengan
perbedaan regional, kondisi ekonomi dan budaya, kondisi kesehatan, komposisi
populasi, kebiasaan makan, dan gaya hidup.

Dalam kebanyakan kasus, ibu hamil dengan fungsi kekebalan tubuh normal
sering tidak memiliki gejala atau hanya memiliki gejala ringan setelah infeksi TORCH.
Kebanyakan dari gejala tersebut adalah gejala infeksi saluran pernapasan atas termasuk
demam, sakit tenggorokan, sakit kepala, dan kelelahan sistemik. Dalam studi kami,
tingkat positif total antibodi IgM ToRCH pada ibu hamil dengan gejala infeksi saluran
pernapasan atas secara signifikan lebih tinggi daripada ibu hamil lain yang tidak
memiliki gejala infeksi saluran pernapasan atas (P < 0,001). Temuan ini menunjukkan
bahwa gejala infeksi saluran pernapasan atas mungkin merupakan manifestasi dari
infeksi ToRCH aktif pada ibu hamil. Dalam kasus tersebut, oleh karena itu, infeksi
ToRCH ibu hamil dan janin harus dipantau di untuk memberikan intervensi yang tepat.
Selain itu, data menunjukkan bahwa tingkat positif antibodi IgM ToRCH pada ibu
hamil dengan riwayat malformasi dan kehamilan abnormal secara signifikan lebih
tinggi daripada pada ibu dengan kehamilan normal (P < 0,001). Hasil ini menunjukkan
bahwa riwayat malformasi dan kehamilan abnormal memiliki hubungan yang erat
dengan infeksi ToRCH. Ibu hamil dengan riwayat kehamilan merugikan harus terdaftar
sebagai fokus skrining ToRCH.

ToRCH adalah salah satu patogen paling berbahaya bagi janin. Tingkat
bahayanya terhadap janin terkait erat dengan infeksi dan status autoimun ibu. Ketika
ibu hamil terinfeksi untuk pertama kalinya, karena tubuh belum antibodi dan tidak
dapat menahan invasi patogen, mikroorganisme patogen mudah menyebar ke janin,
menyebabkan aborsi, keterbelakangan pertumbuhan intrauterine/ IUGR, malformasi
bawaan, kelahiran prematur dan sebagainya. Selain itu, efek teratogenik infeksi
ToRCH pada embrio lebih jelas pada kehamilan selama tahap awal kehamilan. Dalam
penelitian ini, kami menemukan bahwa di antara 85 ibu hamil yang terinfeksi ToRCH,
57 kehamilan mendapatkan dampak yang merugikan, dan tingkat kehamilan yang
[17]
terdampak adalah 67,1%, mirip dengan yang dilaporkan oleh Kishore . Selain itu,
insiden aborsi spontan (31,8%) secara signifikan lebih tinggi daripada populasi umum
(15%), dimana infeksi ToRCH yang dikonfirmasi lebih lanjut terkait erat dengan aborsi
spontan.

Dalam beberapa kasus, patogen ToRCH menyebabkan cacat dalam

[20]
perkembangan embrio. Zhang mendeteksi gen patogen ToRCH pada 79 penyakit
jantung bawaan dan 46 penyakit jantung miokardium non-bawaan. Mereka
menemukan bahwa tingkat positif gen RV, TOX dan HSV dalam kelompok penyakit
jantung bawaan secara signifikan lebih tinggi dari pada kelompok kontrol, hal ini
menunjukkan bahwa ToRCH adalah faktor risiko penting penyakit jantung bawaan.
Kami juga menemukan bahwa ToRCH adalah faktor risiko penting untuk malformasi
janin. Terdapat 11 kasus malformasi bawaan dalam kelompok IgM ToRCH positif
(12,9%, 11/85), yang jauh lebih dari pada kelompok IgM ToRCH negatif (1,1%,
17/1598). Selain itu, CMV adalah patogen ToRCH yang paling umum dalam
menyebabkan malformasi bawaan (54,5%, 6/11). Ini mungkin terkait dengan fakta
bahwa CMV adalah patogen yang paling umum pada ibu hamil.

Singkatnya, infeksi ToRCH saat ini merupakan risiko penting untuk hasil
kehamilan yang merugikan di Cina, khususnya malformasi bawaan. Dengan demikian,
dianjurkan untuk memberikan prioritas pencegahan dan secara luas mempublikasikan
bahaya infeksi ToRCH pada ibu usia melahirkan. Pertama, hindari kontak dengan
kucing sebelum, kehamilan, jangan makan daging yang belum matang, perhatikan
kebersihan, dan kurangi paparan faktor-faktor yang rentan; Kedua vaksinasi rubella
adalah ukuran yang paling efektif untuk mencegah dan mengendalikan epidemi rubella
dan terjadinya sindrom rubella bawaan; ketiga, untuk menghindari cacat lahir dan
meningkatkan kualitas populasi kelahiran, perempuan harus diberikan skrining ToRCH
sebelum dan selama kehamilan. Ini juga memberikan intervensi dan pengobatan efektif
untuk wanita yang terinfeksi, dan hentikan kehamilan jika diperlukan.
Kesimpulan

Dalam penelitian ini, kami menyelidiki secara prospektif korelasi antara infeksi
ToRCH dan dampak kehamilan abnormal di antara 1863 ibu hamil. Kami menemukan
bahwa infeksi ToRCH adalah faktor risiko kerusakan parah yang signifikan pada janin
di Cina, terutama malformasi bawaan. Dengan demikian, perlu meningkatkan
propaganda dan edukasi pencegahan infeksi ToRCH pada kehamilan awal, dan
melakukan survei umum Infeksi ToRCH pada ibu hamil awal untuk mencegah infeksi
ToRCH bawaan, yang dapat berkontribusi untuk mengurangi insiden kehamilan yang
merugikan dan mencegah cacat lahir di Cina.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Nahmias AJ, Chang TW. Exogenous reinfection with herpes-simplex virus. N Engl J
Med 1971;285(4):236.
2. Gilbert R, DezateuxC. Newborn screening forcongenital toxoplasmosis: feasible, but
benefits are not established. Arch Dis Child 2006;91:629–31.
3. Benard A, Petersen E, Salamon R, Chene G, Gilbert R, Salmi LR, et al. Survey of
European programmes for the epidemiological surveillance of congenital
toxoplasmosis. Eurosurveillance 2008;13(15) pii =18834.
4. Jones J, Lopez A, Wilson M. Congenital toxoplasmosis. Am Fam Phys
2003;67:2131–8.
5. Nardone A, Tischer A, Andrews N, Backhouse J, Theeten H, Gatcheva N, et al.
Comparison of rubella seroepidemiology in 17 countries: progress towards
international disease control targets. Bull World Health Organ 2008;86:118–25.
6. Lee JY, Bowden DS. Rubella virus replication and links to teratogenicity. Clin
Microbiol Rev 2000;13:571–87.
7. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of
congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007;17:253–76.
8. Al-Hareth Z, Monem F, Abdel Megiud N. Is low birth weight a risk indicator for
congenital cytomegalovirus infection? J. Infect Dev Ctries 2010;4:44–7.
9. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological
and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus
infection. Rev Med Virol 2007;17:355–63.
10. Anzivino E, Fioriti D, Mischitelli M, Bellizzi A, Barucca V, Chiarini F, et al. Herpes
simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology,
diagnosis, therapy and prevention. J Virol 2009;6:40.
11. Marco Cusini, Massimo Ghislanzoni. The importance of diagnosing genital herpes. J
Antimicrob Agents Chemother 2001;47:9–16.
12. Biswas D, Borkakoty B, Mahanta J, Walia K, Saikia L, Akoijam BS, et al.
Seroprevalence and risk factors of herpes simplex virus type-2 infection among
pregnant women in Northeast India. BMC Infect Dis 2011;11:325.
13. Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Stuart GS, Wendel GD. Acyclovir prophylaxis to
prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review. Obstet
Gynecol 2003;102:1396–403.
14. Anzivino E, Fioriti D, Mischitelli M, Bellizzi A, Barucca V, Chiarini F, et al. Herpes
simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art epidemiology,
diagnosis, therapy and prevention. Virol J 2009;6:40.
15. Driggers RW, Ho CY, Korhonen EM, Kuivanen S, Jääskeläinen AJ, Smura T, et al.
Zika virus infection with prolonged maternal viremia and fetal brain abnormalities. N
Engl J Med 2016;374(22):2142–51.
16. Stegmann BJ, Carey JC. TORCH infections. Toxoplasmosis, other (syphilis,
varicella-zoster, parvovirus B19), rubella, cytomegalovirus (CMV), and herpes
infections. Curr Women’s Health Rep 2002;2:253–8.
17. Kishore Janak, Misra Richa, Paisal Abhiruchi, Pradeep Yashodhra. Adverse
reproductive outcome induced by Parvovirus B19 and ToRCH infections in women
with high-risk pregnancy. J Infect Dev Ctries 2011;5 (12):868–73.
18. di Carlo P, Romano A, Casuccio A, Cillino S, Schimmenti MG, Mancuso G, et al.
Investigation and management of Toxoplasma gondii infection in pregnancy and
infancy: a prospective study. Acta Pharmacol Sin 2011;32(8):1063–70.
19. Li Zhiyan, Yan Cuiling, Liu Ping, Yan Rong, Feng Zhenru. Prevalence of serum
antibodies to TORCH among women before pregnancy or in the early period of
pregnancy in Beijing. Clin Chim Acta 2009;403:212–5.
20. Chung MH, Shin CO, Lee J. TORCH (toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, and
herpes simplex virus) screening of small for gestational age and intrauterine growth
restricted neonates: efficacy study in a single institute in Korea. Korean J Pediatr
2018;61(4):114–20.