Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan
Sistematis
Edward Maldonado, MD 1, Derrick Tao, MD 1, dan Katherine Mackey, MD, MPP 2
1 Departemen Kedokteran, Universitas Kesehatan & Sains Oregon, Portland, OR, AS; 2 Program Sintesis Bukti Urusan Veteran (ESP), VA Portland Healthcare System, Portland, OR, USA.
LATAR BELAKANG: Infeksi Coronavirus SARS-CoV-2, menyebabkan penyakit
COVID-19, menyebabkan peradangan dan keadaan prothrombotik.
OBJEKTIF: Tinjauan sistematis cepat ini bertujuan untuk mensintesis bukti kejadian
tromboemboli dan hasil dengan terapi antitrombotik pada COVID-19.
SUMBER DATA: Kami mencari MEDLINE (Ovid), Cochrane Rapid Reviews,
PROSPERO, dan Database WHO COVID-19 dari 1 Januari 2003 hingga 22 April.
2020, untuk studi yang memenuhi kriteria inklusi yang ditentukan sebelumnya.
PEMILIHAN STUDI, EKSTRAKSI DATA, DAN SINKRONISASI
TESIS: Seorang penyelidik mengidentifikasi artikel untuk dimasukkan,
mengabstraksi data, dan melakukan penilaian kualitas, dengan pemeriksaan
peninjau kedua.
HASIL: Insiden tromboemboli di antara pasien rawat inap dengan COVID-19 berkisar
antara 25 hingga 53% dalam 4 seri retrospektif. Kami mengidentifikasi 3 studi (1
studi kohort retrospektif, 1 studi observasi prospektif yang tidak terkontrol, dan 1 seri
kasus) yang memeriksa hasil di antara pasien COVID-19 yang menerima terapi
antitrombotik. Studi ini semuanya termasuk intervensi yang berbeda
(tromboprofilaksis dengan heparin tak terpecah (UFH) atau heparin berat molekul
rendah (LMWH); protokol tromboprofilaksis intensif dengan LMWH, antitrombin, dan
klopidogrel; dan terapi penyelamatan dengan aktivator plasminogen jaringan dan
heparin). Studi-studi ini secara keseluruhan berkualitas buruk karena keterbatasan
metodologi termasuk protokol pemilihan pasien yang tidak jelas, kurangnya
pelaporan atau penyesuaian untuk karakteristik awal pasien, durasi tindak lanjut
yang tidak memadai,
KESIMPULAN: Bukti baru tentang tromboemboli pada COVID-19 tidak menjamin
adanya perubahan pedoman saat ini tentang tromboprofilaksis di antara pasien yang
dirawat di rumah sakit. Uji coba prospektif strategi pengobatan antitrombotik di
antara pasien dengan COVID-19 sangat dibutuhkan.
KATA KUNCI: COVID-19; antikoagulan; tromboemboli; sepsis.
J Gen Intern Med 35 (9): 2698 - 706 DOI: 10.1007 /
s11606-020-05906-y
© Society ofGeneral InternalMedicine (Ini adalah pekerjaan pemerintah AS dan tidak di bawah perlindungan hak
cipta di AS; perlindungan hak cipta asing mungkin berlaku) 2020
Diterima 29 April 2020 Diterima 4
Mei 2020
Dipublikasikan secara online 17 Juni 2020
2698
PENGANTAR
Infeksi virus corona baru SARS-CoV-2, yang menyebabkan penyakit
COVID-19, dapat menyebabkan peradangan dan keadaan prothrombotik
yang ditandai dengan peningkatan D-dimer, produk degradasi fibrin /
fibrinogen, dan fibrinogen. 1, 2
Kelainan laboratorium ini telah diusulkan sebagai penanda penyakit parah
dan prognosis yang lebih buruk. 1, 3 Meskipun cooccurrence peradangan dan
hiperkoagulabilitas pada sepsis sebelumnya telah dikenali, termasuk selama
epidemi sindrom pernafasan akut yang parah (SARS) tahun 2002 - 2003,
dokter dan peneliti yang mempelajari COVID-19 bertanya apakah risiko
tromboemboli vena dan arteri lebih tinggi pada COVID-19 dibandingkan
dengan sumber infeksi lain dan apakah pasien COVID-19 akan mendapat
manfaat dari terapi antitrombotik yang diintensifkan. 4 - 7 Analisis retrospektif
terhadap 1.026 pasien dengan COVID-19 di China menemukan bahwa 40%
(407 pasien) memiliki skor prediksi Padua. ≥ 4 menunjukkan risiko lebih tinggi
untuk tromboemboli vena (VTE). 8
Skenario klinis di mana terapi antitrombotik intensif untuk pasien
COVID-19 telah diusulkan termasuk memperpanjang dosis profilaksis
heparin tak terpecah (UFH) atau heparin berat molekul rendah (LMWH)
setelah pasien pulang, menggunakan tromboprofilaksis dosis tinggi untuk
pasien rawat inap, dan penggunaan empiris antikoagulasi terapeutik dan
trombolitik sebagai pendekatan penyelamatan saat pasien sakit kritis
tampak memburuk secara klinis. 7, 9 Peran terapi antitrombotik dalam
skenario terakhir didasarkan pada spekulasi bahwa pasien dengan
COVID-19 dapat memburuk karena pengendapan fibrin di ruang udara dan
parenkim paru di samping mikrotrombi fibrin-trombosit di pembuluh darah
paru. 9 Sebagai catatan, penggunaan antagonis vitamin K dan antikoagulan
oral langsung (DOAC) yang lebih luas dalam pengobatan COVID-19 telah
mengurangi minat karena potensi obat. - interaksi obat dengan terapi
antivirus. 2, 10
Saat ini, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan heparin
dosis profilaksis atau LMWH untuk pencegahan VTE pada orang dewasa dan
remaja yang dirawat di rumah sakit dengan penyakit COVID-19 parah kecuali
jika ada kontraindikasi. 11 Panduan ini juga dirujuk oleh Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit (CDC) dan Departemen Pertahanan (DoD) AS. 12, 13
Demikian pula, International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
merekomendasikan dosis profilaksis LMWH.
JGIM Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis 2699

Tabel 1 Rekomendasi Panduan Saat Ini

Sumber Rekomendasi Tanggal Tanggal

diterbitkan diakses

Panduan khusus untuk COVID-19

Organisasi Kesehatan Dunia 11
Gunakan profilaksis farmakologis (LMWH [lebih disukai jika tersedia] atau heparin 5000 unit 3-13-2020 4-12-2020
subkutan dua kali sehari) pada remaja dan dewasa tanpa kontraindikasi. Bagi mereka yang
memiliki kontraindikasi, gunakan profilaksis mekanis (alat kompresi pneumatik intermiten).

Masyarakat Internasional Pertimbangkan LMWH dosis profilaksis pada semua pasien (termasuk sakit tidak kritis) yang 3-25-2020 4-12-2020
Trombosis dan Hemostasis 14 memerlukan rawat inap untuk infeksi COVID-19, jika tidak ada kontraindikasi.

Pusat Pengendalian dan Pencegahan Tidak ada komentar khusus tentang antikoagulasi pada pasien COVID-19; mengacu pada pedoman WHO 4-3-2020 4-12-2020
Penyakit 12

Departemen Pertahanan 13 Tidak ada komentar khusus tentang antikoagulasi pada pasien COVID-19; mengacu pada pedoman WHO 3-23-2020 4-12-2020

Masyarakat Penyakit Menular Tidak ada komentar khusus tentang antikoagulasi pada pasien COVID-19 4-11-2020 4-12-2020
Amerika 19

Masyarakat Italia aktif - Gunakan LMWH, UFH, atau fondaparinux dengan dosis yang diindikasikan untuk profilaksis VTE pada semua 4-8-2020 4-14-2020
pasien rawat inap COVID-19; pasien dengan kontra indikasi antikoagulan harus dirawat dengan kompresi
Trombosis dan Hemostasis 10 ekstremitas.

- Tromboprofilaksis harus diberikan selama tinggal di rumah sakit dan dipertahankan di rumah selama 7 - 14
hari setelah keluar dari rumah sakit atau dalam fase pra-rumah sakit, dalam kasus faktor risiko VTE yang
sudah ada atau menetap.

- Penggunaan LMWH dosis menengah (yaitu, enoxaparin 4000 IU secara subkutan setiap 12 jam) dapat
dipertimbangkan secara individual pada pasien dengan beberapa faktor risiko untuk VTE.

- Penggunaan dosis terapeutik UFH atau LMWH tidak dianjurkan sebagai pengobatan standar.

Panduan diterbitkan sebelum COVID-19 American

Society of Gunakan UFH, LMWH, atau fondaparinux daripada tanpa antikoagulan parenteral 11-2018 4-12-2020
Hematologi 15 pasien medis yang sakit parah dan UFH atau LMWH pada pasien medis yang sakit kritis.
Masyarakat Perawatan Kritis Merekomendasikan penggunaan antitrombin untuk pengobatan sepsis dan 03-2020 4-12-2020
Obat 18 syok septik. Tidak ada rekomendasi mengenai penggunaan trombomodulin atau heparin untuk
pengobatan sepsis atau syok septik

untuk semua pasien rawat inap dengan COVID-19 kecuali ada
kontraindikasi lain. 14 Rekomendasi ini konsisten dengan pedoman 2018
dari American Society of Hematology (ASH) yang merekomendasikan
tromboprofilaksis untuk pasien rawat inap akut dan kritis dengan LMWH,
UFH, atau fondaparinux. 15 Panduan ASH didasarkan pada bukti dari
tinjauan sistematis dan studi utama tromboprofilaksis pada pasien rawat
inap serta uji coba fondaparinux dibandingkan tanpa antikoagulasi. 15
Untuk pasien dengan COVID-19, Italian Society on Thrombosis and
Haemostasis 10 dan pernyataan konsensus baru-baru ini
diterbitkan di Jurnal American College of Cardiol-
ogy ditulis oleh kolaboratif internasional 16 keduanya merekomendasikan pertimbangan
untuk memperpanjang tromboprofilaksis pasca pembuangan untuk pasien dengan risiko
VTE yang lebih tinggi dan mengutip bukti yang tidak cukup untuk merekomendasikan
penggunaan empiris dosis terapeutik UFH dan LMWH. Rekomendasi ini mewakili
perubahan dibandingkan dengan pedoman ASH 2018, yang tidak merekomendasikan
pelepasan tromboprofilaksis yang diperpanjang pasca-rumah sakit, 15 sebuah strategi
yang sebelumnya ditemukan memiliki risiko yang sempit - rasio manfaat bahkan pada
pasien dengan risiko lebih tinggi untuk VTE. 17 The Italian Society on Thrombosis and
Haemostasis juga merekomendasikan untuk mempertimbangkan dosis
tromboprofilaksis menengah (lebih tinggi) untuk pasien rawat inap. 10
Panduan Kampanye Sepsis (SCC) merekomendasikan penggunaan antitrombin
berdasarkan percobaan yang menunjukkan kurangnya manfaat dan peningkatan
risiko perdarahan. 18 Pedoman ini tidak membuat rekomendasi tentang
trombomodulin atau heparin. Meja 1
menyajikan ringkasan pedoman terkini tentang tromboprofilaksis pada
COVID-19 dan pedoman relevan yang diterbitkan sebelum timbulnya
COVID-19.
Tujuan dari tinjauan sistematis cepat ini adalah untuk mensintesis bukti
tentang kejadian tromboemboli pada pasien dengan COVID-19 dan apakah
terapi antitrombotik meningkatkan hasil.
METODE
Review ini berdasarkan laporan 20 oleh Pusat Koordinasi Program Sintesis
Bukti VA yang dilakukan untuk Penelitian dan Pengembangan Layanan
Kesehatan Urusan Veteran AS (HSR & D) untuk membantu
menginformasikan kebijakan dan praktik klinis VA. Tinjauan ini dilakukan
dan dilaporkan menggunakan metode dan pedoman tinjauan sistematis
standar. 21, 22 Ulasan ini belum terdaftar di PROSPERO.

Kami secara sistematis mencari MEDLINE (Ovid), Cochrane Rapid

Di masa lalu, agen lain telah diusulkan untuk menengahi keadaan
prothrombotik pada sepsis termasuk antitrombin, trombomodulin, protein C
rekombinan yang diaktifkan, dan heparin. 4
The Society of Critical Care Medicine ' s 2016 Bertahan
Reviews, PROSPERO, dan Database COVID-19 Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) dari 1 Januari 2003, hingga 22 April 2020 (lihat materi
tambahan untuk strategi pencarian lengkap kami). Kutipan tambahan
diidentifikasi dari daftar referensi penelusuran tangan dan konsultasi dengan
pakar konten.
2700 Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis
Kami juga mencari studi yang tidak dipublikasikan, sedang berlangsung,
direncanakan, atau baru saja diselesaikan di clinicaltrials.gov . Kami memasukkan
penelitian terhadap orang dewasa dengan COVID-19 yang memeriksa kejadian
kejadian tromboemboli dan penelitian yang memeriksa hasil pasien dengan
penggunaan terapi antitrombotik. Kami mendefinisikan peristiwa tromboemboli
secara luas untuk mencakup trombosis vena dalam (DVT), emboli paru akut (PE),
infark miokard, stroke iskemik, dan tromboemboli arteri sistemik lainnya. Kami
juga mendefinisikan agen antitrombotik secara luas untuk mencakup terapi
antikoagulasi (UFH, LMWH, DOAC), aktivator plasminogen jaringan (tPA), dan
agen antiplatelet. Kami tidak membatasi kriteria pemilihan kami berdasarkan
bahasa. Kami mengecualikan laporan kasus dan rangkaian kasus kurang dari 3
pasien. Pemilihan studi, abstraksi data, dan penilaian kualitas dilakukan oleh satu
peneliti dan diperiksa oleh yang lain. Semua ketidaksepakatan diselesaikan
dengan konsensus atau tinjauan oleh penyelidik ketiga.
Untuk studi observasional dengan kelompok kontrol, kami menggunakan
Cochrane ' Alat ROBINS-I 23 untuk mengevaluasi potensi bias dari pemilihan
peserta, klasifikasi intervensi, penyimpangan dari intervensi yang dimaksudkan,
pengukuran hasil, perancu, dan data yang hilang / tidak dilaporkan. Peringkat bias
keseluruhan berkisar dari risiko bias rendah, tidak jelas, hingga tinggi. Untuk studi
observasi tanpa kelompok kontrol, kami mengadaptasi kriteria dari ROBINS-I serta
Daftar CARE CARE 24 dan berfokus pada kualitas pelaporan, dengan peringkat
mulai dari tidak dilaporkan, sebagian dilaporkan, sebagian besar dilaporkan,
hingga dilaporkan baik.
Kami menggunakan kerangka GRADE 25 untuk mengevaluasi kualitas tubuh bukti.
Kerangka kerja ini mempertimbangkan batasan studi (risiko bias), konsistensi hasil,
keterusterangan, dan ketepatan bukti. Peringkat biasanya berkisar dari tinggi hingga
sangat rendah, yang mencerminkan keyakinan kami bahwa bukti tersebut
mencerminkan pengaruh yang sebenarnya. Kami mensintesis bukti secara kualitatif.
HASIL
PRISMA 22 diagram alir (Gbr. 1 ) merangkum hasil pencarian dan proses
seleksi studi. Di antara 345 kutipan yang berpotensi relevan, kami
memasukkan 7 studi (1 kohort retrospektif, 1 studi observasi prospektif
yang tidak terkontrol, dan 5 seri retrospektif).
Insiden Tromboemboli di antara Pasien dengan COVID-19 (Tabel 2
)
Insiden tromboemboli di antara pasien yang dirawat di rumah sakit dengan
COVID-19 berkisar antara 25 hingga 53% dalam 4 seri retrospektif (2 dari
Cina 26, 28 ; 2 dari Eropa 29, 31 ). Yang terbesar dari studi ini, studi multi-pusat dari
184 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 di Belanda, 29 menemukan mg / kg dua kali sehari) terlepas dari terjadinya peristiwa trombotik. Namun,
bahwa insiden kumulatif dari hasil gabungan PE akut, DVT, stroke iskemik,
infark miokard, atau emboli arteri sistemik adalah 31% (95% CI 20 - 41%).
Sekitar 14% dari pasien (25/184) memiliki PE yang dikonfirmasi dengan CT,
1,6% (3/184) memiliki
JGIM
kejadian tromboemboli vena yang dikonfirmasi dengan ultrasound (termasuk DVT),
dan 1,6% (3/184) mengalami stroke iskemik (diklasifikasikan sebagai kejadian
trombotik arteri). Khususnya, semua pasien menerima tromboprofilaksis, meskipun
dosis dan frekuensinya bervariasi tergantung pada institusi (dari nadroparin 2850 IU
setiap hari hingga 5700 IU dua kali sehari). Semua pasien> 100 kg menerima
setidaknya nadroparin 5700 IU setiap hari. Koagulopati, didefinisikan sebagai
perpanjangan spontan waktu protrombin> 3 detik atau waktu tromboplastin parsial
teraktivasi> 5 detik, (rasio bahaya yang disesuaikan (aHR) 4.1, 95% CI 1.9 - 9.1) dan
usia (aHR 1.05 per tahun, 95% CI 1.004 - 1,01) adalah prediktor independen dari
komplikasi trombotik.
Studi ini memiliki beberapa keterbatasan penting. Karakteristik dasar
pasien, seperti keganasan aktif, tidak dilaporkan dan dapat mempengaruhi
hasil. Sekitar
2,7% (5/184) memiliki keganasan aktif sebelum masuk rumah sakit, dan
9,2% pasien (17/1840) sudah menggunakan antikoagulan terapeutik saat
masuk (tanpa indikasi yang dilaporkan). Selain itu, tidak jelas bagaimana
tingkat kejadian tromboemboli dapat dipengaruhi oleh variabel dosis
tromboprofilaksis di antara 3 institusi dan perubahan dalam protokol dosis
di 2 institusi selama periode observasi. Terakhir, lama masa tindak lanjut
tidak memadai untuk mengevaluasi kejadian sebenarnya dari
tromboemboli, karena 76% pasien (139/184) tetap di ICU pada akhir
periode observasi, kemungkinan meremehkan tingkat kejadian.
Dua seri retrospektif 26, 28 memeriksa tingkat kejadian VTE pada pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 di Cina. Dalam sebuah penelitian, 25%
pasien (20/81) dengan COVID-19 di satu rumah sakit didiagnosis dengan DVT
ekstremitas bawah. 26 Perbandingan kelompok DVT dan non-DVT menunjukkan
bahwa DVT dikaitkan dengan usia yang lebih tua (68,4 ± 0,1 vs 57,1 ± 14,3 tahun;
p < 0,001), derajat limfopenia (0,8 ± 0,4 vs 1,3 ± 0,6 × 109 / L; p < 0,001),
meningkatkan aPTT (39,9 ± 6,4 vs 35,6 ± 4,5 s;
p = 0,001), dan D-dimer yang ditinggikan (5,2 ± 3,0 vs 0,8 ± 1,2 μ g /
mL). Pasien memiliki komorbiditas dasar termasuk hipertensi (20/81; 25%),
diabetes (8/81; 10%), penyakit arteri koroner (10/81; 12%), dan
penggunaan tembakau hirup (45/81; 41% ), tetapi penelitian ini tidak
menyesuaikan perbedaan potensial dalam karakteristik dasar antara
pasien yang mengembangkan tromboemboli dan mereka yang tidak. Juga,
karena 11% pasien tetap dirawat di rumah sakit pada akhir periode
observasi, kejadian sebenarnya dari DVT selama rawat inap dapat
diremehkan. Dalam seri retrospektif lain dari 25 pasien rawat inap dengan
COVID-19 di Cina, 40% (10 /
25) pasien memenuhi kriteria untuk emboli paru akut. 28
Studi ini juga memiliki beberapa keterbatasan termasuk kriteria pemilihan
yang tidak jelas untuk kelompok 25 pasien di antara kohort 1008 pasien
rawat inap. Juga, sekitar 80% (20/25) pasien diobati dengan LMWH (0,6
penelitian tidak melaporkan apakah pasien yang diobati dengan LMWH
berisiko lebih tinggi untuk VTE atau memiliki karakteristik dasar lain yang
berbeda dari pasien yang tidak menerima LMWH.
JGIM Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis 2701

Rekaman diidentifikasi melalui Catatan tambahan diidentifikasi

pencarian database melalui sumber lain
Identifikasi (n = 417) (n = 14)
MEDLINE = 140
WHO = 277

Merekam banyak duplikat dihapus (n = 345)

Penyaringan

Rekaman disaring Rekaman dikecualikan

(n = 345) (n = 308)

Rekaman dikecualikan (n = 30)

Dokumen teks lengkap dinilai
-3)
Penduduk tidak memenuhi syarat pada (n =
kelayakannya
Kelayakan

- Intervensi tidak memenuhi syarat pada (n = 7)

(n = 37)
- Desain studi tidak memenuhi syarat (n = 2)

- Jenis publikasi tidak memenuhi syarat (n = 18)

Studi termasuk dalam

sintesis kualitatif
(n = 7)
Termasuk

Studi termasuk dalam sintesis quan ta

ve (meta-analysis) (NA)

Gbr. 1 Diagram alir PRISMA menunjukkan hasil dari proses pencarian dan pemilihan studi.

Serangkaian retrospektif keempat dari 30 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan 29,8% (134 pasien) secara keseluruhan, tanpa perbedaan antara 2 kelompok. Analisis

COVID-19 di unit operasi vaskular di Italia menemukan bahwa 53% pasien (16/30) memiliki subkelompok menemukan angka kematian yang lebih rendah dengan pengobatan heparin

DVT ekstremitas bawah atau atas yang dikonfirmasi dengan ultrasound, 31 tetapi penelitian ini pada pasien yang memiliki skor koagulopati yang diinduksi sepsis (SIC). ≥ 4 (40,0% vs.

juga memiliki beberapa keterbatasan termasuk protokol yang tidak jelas untuk pemilihan 64,2%, p = 0,029) dan Ddimer ≥ 3.0 μ g / mL (batas atas enam kali lipat dari normal) (32,8%

pasien, kurangnya data dasar komorbiditas pasien, kurangnya data mengenai penggunaan vs.

tromboprofilaksis, dan durasi tindak lanjut yang tidak dilaporkan. 52,4%, p = 0,017) tetapi apakah analisis subkelompok ini telah ditentukan sebelumnya

masih belum jelas. Batasan penting dari penelitian ini adalah penerapan yang rendah

pada pengaturan dan daerah di mana tromboprofilaksis sudah menjadi standar

Perawatan Antitrombotik dan Hasil Pasien pada Penyakit perawatan pada pasien akut dan sakit kritis. Keterbatasan tambahan termasuk

COVID-19 (Tabel 2 ) kurangnya data mengenai komorbiditas awal pasien dan alasan mengapa beberapa

pasien menerima tromboprofilaksis dan yang lainnya tidak. Akhirnya, penelitian tersebut
Kami mengidentifikasi 3 studi (1 studi kohort retrospektif, 30 1 studi
menyatakan bahwa kejadian perdarahan itu “ tidak biasa dan umumnya ringan ” tetapi
observasional prospektif yang tidak terkontrol, 32 dan 1 seri kasus) 27 memeriksa
tidak memberikan detail lebih lanjut tentang efek samping yang terkait dengan
hasil di antara pasien COVID-19 yang menerima terapi antitrombotik.
tromboprofilaksis.

Dalam studi kohort retrospektif satu pusat terhadap 449 pasien rawat
inap dengan penyakit COVID-19 parah di Cina, 30 Di pusat tunggal, seri prospektif lain dari Italia, 16 pasien dengan
ventilasi mekanis yang sakit kritis dengan COVID-19 dan sindrom
22% (99/449) pasien menerima tromboprofilaksis (94 menerima LMWH, 5
gangguan pernapasan akut (ARDS) dirawat dengan protokol
menerima UFH). Kematian pada 28 hari itu
tromboprofilaksis LMWH 6000 IU dua kali.
2702 Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis JGIM

Tabel 2 Studi yang Diterbitkan / Dirilis tentang Insiden VTE di antara Pasien COVID-19 dan Terapi Antitrombotik

Penulis, tahun, tanggal Jumlah Karakteristik pasien Hasil Penilaian kualitas dan
desain studi, kasus batasan utama
negara

Pertanyaan 1: Pada pasien dengan COVID-19, bagaimana kejadian tromboemboli? Chen 2020, 28
Januari 2020 - n = 25 • Usia (median): 65 tahun 10/25 (40%) dikonfirmasi dengan CT • Kualitas buruk, sebagian dilaporkan
Retrospektif Februari 2020 • Jenis kelamin (% pria): 60 emboli paru akut (PE) • Protokol yang tidak jelas untuk pemilihan
seri, Cina • Komorbiditas (%): pasien
hipertensi 40, • Kurangnya data komorbiditas dasar
diabetes 20, pasien dan penggunaan tromboprofilaksis
penyakit kardiovaskular pada beberapa pasien
16, merokok 24 pasien
• DVT sebelumnya (%): 4
Cui 2020, 26 30 Januari - n = 81 • Usia (rata-rata): 59,9 tahun 20/81 (25%) kejadian bekas luka bawah yang • Kualitas buruk, sebagian dilaporkan
Retrospektif 22 Maret 2020 • Jenis kelamin (% pria): 46 dikonfirmasi dengan ultrasound • Hasil tidak disesuaikan
seri, Cina • Komorbiditas (%): Tremity deep vein thrombosis (DVT) karakteristik dasar pasien
Hipertensi 25, • Panjang tidak memadai
diabetes 10, koroner tindak lanjut untuk memperkirakan kejadian
penyakit arteri 12, sebenarnya dari tromboemboli
merokok 43 kejadian (11% pasien tetap dirawat di
rumah sakit pada akhir periode
observasi)
Klok 2020, 29 7 Maret - April n = 184 • Usia (rata-rata): 64 tahun 31% (95% CI 20 - 41%) insiden • Kualitas buruk, sebagian dilaporkan
Retrospektif 5, 2020 • Jenis kelamin (% pria): 76 kumulatif dari hasil gabungan • Hasil tidak disesuaikan
seri, • Kanker aktif (%): karakteristik dasar pasien
Belanda 2,7% fenomena tromboemboli atau perubahan
• Koagulopati selama (PE akut, DVT, stroke iskemik, infark dosis tromboprofilaksis
masuk (%): 38 miokard, atau emboli arteri sistemik) selama masa studi
• Terapeutik • Panjang tidak memadai
antikoagulasi pada tindak lanjut untuk memperkirakan kejadian
penerimaan (%): 9.2 sebenarnya dari tromboemboli
• Penggantian ginjal kejadian (76% pasien tetap dirawat di
terapi selama rumah sakit pada akhir periode
masuk (%): 13 observasi)
Marone, 2020 31 30 hari, tanggal n = 30 Tidak dilaporkan 16/30 (53%) kejadian USG-dikonfirmasi • Kualitas buruk, sebagian dilaporkan
Retrospektif tidak ditentukan lebih rendah dan • Protokol yang tidak jelas untuk pemilihan
seri, Italia DVT ekstremitas atas pasien
• Kurangnya data dasar
komorbiditas pasien
• Kurangnya data tentang penggunaan
tromboprofilaksis
• Dura- tindak lanjut yang tidak dilaporkan
tion
Pertanyaan 2: Pada pasien dengan penyakit COVID-19, apakah terapi antitrombotik meningkatkan hasil? Ranucci, 2020 32
Tidak ditentukan; di n = 16 • Usia (median): 61 tahun • Penggunaan secara intensif • Kualitas buruk
Calon setidaknya 7 - 14 hari • Jenis kelamin (% pria): 94 protokol tromboprofilaksis • Protokol yang tidak jelas untuk pemilihan
tidak terkendali periode tindak lanjut • Waktu intubasi pada dengan LMWH, antitrombin dan pasien
pengamatan baseline (hari): 7 clopidogrel.dll • Hasil tidak disesuaikan
belajar, Italia • Komorbiditas (%): • 0/16 (0%) tromboem utama karakteristik dasar pasien
BMI> 30: 5, diabetes acara bolic atau perawatan lain yang diterima
20, kardiovaskular • 7/16 (43,7%) kematian selama • Efek samping yang dilaporkan sebagian
penyakit 16, penggunaan tembakau periode observasi
24, sebelum DVT 4 • 6/16 (37,5%) habis dari perawatan
intensif
• 16/16 (100%) dengan
profil pro-koagulasi pada garis dasar
(peningkatan fibrinogen dan D-dimer); 9/16
(56,3%) dengan perkembangan menuju profil
koagulasi normal (penurunan kekakuan bekuan,
kontribusi trombosit terhadap kekakuan bekuan,
dan kontribusi fibrinogen terhadap kekakuan
bekuan secara keseluruhan), setelah
ditingkatkan

tromboprofilaksis pada hari ke 14

Tang, 2020 30 1 Januari - n = 449 • Usia (rata-rata): 65 tahun • Penggunaan tromboprofilaksis • Kualitas buruk
Retrospektif 13 Februari • Jenis kelamin (% pria): 60 UFH atau LMWH • Penerapan rendah untuk pengaturan di
cohort, China 2020 • Komorbiditas (%): • 134/449 (29,8%) 28-hari mana tromboprofilaksis berada
hipertensi 40, kematian standar perawatan untuk
diabetes 21, pasien rawat inap
penyakit kardiovaskular • Hasil tidak disesuaikan
9.1 karakteristik dasar pasien
• Efek samping yang dilaporkan sebagian
Wang, 2020 27 NR n=3 Kasus 1: Laki-laki 75 tahun • Penggunaan tPA + / - heparin • Sebagian dilaporkan secara klinis
Seri kasus, AS dengan hipertensi, hy- pengambilan keputusan dan hasil
perlipidemia, tipe 2

( dilanjutkan di halaman berikutnya)

JGIM Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis
Tabel 2. (lanjutan)
Penulis, tahun, tanggal Jumlah Karakteristik pasien
desain studi, kasus
negara
diabetes mellitus, dan
penyakit arteri koroner
Kasus 2: Wanita 59 tahun
dengan hipertensi
Kasus 3: Pria 49 tahun tanpa
riwayat kesehatan
sehari (8000 IU dua kali sehari jika indeks massa tubuh> 35 kg / m 2), konsentrat
antitrombin untuk mengoreksi nilai <70%, dan dosis muatan clopidogrel 300 mg
ditambah 75 mg / hari jika jumlah trombosit> 400.000 sel / μ L. 32 Tujuan utama
penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi profil koagulasi pasien dengan
COVID-19 dan ARDS, tetapi penelitian ini juga melaporkan bahwa tidak ada
kejadian tromboemboli mayor yang diamati setelah pasien dirawat dengan
protokol ini. Pada akhir masa penelitian, 7 pasien meninggal, 6 diekstubasi dan
dipindahkan ke bangsal, dan 3 tetap dalam perawatan intensif. Bahaya yang
terkait dengan tromboprofilaksis tidak dilaporkan. Tanpa kelompok pembanding
atau informasi lebih lanjut tentang pasien ' karakteristik dasar atau kursus klinis,
penelitian ini tidak dapat digunakan untuk mengevaluasi potensi manfaat dan
risiko dari strategi tromboprofilaksis ini tetapi memberikan dasar untuk uji coba
terkontrol.
Dalam rangkaian kasus 3 pasien yang sakit kritis dan berventilasi mekanis dengan
COVID-19 dan ARDS yang menerima tPA diikuti oleh heparin, PaO2 / FiO2 (rasio P / F,
ukuran keparahan ARDS dengan angka yang lebih rendah menunjukkan penyakit yang
lebih parah) meningkat secara keseluruhan. 3 pasien tetapi peningkatan ini bersifat
sementara pada setidaknya 2 pasien. 27 Tidak ada pasien yang mengalami komplikasi
perdarahan. Salah satu pasien yang termasuk dalam laporan meninggal tetapi hasil klinis
tidak dilaporkan untuk 2 pasien lainnya selain dari rasio P / F dan apakah pasien
memerlukan posisi tengkurap. Sementara dosis tPA dan heparin dijelaskan, penelitian ini
tidak memasukkan informasi tentang kriteria untuk memulai dan menghentikan tPA dan
heparin atau protokol tentang waktu pengukuran P / F. Secara keseluruhan, laporan
tersebut memiliki arah hasil yang bervariasi dan pelaporan hasil klinis yang tidak
konsisten. Studi lebih lanjut dengan uji coba terkontrol diperlukan untuk mengevaluasi
risiko dan manfaat dari strategi pengobatan ini.
Secara keseluruhan, kami memiliki keyakinan yang sangat rendah dalam temuan
ini karena keterbatasan metodologi penelitian (risiko tinggi bias karena pembaur
potensial dan tindak lanjut pasien yang tidak konsisten), penerapan rendah pada
pengaturan pengobatan di mana tromboprofilaksis adalah standar perawatan, dan
hasil yang tidak konsisten. Tiga studi yang kami identifikasi memeriksa hasil pasien
dengan terapi antitrombotik semua termasuk intervensi yang berbeda
(tromboprofilaksis dengan UFH atau LMWH; protokol tromboprofilaksis intensif
dengan LMWH, antitrombin, dan klopidogrel; dan terapi penyelamatan dengan tPA
dan heparin). Perkiraan efek berdasarkan studi individu ini sangat tidak pasti.
Sangat mungkin bahwa penelitian yang lebih besar di masa depan akan memiliki
temuan yang berbeda.
2703
Hasil Penilaian kualitas dan
batasan utama
• Kasus 1: peningkatan sementara dalam rasio
PaO2 / FiO2 (P / F) tetapi meninggal 3 hari
kemudian
• Kasus 2: sedikit peningkatan pada rasio P / F
90 menjadi 135 setelah 3 hari
• Kasus 3: peningkatan sementara dalam rasio
P / F, membutuhkan proning
DISKUSI
Tujuan dari tinjauan sistematis cepat ini adalah untuk mensintesis bukti tentang
kejadian tromboemboli pada pasien dengan COVID-19 dan apakah terapi
antitrombotik meningkatkan hasil. Secara keseluruhan, kami mengidentifikasi
sejumlah kecil studi, masing-masing dengan keterbatasan metodologi yang
serius atau pelaporan yang tidak memadai. Bukti baru tentang tromboemboli
pada COVID-19 ini tidak menjamin perubahan pedoman saat ini tentang
tromboprofilaksis di antara pasien rawat inap akut dan kritis.
Yang penting, studi awal tromboemboli pada penyakit COVID-19 ini berfungsi
untuk menyoroti tingkat penggunaan tromboprofilaksis yang rendah di pengaturan
dan wilayah tertentu. Dalam sebuah penelitian retrospektif besar terhadap 1.026
pasien dengan COVID-19 di China, informasi tentang penggunaan antikoagulan
hanya tersedia untuk 140 pasien dan di antara pasien ini hanya 7% (10 pasien)
yang telah menerima obat antikoagulan selama rawat inap. 8
Temuan dari penelitian ini dan penelitian lain yang dikutip di atas menunjukkan bahwa
implementasi yang lebih besar dari strategi tromboprofilaksis berbasis bukti dan
guidelineconcordant (yaitu, penggunaan LMWH dan UFH) pada pasien rawat inap adalah
langkah praktis yang dapat diambil dokter sekarang untuk meningkatkan perawatan bagi
pasien dengan COVID-19 .
Keterbatasan tinjauan ini termasuk penggunaan proses tinjauan ganda
berurutan daripada independen untuk pemilihan studi, abstraksi data, dan
penilaian kualitas untuk mengakomodasi garis waktu yang dikompresi. Proses
yang disederhanakan ini dapat mengakibatkan hilangnya studi atau data yang
memenuhi syarat, meskipun kami berupaya untuk mengurangi risiko ini dengan
menetapkan kriteria inklusi eksplisit untuk studi dan menggunakan tabel standar
untuk abstraksi data. Mengingat tingkat cepat bukti baru yang dirilis pada pasien
dengan COVID-19, ada kemungkinan juga bahwa penelitian yang relevan telah
diterbitkan sejak akhir tanggal pencarian kami.
Sebagai kesimpulan, masih ada pertanyaan mengenai kejadian
tromboemboli di antara pasien dengan COVID-19 dibandingkan dengan
penyebab sepsis dan penyakit kritis lainnya. Juga tidak diketahui apakah
pasien dengan COVID-19 harus dirawat dengan protokol tromboprofilaksis
yang berbeda dari yang sebelumnya direkomendasikan untuk pasien rawat
inap. Studi prospektif terapi antitrombotik untuk pasien COVID-19 rawat
inap sangat dibutuhkan dan beberapa studi sedang direncanakan (Tabel 3 .)
Sementara itu, WHO dan
2704 Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis JGIM

Tabel 3 Uji Coba Klinik yang Sedang Berlangsung / Terencana tentang Tromboemboli pada Penyakit dan Penatalaksanaan COVID-19

Agen Sponsor Judul Uji klinis. Jenis studi Pengeluaran utama Sekunder
gov pengenal hasil
dan tanggal
terdaftar

Aspirin 75 mg, Imperial College Mencegah jantung NCT04333407; Intervensional Semua penyebab Perubahan mutlak
clopidogrel 75 mg, London komplikasi 04/03/2020 33 kematian pada usia 30 serum troponin
rivaroxaban 2.5 Penyakit COVID-19 hari setelahnya dari masuk ke
mg, atorvastatin dengan terapi sindrom penerimaan nilai puncak,
40 mg, koroner akut dini: tingkat debit,
omeprazole 20 mg sebuah con- acak tingkat intubasi.
percobaan trolled
Defibrotide IRCCS San Penggunaan defibrotide untuk NCT04335201; Intervensional Perkembangan evaluasi Peristiwa buruk,
Raffaele mengurangi perkembangan 04/06/2020 34 menjadi akut durasi
Ilmiah gagal napas akut kegagalan pernafasan rawat inap,
Lembaga tingkat pada pasien dengan sistemik
pneumonia COVID-19 peradangan,
kelangsungan hidup secara keseluruhan
NA Rumah Sakit Jessa COVID-19 dan dalam NCT04338932; Observasional Prevalensi dan Tidak ada
trombosis vena: a 04/08/2020 35 kemungkinan resiko
studi cross-sectional faktor DVT di ICU

NA Universitas Status prothrombotik di NCT04343053; Intervensional Diagnostik: Ganti

Rumah Sakit pasien dengan SARS- 13/4/2020 36 beberapa penanda tes laboratorium dan
Ferrara Infeksi CoV-2 trombosit, status klinis
(ATTAC-Co) koagulasi, dan
endotel
fungsi
Enoxaparin atau Universitas Mencegah COVID-19 NCT04345848; Intervensional Gabungan Peristiwa buruk,
tidak terpecah Rumah Sakit, Jenewa komplikasi dengan 15/4/2020 37 hasil dari klinis memburuk,
heparin dosis rendah dan tinggi arteri atau vena durasi
antikoagulasi trombosis, rawat inap,
(COVID-HEP) disebarluaskan kelangsungan hidup secara keseluruhan
intravaskular
koagulasi dan
semua penyebab kematian
Defibrotide Fundacion para Defibrotide sebagai NCT04348383; Intervensional Semua penyebab Perubahan klinis
la Formacion e pencegahan dan 16/4/2020 38 kematian pada usia 30 status,
Investigasi pengobatan pernapasan hari inflamasi
Sanitarias de la distres dan sitokin spidol, pencitraan
Region de rilis sindrom
Murcia COVID 19.
(DEFACOVID)
Rivaroxaban Medis CoronaVirus Austria NCT04351724; Intervensional Klinis Perubahan klinis
(Substudy A) Universitas Uji Klinis Adaptif 17/4/2020 39 perbaikan status,
Wina (ACOVACT) inflamasi
kematian
Tinzaparin atau Pendampingan Evaluasi percobaan NCT04344756; Intervensional Bertahan hidup tanpa Peristiwa buruk,
tidak terpecah Publique - khasiat dan keamanan 18/4/2020 40 ventilasi dan klinis memburuk,
heparin Hôpitaux de antikoagulasi di ventilator gratis durasi
Paris pasien dengan COVID- bertahan hidup rawat inap,
19 infeksi, bersarang di kelangsungan hidup secara keseluruhan
Corimmuno-19
Kelompok
(CORIMMUNO-
COAG)
Alteplase Denver Health Studi alteplase untuk NCT04357730; Intervensional Rasio PaO2 / FiO2 Perubahan klinis
[Activase] dan Rumah Sakit gagal napas di 04/22/2020 41 status
Wewenang SARS-Cov2 (COVID-
19) (BINTANG)
Versi nebulisasi Universitas Nebulised Rt-PA untuk NCT04356833; Intervensional Rasio PaO2 / FiO2, Perubahan klinis
jaringan Perguruan tinggi, London ARDS karena COVID- 19 04/22/2020 42 kejadian buruk, status
plasminogen.dll (PACA) tingkat fibrinogen
aktivator (rt-PA)
NA Pusat Analisis NCT04356950; Observasional Tingkat kelangsungan hidup, Transfer ke ICU,
Hospitalier koagulopati 04/22/2020 43 trombin trombotik
Universitaire de dikembangkan oleh COVID- tes generasi komplikasi, D-
Nimes 19 pasien yang terinfeksi: (periode laten, dimer, fi terlarutkan
generasi trombin kecepatan awal, monomer brin
potensi COVID-19 puncak trombin,
pasien yang terinfeksi total trombin
waktu generasi)
Jaringan Beth Israel NR Tidak terdaftar 44 Intervensional NR NR
plasminogen.dll Diakones
aktivator (tPA) Pusat layanan kesehatan
JGIM Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis 2705

12. Panduan klinis sementara untuk manajemen pasien dengan penyakit coronavirus terkonfirmasi
komunitas profesional merekomendasikan kepatuhan terhadap pedoman berbasis
(COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncov / hcp / panduan-klinis-manajemen-pasien.html .
bukti yang telah ditetapkan sebelumnya mengenai tromboprofilaksis pada pasien rawat Diterbitkan

inap. 2020. Diperbarui 13 April 2020. Diakses 13 April 2020.

13. Matos R; Chung K. Panduan manajemen praktik COVID-19 DoD: manajemen klinis COVID-19. DoD. https://asprtracie.hhs.gov
. Diterbitkan 2020. Diperbarui 23 Maret,
Ucapan Terima Kasih: Penulis berterima kasih kepada Kathryn Vela, MLIS, AHIP yang telah
melakukan penelusuran literatur dan Payten Sonnen, BS atas bantuan editorial dan pengelolaan
kutipan. Kami juga berterima kasih kepada Adam Obley, 2020. Diakses 13 April 2020.
MD, untuk mereview draf naskah ini. 14. Thachil J, Tang N, Gando S, dkk. Panduan sementara ISTH tentang pengenalan dan pengelolaan
koagulopati pada COVID-19. J Thromb Haemost
Penulis yang sesuai: Katherine Mackey, MD, MPP; Program Sintesis Bukti Urusan Veteran 2020; 18 (5): 1023 - 1026.
(ESP), VA Sistem Perawatan Kesehatan Portland, Portland, OR, AS (e-mail: katherine. 15. Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE, dkk. Masyarakat Amerika
Mackey@va.gov ). Pedoman Hematologi 2018 untuk manajemen tromboemboli vena: profilaksis untuk pasien medis rawat
inap dan tidak rawat inap.
Advan darah 2018; 2 (22): 3198-3225.
16. Bikdeli B, MV Madhavan, Jimenez D, dkk. COVID-19 dan trombotik
Kontribusi Penulis Naskah ini telah dibaca dan disetujui untuk diserahkan oleh semua penulis. atau penyakit tromboemboli: implikasi untuk pencegahan, terapi antitrombotik, dan tindak lanjut. J Am
Semua penulis menyusun review. EM dan DT melakukan tinjauan abstrak pertama, yang Coll Cardiol 2020; 15:15.
diverifikasi oleh KM. DT dan EM meninjau teks lengkap, mengekstraksi data, dan melakukan 17. Tao DL, Bien JY, DeLoughery TG, Shatzel JJ. Trombopro- diperpanjang
penilaian kualitas. Semua penulis berkontribusi pada kekuatan penilaian bukti dan penulisan filaksis dengan antikoagulan oral langsung untuk pasien medis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Darah.
naskah. 2017; 129 (5): 653-655.
18. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, dkk. Bertahan dari kampanye sepsis:
pedoman internasional untuk manajemen sepsis dan syok septik:
2016. Perawatan Intensif Med 2017; 43 (3): 304-377.
Kepatuhan dengan Standar Etika:
19. Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, dkk. Masyarakat Penyakit Menular
Panduan Amerika tentang Perawatan dan Manajemen Pasien dengan COVID-19. Masyarakat Penyakit
Konflik kepentingan: Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Menular Amerika https: // www.
idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management . Dipublikasikan 2020.
Diperbarui 11 April 2020. Diakses 13 April,
Penolakan: Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah dari penulis dan tidak
2020.
mewakili pandangan Departemen Urusan Veteran atau Pemerintah AS.
20. Tao D, Maldonado E, dan Mackey K. Terapi Antitrombotik untuk Penyakit COVID-19. Washington, DC:
Program Sintesis Bukti, Layanan Penelitian dan Pengembangan Layanan Kesehatan, Kantor Penelitian
dan Pengembangan, Departemen Urusan Veteran. Proyek VA ESP # 09199; 2020.

REFERENSI
1. Han H, Yang L, Liu R, dkk. Perubahan mencolok pada pembekuan darah pasien dengan infeksi
SARS-CoV-2. [diterbitkan online sebelum dicetak, 2020 Mar 16]. Clin Chem Lab Med 2020;
/j/cclm.ahead-of-print/cclm2020-0188/cclm-2020-0188.xml.
2. Driggin E, MV Madhavan, Bikdeli B, dkk. Pertimbangan kardiovaskular untuk pasien, petugas
kesehatan, dan sistem kesehatan selama pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). J Am Coll
Cardiol. 2020; 75 (18): 2352 - 2371.
21. Berkman ND, Lohr KN, Ansari M, dkk. Metode AHRQ efektif
penilaian perawatan kesehatan kekuatan tubuh bukti ketika menilai intervensi perawatan kesehatan
untuk program Perawatan kesehatan yang efektif dari badan untuk penelitian perawatan kesehatan dan
kualitas: pembaruan. Di: Panduan Metode untuk Tinjauan Efektivitas dan Efektivitas Komparatif. Rockville
(MD): Badan Penelitian dan Kualitas Perawatan Kesehatan (AS); 2008.
22. Stewart LA, Clarke M, Rovers M, dkk. Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis
Meta data peserta individu: pernyataan PRISMA-IPD. JAMA. 2015; 313 (16): 1657-1665.

3. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Parameter koagulasi abnormal dikaitkan dengan prognosis buruk pada 23. Sterne JA, Hernán MA, Reeves BC, dkk. ROBINS-I: alat untuk menilai
pasien dengan pneumonia virus corona baru. J Thromb Haemost 2020; 18 (4): 844-847. risiko bias dalam studi intervensi non-acak. Bmj.
2016; 355: i4919.
4. Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, Reinhart K, Turnbull IR, 24. Pedoman laporan kasus. Daftar Periksa PERAWATAN 2013. https://www.care-statement.org/resources/checklist
Vincent JL. Sepsis dan syok septik. Nat Rev Dis Primers . Diterbitkan 2013. Diperbarui 2013. Diakses 19 April 2020.
2016; 2 (1): 16045.
5. Ding Y, Wang H, Shen H, dkk. Patologi klinis sindrom pernapasan akut parah (SARS): laporan dari 25. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, dkk. Pedoman GRADE: 3.
Cina. J Pathol Menilai kualitas bukti. J Clin Epidemiol 2011; 64 (4): 401-406.
2003; 200 (3): 282-289. 26. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalensi tromboemboli vena pada pasien dengan pneumonia
6. Yin S, Huang M, Li D, Tang N. Perbedaan ciri koagulasi antara pneumonia berat yang disebabkan oleh virus korona baru yang parah [dipublikasikan online sebelum dicetak, 9 April 2020]. J Thromb Haemost 2020;
SARS-CoV2 dan non-SARS-CoV2. J Trombolisis Tromb 2020; 1 - 4. https: // doi. org / 10.1111 / jth.14830 .

7.
Berburu J. Webinar: trombosis, tromboprofilaksis & koagulopati pd infeksi COVID-19. https://academy.isth.org/isth/2020/covid-19/
291581 / marcel.levi.26.beverley.jane.hunt.webinar.thrombosis.thromboprophylaxis.26.html? f = menu%
3D8% 2Abrowseby% 3D8% 2Diurutkan% 3D2% 2Alabel% 3D19794 . Dipublikasikan 2020. Diakses 13
April 2020.
8. Wang T, Chen R, Liu C, dkk. Perhatian harus diberikan pada profilaksis tromboemboli vena dalam
pengelolaan COVID-19. Lancet Haematol 2020; 7 (5): e362 - e363.
9. Moore HB, C; Moore, C; dkk. Apakah ada peran aktivator plasminogen jaringan (tPA) sebagai
pengobatan baru untuk sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) terkait COVID-19 refrakter?
[dipublikasikan online sebelum dicetak, 20 Maret 2020]. J Trauma Acute Care Surg 2020; https://doi.org/10.
1097 / TA.0000000000002694 .
27. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, dkk. Pengobatan aktivator plasminogen jaringan (tPA) untuk sindrom
gangguan pernapasan akut (ARDS) terkait COVID-19: serangkaian kasus. J Thromb Haemost 2020; https:
// doi. org / 10.1111 / jth.14828 .
28. Chen J, Wang, Xiang, Zhang, Shutong, Liu, Bin, Wu, Xiaoqing, Wang, Yanfang, Wang, Xiaoqi, Yang,
Ming, Sun, Jianqing, Xie, Yuanliang.
Temuan emboli paru akut pada pasien COVID-19. Tersedia di SSRN: https://ssrn.com/abstract=3548771 .
Dipublikasikan 2020. Diperbarui 1 Maret 2020. Diakses 13 April 2020.
29. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, dkk. Insiden komplikasi trombotik pada pasien ICU yang sakit
kritis dengan COVID-19. [diterbitkan online sebelum dicetak, 2020 Apr 10]. Res tromb 2020; S00493848
(20) 30120-1.

10. Marietta M, Ageno W, Artoni A, dkk. COVID-19 dan hemostasis: makalah posisi dari Italian Society on 30. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Pengobatan antikoagulan dikaitkan dengan penurunan
Thrombosis and Haemostasis (SISET). Transfus Darah. 2020; 08: 08. mortalitas pada pasien penyakit coronavirus berat 2019 dengan koagulopati. J Thromb Haemost 2020;
18 (5): 1094-1099.
11. Penatalaksanaan klinis Infeksi Saluran Pernapasan Akut (SARI) berat bila dicurigai penyakit COVID-19 WHO 31. Marone EM, Rinaldi LF. Peningkatan trombosis vena dalam pada pasien yang terkena COVID-19: data
/ 2019-nCoV / klinis / 2020.4. Organisasi Kesehatan Dunia; 2020. awal dan kemungkinan penjelasannya. Gangguan Limfat Vena J Vasc Surg 2020; S2213-333X (20)
30214-6.
2706 Maldonado et al .: Terapi Antitrombotik pada Penyakit COVID-19: Tinjauan Sistematis
32. Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, dkk. Pola prokoagulan pasien dengan sindrom gangguan
pernapasan akut COVID-19. J Thromb Haemost 2020; https://doi.org/10.1111/jth.14854 .
33. Mencegah komplikasi jantung penyakit COVID-19 dengan terapi sindrom koroner akut dini: uji coba
terkontrol secara acak. Uji klinis. gov Pengenal: NCT04333407. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04333407? term = Mencegah + Jantung + Komplikasi + COVID19 + Penyakit + Dengan + Dini +
Akut + Koroner + Sindrom + Terapi% 3A + A + Acak + Terkendali + Uji Coba. & recrs = ab & draw = 2 &
rank = 1 . Diterbitkan
2020. Diperbarui 9 April 2020 Diakses 24 April 2020.
34. Penggunaan defibrotide untuk mengurangi perkembangan tingkat kegagalan pernafasan akut pada
pasien dengan pneumonia COVID-19. ClinicalTrials.gov Pengenal: NCT04335201. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335201?term=Use+of+Defibrotide+to+Reduce+Progress+of+Acute+Respiratory+Failure+Rate+in+Patients+With+COVID-19+P
2 & peringkat = 1 . Dipublikasikan 2020. Diperbarui 6 April 2020. Diakses 24 April 2020 COVID-19 dan
trombosis vena dalam. ClinicalTrials.gov Pengenal: NCT04338932 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338932?
istilah = NCT04338932 & seri = 2 & peringkat = 1 . Diterbitkan 2020. Diperbarui April
35.
8, 2020. Diakses 24 April 2020.
36. Status pro-trombotik pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 (ATTAC-Co).
ClinicalTrials.gov Pengenal: NCT04343053 https://clinicaltrials.gov/ct2/ show / NCT04343053? term =
Pro-thrombotic + Status + in + Pasien + dengan + SARS-CoV-2 + Infeksi +% 28ATTAC-Co% 29 & draw
= 2 & rank = 1 . Diperbarui 13 April. Diakses 24 April 2020.
37. Mencegah komplikasi COVID-19 dengan antikoagulasi dosis rendah dan tinggi (COVID-HEP). ClinicalTrials.gov
Pengenal: NCT04345848. https: //
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345848?term=NCT04345848&draw=2&rank=1 . Dipublikasikan 2020.
Diperbarui 15 April 2020. Diakses April
24, 2020.
38. Defibrotide sebagai pencegahan dan pengobatan gangguan pernapasan dan sindrom pelepasan sitokin
COVID 19. (DEFACOVID). Uji klinis. gov Pengenal: NCT04348383 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04348383? term = Defibrotide + as + Pencegahan + dan + Pengobatan + Pernapasan + Distress +
dan + Sitokin + Pelepasan + Sindrom + + Covid + 19.
+% 28DEFACOVID% 29 & draw = 2 & peringkat = 1 . Diterbitkan 2020. Diperbarui April
27, 2020. Diakses 24 April 2020.
JGIM
39. AustrianCoronaVirus AdaptiveClinical Trial (ACOVACT). ClinicalTrials.gov
Pengenal: NCT04351724. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04351724? term = Austrian +
CoronaVirus + Adaptive + Clinical + Trial +% 28ACOVACT% 29 & draw = 2 & rank = 1 . Diterbitkan
2020. Diperbarui April
24, 2020. Diakses 24 April 2020.
40. Uji coba mengevaluasi kemanjuran dan keamanan antikoagulasi pada pasien dengan infeksi COVID-19,
bersarang di Corimmuno-19 Cohort (CORIMMUNOCOAG). ClinicalTrials.gov Pengenal: NCT04344756. https:
// uji klinis. gov / ct2 / show / NCT04344756? term = NCT04344756 & draw = 2 & rank = 1 .
Dipublikasikan 2020. Diperbarui 15 April 2020. Diakses 24 April 2020, 2020. Studi alteplase untuk
kegagalan pernapasan di SARS-Cov2 (COVID-19) (STARS). ClinicalTrials.gov Pengenal:
41. NCT04357730. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357730?term=Study+of+Alteplase+for+Respiratory+Failure+in+SARS-C
. Dipublikasikan 2020. Diperbarui 24 April 2020. Diakses 24 April 2020.
42. Nebulised Rt-PA untuk ARDS karena COVID-19 (PACA). ClinicalTrials.gov
Pengenal: NCT04356833. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04356833? term = Nebulised + Rt-PA +
untuk + ARDS + Karena + hingga + COVID19 +% 28PACA% 29 & draw = 2 & rank = 1 . Diterbitkan
2020. Diperbarui 22 April,
2020. Diakses 24 April 2020.
43. Analisis koagulopati yang dikembangkan oleh pasien yang terinfeksi COVID-19: potensi pembentukan
trombin pada pasien yang terinfeksi COVID-19. ClinicalTrials.gov Pengenal: NCT04356950 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04356950? term = Analisis + + + Koagulopati + Dikembangkan + oleh + COVID-19 + Terinfeksi +
Pasien% 3A + Thrombin + Generasi + Potensi + dalam + COVID-19 + Terinfeksi + Pasien & seri = 2 &
peringkat = 1 . Diterbitkan 2020. Diperbarui 22 April. Diakses 24 April 2020.
44. Stephenson K. tPA-COVID-19. Uji Klinis Boston. https://collaborate.hms.harvard.edu/display/covid19/tPA+Study
. Dipublikasikan 2020. Diperbarui 5 April 2020. Diakses 13 April 2020.
Penerbit ' s Catatan: Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta
yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.