JURNAL IMUN DASAR MAJU 4 NOV 2020

Profil sitokin serum pada pasien COVID-19 mengungkapkan IL-6 dan IL-10 adalah prediktor
keparahan penyakit

ABSTRAK
Sejak merebaknya penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) di Wuhan, China, penyakit
tersebut menyebar dengan cepat ke berbagai negara. Meskipun sebagian besar pasien dianggap
ringan, pasien dengan penyakit kritis yang melibatkan kegagalan pernafasan dan sindrom disfungsi
multi organ tidak jarang terjadi, yang dapat menyebabkan kematian. Kami berhipotesis bahwa badai
sitokin dikaitkan dengan hasil yang parah. Kami mendaftarkan 102 pasien COVID-19 yang dirawat di
Rumah Sakit Renmin (Wuhan, Cina). Semua pasien diklasifikasikan menjadi kelompok sedang, parah
dan kritis menurut gejalanya. 45 sampel kontrol dari relawan sehat juga dimasukkan. Sitokin
inflamasi dan profil C-Reactive Protein (CRP) sampel serum dianalisis dengan immunoassay spesifik.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien COVID-19 memiliki lebih tinggi kadar serum sitokin
(TNF- α, IFN- γ, IL-2, IL-4, IL-6 dan IL-10) dan CRP dibandingkan individu kontrol. Pada pasien
COVID-19, kadar serum IL-6 dan IL-10 signifikan lebih tinggi dalam kelompok kritis (n = 17)
daripada kelompok sedang (n = 42) dan kelompok parah (n = 43). Kadar IL-10 berkorelasi positif
dengan jumlah CRP ( r = 0,41, P < 0,01). Menggunakan analisis regresi logistik univariat, IL-6 dan
IL-10 dapat memprediksi keparahan penyakit dan analisis kurva operasi penerima selanjutnya dapat
mengkonfirmasi hasil ini (masing-masing AUC = 0.841, 0.822). Hasil kami menunjukkan tingkat
badai sitokin yang lebih tinggi dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang lebih parah.
Diantaranya, IL-6 dan IL-10 dapat digunakan sebagai prediktor untuk diagnosis cepat pasien dengan
risiko kerusakan penyakit yang lebih tinggi. Mengingat tingginya tingkat sitokin yang diinduksi oleh
SARS-CoV-2, pengobatan untuk mengurangi kerusakan paru-paru terkait peradangan sangat penting.

PENDAHULUAN
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19), yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), pertama kali dilaporkan pada bulan Desember 2019, dan
negara-negara yang terkena dampak telah berkembang pesat dan baru-baru ini WHO telah
menyatakannya sebagai pandemi. Mayoritas pasien COVID-19 tidak menunjukkan gejala atau
mengalami penyakit pernapasan ringan hingga parah. Namun, kasus fatal dengan manifestasi multi-
organ dan sistemik seperti sepsis, syok septik, dan Multiple Organ Dysfunction Syndromes (MODS)
juga telah diamati.
Studi laboratorium menunjukkan SARS-CoV-2 bersifat sitopatik dan ini bisa menyebabkan
kerusakan pertama ke paru-paru seperti yang ditunjukkan oleh pemeriksaan patologis. Disertai dengan
amplifikasi virus, respons imun inang menjadi diaktifkan, yang seharusnya membersihkan virus dan
menyembuhkan pasien. Tetapi mengapa sebagian pasien mengalami perkembangan penyakit yang
lebih parah seperti MODS masih belum diketahui. Kami berhipotesis bahwa badai sitokin memainkan
peran penting dalam patogenesis kasus COVID-19 yang parah.
Badai sitokin dapat dipicu oleh berbagai penyakit menular atau non-infeksi, dan
menyebabkan kerusakan parah pada banyak organ. Infeksi patogen dikenali oleh sistem imun, yang
terdiri dari dua jenis respons: respon imun bawaan yang mengenali Pathogen Associated Molecular
Patterns (PAMPs) dan respon imun adaptif spesifik antigen. Dalam kedua respon tersebut, ada
beberapa sel yang diaktifkan dari sistem kekebalan, yang memainkan peran kunci dalam membangun
lingkungan sitokin. Namun, sitokin yang disintesis berlebihan menyebabkan sistemik akut, respon
inflamasi sistemik parah dikenal sebagai “ badai sitokin ". Beberapa studi eksperimental dan uji klinis
menunjukkan bahwa badai sitokin berkorelasi langsung dengan cedera jaringan dan prognosis
penyakit paru-paru parah yang tidak menguntungkan. Sampai saat ini, profil sitokin pasien COVID-
19 dengan tingkat keparahan penyakit yang berbeda tidak jelas. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menyelidiki sitokin mana yang terlibat dalam badai sitokin COVID-19 dan nilai sitokin dalam
diagnosis dan pengobatan COVID-19.

Bahan dan metode

Desain studi
Penelitian ini disetujui oleh dewan etika institusi Rumah Sakit Renmin Universitas Wuhan
(No.WDRY2020-K066). Semua pasien (n = 102) dengan COVID-19 yang terdaftar dalam penelitian
ini didiagnosis dengan infeksi SARS-CoV-2 dan dirawat di Rumah Sakit Renmin Universitas Wuhan
(Wuhan, Cina) antara Jan 2020 dan Feb 2020. Semua sampel serum dikumpulkan segera setelah
masuk rumah sakit dan selanjutnya dibagi menjadi kategori sedang (n = 42), parah (n = 43) dan kritis
(n = 17) menurut diagnosis dan pedoman pengobatan novel coronavirus China (edisi ke-5). Beberapa
dari mereka (29 sedang, 23 parah dan 14 kritis) terdaftar dalam studi longitudinal, dan sampel serum
dikumpulkan beberapa kali selama rawat inap. Kriteria rinci tercantum sebagai berikut:
- Kelompok sedang : Demam; gejala pernapasan; temuan pencitraan pneumonia.
- Kelompok berat : pasien mengalami salah satu dari kondisi berikut: Gangguan pernapasan,
RR ≥30 kali / menit; Saturasi oksigen (SpO2) ≤93% saat istirahat; Tekanan parsial oksigen
(PaO2) / konsentrasi oksigen (FiO2) dalam darah arteri ≤300 mmHg; > 50% kemajuan
pencitraan paru dalam jangka pendek dalam 24-48 jam.
- Kelompok kritis : pasien memiliki salah satu dari kondisi berikut: Kegagalan pernapasan dan
ventilasi mekanis diperlukan; Syok; Menggabungkan kegagalan organ lainnya, diperlukan
unit perawatan intensif.
- Sampel serum yang dikumpulkan dari 45 relawan sehat disajikan sebagai kontrol.
- Semua orang yang termasuk dalam penelitian ini telah dikonfirmasi tidak ada infeksi
mikroorganisme patogen lain seperti, virus pernapasan selain SARS-CoV-2, HBV, HCV dan
HIV.
Pemeriksaan laboratorium sampel darah
Sekitar 3-5 ml darah tepi diperoleh dengan tabung pengumpul dari subjek di setiap kelompok,
sampel serum dipisahkan dengan sentrifugasi 2000 rpm / 20 menit. Sitokin serum diuji menggunakan
sitometer aliran BD FACSCalibur (BD FACSCalibur, BD Bioscience, CA) dan kit sitokin Th1 / Th2
manusia yang berasal dari instruksi pabrik. Singkatnya, 25ul sampel serum dicampur dengan
komponen penangkap antibodi berpasangan, dan kemudian 25ul antibodi deteksi berlabel fluoresen.
Sampel dicampur dan diinkubasi pada suhu kamar di tempat gelap. Setelah 2,5 jam inkubasi,
komponen tersebut dicuci dan disuspensi kembali dengan PBS. Standar protein rekombinan untuk
setiap sitokin yang menyediakan kontrol internal disertakan. Deteksi dilakukan dengan flowcytometer
BD FACSCalibur. Rentang deteksi setiap sitokin adalah 2,5 pg / ml hingga 5000 pg / ml. Protein C-
reaktif (CRP) diuji menggunakan i-CHROMA immunofluorescence analyzer dan kit pendukung
(iCHROMA Reader, Boditech Med Inc, Korean).

Analisis statistik
Software statistik SPSS 22.0 digunakan untuk analisis statistik. Data hitungan dianalisis
dengan uji χ2, data pengukuran berdistribusi tidak normal dinyatakan sebagai median (p25, p75) dan
dianalisis dengan uji nonparametrik Mann-Whitney U-test atau uji Wilcoxon signed-rank. Data
pengukuran yang terdistribusi normal dinyatakan sebagai mean ± SD dan dianalisis dengan analisis
varians. Korelasi antara data berpasangan dianalisis dengan menggunakan koefisien korelasi rank
Spearman. Nilai P <0,05 menunjukkan signifikansi statistik.

Hasil

Pembuat peradangan pada pasien dan kontrol COVID-19

Informasi dasar dari individu yang terdaftar tercantum dalam Tabel Tambahan S1, tidak ada
perbedaan yang signifikan dari jenis kelamin dan usia yang ditemukan di antara 4 kelompok (P>
0,05). Waktu pengambilan sampel, yang diindikasikan sebagai hari setelah pasien mengalami demam,
juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan di antara tiga kelompok COVID-19 (lihat Tabel
Tambahan 1). Pertama kami membandingkan kadar IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6 dan IL-10 dalam
sampel serum dari kelompok kontrol dan pasien COVID-19. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar
1, nilai sitokin dan CRP secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan COVID-19 daripada pada
kontrol yang sehat (P < 0,01), menunjukkan aktivasi respons imun terhadap infeksi SARS-CoV-2.
Detail level dari setiap kelompok selanjutnya ditunjukkan pada Tabel Tambahan 2. Meskipun
sebagian besar sitokin mengalami peningkatan yang sedang sebesar 20% dibandingkan dengan
kelompok kontrol, IL-10 mengalami peningkatan 37% dan IL-6 mengalami peningkatan 2 kali lipat .
Sesuai dengan laporan sebelumnya, nilai median CRP pada kontrol adalah 0,4 mg / L sedangkan pada
pasien COVID-19 adalah 5,56 mg / L yang mengindikasikan adanya inflamasi.

Gambar 1. Kadar sitokin pada pasien dan kontrol COVID-19. Konsentrasi serum TNF-α, IFN-γ, IL-
2, IL-4, IL-6 dan IL-10 dari 102 pasien COVID-19 dan 42 kontrol dianalisis segera setelah masuk
rumah sakit. Median dengan rentang disajikan.

Penyebab peradangan pada pasien COVID-19 dengan tingkat keparahan berbeda

Untuk memeriksa lebih lanjut apakah peradangan yang lebih tinggi berkontribusi pada
keparahan penyakit, selanjutnya kami menganalisis profil sitokin dan ekspresi CRP pasien COVID-19
yang dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan penyakit (Gambar 2). Perbandingan
multivariabel menunjukkan bahwa TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10 dan CRP berbeda secara statistik
diaantara kelompok yang berbeda (P <0,05), sedangkan IFN-γ dan IL-4 tidak (P> 0,05) ( Tabel
Tambahan 3). Namun, hanya IL-6, IL-10 dan CRP yang menunjukkan peningkatan ekspresi seiring
dengan keparahan penyakit tetapi tidak dengan IL-2 dan TNF-α. Tren ini lebih jelas terlihat ketika
pengukuran individu diplot (Gambar 2). Meskipun perbedaan yang signifikan antara kelompok kritis
dan sedang dapat dicapai oleh IL-6 dan IL-10, signifikansi seperti itu tidak terlihat untuk IL-10 antara
kelompok sedang dan berat, yang mungkin disebabkan oleh ukuran sampel yang terbatas.
 Gambar 2. Kadar sitokin pada penderita COVID-19 dengan derajat keparahan berbeda. 102 pasien
COVID-19 dibagi menjadi tiga kelompok: sedang, parah dan kritis. Konsentrasi serum TNF-α, IFN γ,
IL-2, IL-4, IL-6 dan IL-10 dianalisis. Median dengan rentang disajikan.

Untuk mendapatkan perubahan longitudinal dari penanda yang berbeda dalam kelompok yang
berbeda, 29 pasien sedang, 23 parah dan 14 pasien kritis dalam kelompok di atas dimonitor lebih
lanjut selama rawat inap. Sesuai dengan temuan sebelumnya, sitokin yang tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan (IFN-γ dan IL-4) lebih stabil di antara sebagian besar pasien di setiap
kelompok tingkat keparahan. Hal ini berbeda dengan fluktuasi dinamis yang diamati dengan ekspresi
TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10 dan CRP, yang menunjukkan regulasi tepat waktu dari penanda tersebut
sepanjang perkembangan penyakit (Gambar 3 dan Gambar Tambahan 1). Untuk lebih melihat
perubahan keseluruhan dari setiap penanda, konsentrasi serum dari masing-masing penanda sebelum
(baseline level) dan setelah (pengukuran terakhir pada 20 Maret 2020) pengobatan dibandingkan
(Gambar Tambahan 2). Dari catatan, dengan CRP, sebagian besar pasien menunjukkan penurunan
setelah pengobatan (Gambar 3 dan Gambar Tambahan 1 D). Sebaliknya, serum IL-2 meningkat secara
signifikan pada ketiga kelompok (Tabel Tambahan 4 dan Gambar 3). Selain itu, kelompok yang parah
menunjukkan peningkatan IL-4 dan penurunan IL-6 dan TNF-α setelah pengobatan.
Gambar 3. Kinetika sitokin dan CRP pada pasien COVID-19 selama rawat inap. Kadar sitokin serum
dan CRP pasien sedang, parah dan kritis selama rawat inap disajikan. Sumbu x mewakili hari setelah
masuk. Median dengan rentang disajikan.

Korelasi antara IL-10 serum dengan konsentrasi CRP

Sebelumnya penelitian skala kecil telah mengevaluasi perubahan konsentrasi IL-6 dan CRP pada
pasien COVID-19, namun korelasi antara IL-10 dan CRP masih belum jelas. Untuk memperjelas
hubungan antara IL-10 serum dan CRP dilakukan analisis korelasi rank spearman, hasil penelitian
menunjukkan bahwa CRP berkorelasi positif signifikan dengan IL-10 (r = 0.41, P <0.01) (Gambar 4).
 Gambar 4. Hubungan antara CRP dan IL-10. Analisis korelasi rank spearman dilakukan untuk
mengevaluasi korelasi serum IL-10 dengan CRP pada pasien COVID-19.

Prediksi penanda potensial penyakit COVID-19

Untuk mengevaluasi nilai diagnostik sitokin pada pasien COVID-19, kurva ROC diambil untuk 102
pasien COVID-19 dan kontrol sehat. Untuk diagnosis COVID-19, area di bawah kurva ROC CRP
adalah yang terbesar di antara semua sitokin; konsentrasi CRP preoperative 3,38 mg / L adalah nilai
cutoff optimal untuk memprediksi COVID-19 (sensitivitas = 92,2 (85,1–96,5)%, spesifisitas = 100%),
nilai prediksi positif = 99,0 (96,1–100)%, nilai prediksi negatif = 84,9 (72,4–93,2)% (Gambar 5 dan
Tabel Tambahan 5). Model diagnosis gabungan dibuat dengan analisis regresi logistik, area di bawah
kurva ROC sitokin gabungan adalah 0,99 (0,98-1,00), sensitivitas = 93,1 (86,4–97,2)%, spesifisitas =
97,2 (85,4–99,5)%, nilai prediksi positif = 99.0 (94.3-99.8)%, nilai prediksi negatif = 83.3 (68.6-
93.0)% (Gambar 5 dan Tabel Tambahan 5).
 Gambar 5. Kurva ROC sitokin dan CRP. Analisis regresi logistik univariat dilakukan. Performa
kurva ROC TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 dan CRP untuk memprediksi COVID-19

Penanda potensial dari nilai diagnostik untuk membedakan COVID-19 parah dan kritis

Untuk mengevaluasi nilai diagnostik sitokin pada pasien dengan COVID-19 yang parah dan kritis,
kurva ROC ditarik. Untuk diagnosis COVID-19 yang parah dan kritis, area di bawah kurva ROC IL-6
adalah yang terbesar di antara semua sitokin; konsentrasi IL-6 preoperative 9,16 pg / ml adalah nilai
batas optimal (sensitivitas = 70 (56,8-81,1)%, spesifisitas = 82,8 (73,2-90,0)%), nilai prediksi positif
= 73,3 (60,3-84,5)% , nilai prediksi negatif = 80,0 (70,2-87,7)% (Ga mbar 6 dan Tabel Tambahan 6).
Model diagnosis gabungan dibuat dengan analisis regresi logistik, area di bawah kurva ROC sitokin
gabungan adalah 0,86 (0,79-0,91), sensitivitas = 80,0 (67,7-89,2)%, spesifisitas = 75,9 (65,5-84,4)%,
nilai prediksi positif = 69.6 (57.3-80.1)%, nilai prediksi negatif = 84.6 (74.7-91.8)% (Gambar 6 dan
Tabel Tambahan 6).

Gambar 6. Kurva ROC untuk diagnosis pasien parah dan kritis dengan COVID-19. Analisis regresi
logistik univariat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang parah dan kritis dari kontrol dan
pasien COVID-19 sedang. Performa kurva ROC dari TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 dan CRP
untuk memprediksi pasien COVID-19 yang parah dan kritis.

Prediksi penanda potensial untuk COVID-19 kritis

Model diagnosis gabungan ditetapkan dengan analisis regresi logistik, hasil menunjukkan
bahwa diagnosis gabungan tidak dapat meningkatkan efisiensi diagnostik COVID-19 kritis (Gambar 7
dan Tabel Tambahan 7). Untuk meyakinkan nilai diagnostik sitokin pada pasien dengan COVID-19
kritis, kurva ROC ditarik. Untuk diagnosis COVID-19 kritis, area di bawah kurva ROC IL-6 adalah
yang terbesar di antara semua sitokin; Konsentrasi IL-6 preoperative 9,16 pg / ml adalah nilai cutoff
optimal (sensitivitas = 82,4 (56,6–96,0)%, spesifisitas = 78,5 (70,4–985,2)%), nilai prediksi positif =
33,3 (19,6–49,5)% , nilai prediksi negatif = 97.1 (91.1-99.4)% (Gambar 7 dan Tabel Tambahan 7).

Yang penting, dalam kohort ini, satu pasien sedang memburuk dan akhirnya meninggal
setelah 14 hari dirawat di rumah sakit. Gejala pasien dianggap sedang saat dirawat, tetapi pengukuran
darah awal menunjukkan kadar IL-6 dan IL-10 yang tinggi (seperti IFN-γ 2,12 pg / ml, TNF-α 3,79 pg
/ ml, IL-2 3,86 pg / ml, IL-4 3,67 pg / ml, IL-6 24,64 pg / ml, IL-10 25,66 pg / ml dan CRP 19,3 mg /
L). Meskipun jumlah kasus seperti itu kecil selama penelitian kami, namun hal itu menyoroti
pentingnya IL-6 dan IL-10 sebagai prediktor keparahan penyakit COVID-19.

Gambar 7. Kurva ROC untuk diagnosis pasien parah dan kritis dengan COVID-19. Analisis
regresi logistik univariat digunakan untuk mengidentifikasi pasien kritis dari pasien COVID-19
sedang dan berat dan kontrol. Kinerja kurva ROC dari TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 dan CRP
untuk memprediksi pasien COVID-19 kritis.

Diskusi

Wabah COVID-19 dinyatakan sebagai pandemi oleh WHO, dengan angka kematian kasar
sekitar 2,3% [15]. Sebagian besar kasus yang dikonfirmasi dianggap ringan, melibatkan gejala seperti
pilek pneumonia ringan, 14% kasus telah dikonfirmasi "Parah", melibatkan pneumonia serius dan
sesak nafas. 5% pasien lainnya dikonfirmasi berkembang menjadi gagal napas, syok septik, dan / atau
kegagalan multi-organ - yaitu "kasus kritis" berpotensi mengakibatkan kematian. Karena jumlah
Pasien COVID-19 meningkat secara dramatis di seluruh dunia dan perawatan di unit perawatan
intensif (ICU) meningkat menjadi tantangan utama, pengenalan awal bentuk COVID-19 yang parah
sangat penting untuk triase pasien tepat waktu. Dalam studi ini, kami memberikan bukti bahwa
peradangan yang tergambar melalui badai sitokin dan CRP pada pasien COVID-19 sebenarnya bisa
berkontribusi dalam perburukan penyakit. Tingginya level sitokin yang diinduksi oleh SARS-CoV-2,
pengobatan untuk mengurangi kerusakan paru-paru terkait peradangan sangat penting. Lebih penting
lagi, analisis kami pada ekspresi dan nilai prediksi IL-10 dan IL-6 adalah bukti konsep pertama bahwa
kedua penanda tersebut harus dievaluasi secara istimewa untuk diagnosis dini pasien dengan penyakit
yang lebih parah, terutama di bawah beban berat perawatan medis di setiap rumah sakit yang terkena
dampak.

Untuk alasan tidak sepenuhnya jelas, beberapa orang - terutama orang tua dan orang sakit -
mungkin memiliki sistem kekebalan yang tidak berfungsi yang gagal untuk menjaga respons terhadap
patogen tertentu. Hal ini dapat menyebabkan respons imun yang tidak terkontrol, memicu produksi
sel-sel imun dan molekul pensinyalannya secara berlebihan dan menyebabkan badai sitokin yang
sering dikaitkan dengan membanjirnya sel imun ke dalam paru-paru. Mirip dengan SARS-CoV dan
MERS-CoV, SARS-CoV-2 menginduksi respon imun host non-efektif yang berlebihan dan
menyimpang yang terkait dengan patologi paru-paru yang parah, yang menyebabkan kematian [16-
18]. Seperti pasien dengan SARS-CoV dan MERS-CoV, beberapa pasien 2019-nCoV berkembang
menjadi sindrom gangguan pernapasan akut dengan karakteristik perubahan pulmonary ground glass
pada imaging. Pada sebagian besar pasien yang hampir meninggal, infeksi SARS-CoV-2 juga
dikaitkan dengan badai sitokin, yang ditandai dengan peningkatan konsentrasi sitokin yang berbeda
dalam plasma [16-19].

Patogenesis COVID-19 melibatkan respons inflamasi kuat, yang melibatkan sekelompok

mediator kompleks termasuk IL-6 dan IL-10. Sitokin pleiotropik ini diproduksi di tempat peradangan
jaringan dan dilepaskan ke sirkulasi oleh berbagai jenis sel yang berbeda, termasuk makrofag,
limfosit, sel endotel, sel epitel dan fibroblas selama sepsis dan cedera organ akut [20]. Pada infeksi
influenza, IL-10 sangat tinggi, terutama selama respon imun adaptif [21]. IL-6 bertindak sebagai
mediator pro-inflamasi utama untuk menginduksi respon fase akut [22], menyebabkan berbagai
perubahan lokal dan sistemik termasuk demam, perekrutan dan aktivasi leukosit dan efek
hemodinamik. Mengingat peran kunci IL-6 dalam memediasi respons fase akut, nilainya sebagai
biomarker prognostik pada sepsis dan berbagai cedera organ akut telah diselidiki secara ekstensif
dalam studi klinis dan eksperimental. Kadar IL-6 plasma dan/atau bronchoalveolar telah diidentifikasi
sebagai biomarker awal cedera paru dan faktor prediktif dari ventilasi mekanis yang berkepanjangan,
disfungsi organ, morbiditas dan mortalitas pada penyakit paru [23,24].
 IL-6 berkontribusi untuk pertahanan pejamu terhadap infeksi dan cedera jaringan. Namun,
sintesis IL-6 yang berlebihan dan berlebihan saat melawan SARS-CoV-2 menyebabkan badai sitokin
respons inflamasi sistemik akut yang parah. Efek menguntungkan yang luar biasa dari terapi blokade
IL-6 menggunakan humanized anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab baru-baru ini diamati pada
pasien dengan sindrom pelepasan sitokin yang dipersulit oleh terapi yang melibatkan sel-T [25,26].
Berdasarkan penelitian kami saat ini, kami mengusulkan kemungkinan bahwa blokade IL-6 dapat
menjadi strategi terapi baru untuk pasien COVID-19 yang parah dan kritis.

Namun, setiap intervensi untuk mengurangi peradangan dapat berdampak negatif pada
pembersihan virus. Dengan demikian, lebih banyak studi klinis perlu dilakukan untuk menemukan
keseimbangan yang tepat antara aktivasi dan penghambatan inflamasi