Abstrak :

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) adalah kelompok heterogen dari keganasan sel T
perifer yang ditandai dengan infeksi virus leukemia sel T manusia tipe-1, yang profil genetiknya baru-
baru ini telah diselidiki sepenuhnya. Namun, masih kurang dipahami bagaimana perubahan ini
mempengaruhi gambaran klinis dan prognosis. Kami menyelidiki efek perubahan genetik yang biasa
ditemukan di ATL pada fenotipe penyakit dan hasil klinis, berdasarkan data genotipe yang diperoleh
dari 414 dan 463 pasien ATL menggunakan urutan penangkapan yang ditargetkan dan kariotipe
susunan SNP. Subtipe agresif (akut / limfoma) dikaitkan dengan peningkatan beban perubahan
genetik dan epigenetik, dan frekuensi mutasi TP53 dan IRF4 yang lebih tinggi, dan banyak copy
number
alterations (CNA), termasuk amplifikasi PD-L1 dan penghapusan CDKN2A, dibandingkan dengan
(kronis / membara) subtipe yang lamban. Sebaliknya, mutasi STAT3 lebih berkarakteristik dari ATL
yang lamban. Jumlah mutasi somatik dan CNA yang lebih tinggi secara signifikan berkorelasi dengan
kelangsungan hidup yang lebih buruk. Dalam analisis multivariat yang menggabungkan faktor klinis
dan perubahan genetik, indeks prognostik Japan Clinical Oncology Group berisiko tinggi, usia yang
lebih tua, mutasi PRKCB, dan amplifikasi PD-L1 merupakan faktor prognostik yang buruk dan
independen pada ATL yang agresif. Pada ATL lambat, mutasi IRF4, amplifikasi PD-L1, dan
penghapusan CDKN2A secara signifikan dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek,
meskipun subtipe kronis dengan faktor klinis yang tidak menguntungkan hanya sedikit signifikan.
Dengan demikian, perubahan somatik yang mencirikan penyakit agresif memprediksi prognosis yang
lebih buruk pada ATL yang lamban, di antaranya amplifikasi PD-L1 adalah prediktor genetik yang
kuat pada ATL yang agresif dan lamban. Subtipe ATL selanjutnya diklasifikasikan menjadi subset
yang berbeda secara molekuler dengan prognosis yang berbeda. Profil genetik mungkin berkontribusi
untuk meningkatkan prognostikasi dan manajemen pasien ATL.

Diskusi
Berdasarkan data genotipe skala besar, pertama-tama kami telah mendemonstrasikan efek
klinis dari kelainan genetik, menunjuk pada signifikansi profil genetik dalam hal klasifikasi dan
prognostikasi yang lebih baik pada ATL. Di antara perubahan berulang, amplifikasi PD-L1 adalah
prediktor yang kuat untuk hasil yang merugikan pada ATL yang agresif dan lamban. Secara
mencolok, patognomonik profil molekuler dari subtipe agresif - mutasi IRF4, amplifikasi PD-L1, dan
penghapusan CDKN2A - secara signifikan memprediksi prognosis buruk pada ATL yang lamban.
Data ini memungkinkan kami untuk mengidentifikasi subset pasien yang mungkin mendapat manfaat
dari pengobatan yang lebih intensif, seperti kemoterapi gabungan dan / atau HSCT alogenik.
Identifikasi dari perubahan molekuler yang sama yang dikenali oleh analisis yang berbeda pada
subtipe penyakit dan kelangsungan hidup pasien menegaskan fenotipe ganas yang diberikan oleh
perubahan ini dan signifikansi biologisnya sebagai indikator prognostik yang buruk. Secara
keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa perubahan somatik pada gen spesifik membantu
menjelaskan heterogenitas klinis ATL dan bahwa identifikasi kelainan ini akan meningkatkan prediksi
prognosis pada pasien ATL.
Melalui analisis komprehensif profil molekuler di ATL, kami menemukan bahwa mutasi
IRF4 dan TP53 dan banyak CNA fokus, seperti amplifikasi PD-L1 dan penghapusan CDKN2A,
merupakan karakteristik subtipe agresif, menunjukkan bahwa akuisisi perubahan somatik ini
berkontribusi pada transformasi akut ATL lamban. Sebaliknya, secara signifikan diperkaya dalam
subtipe ATL lamban, mutasi STAT3 dikaitkan dengan patogenesis molekuler berbeda yang mendasari
antara bentuk agresif dan lamban. Juga, sering diamati pada neoplasma sel T dewasa atau NK sel
lainnya, termasuk T-LGL dan CLPD-NK, mutasi STAT3 ditandai dengan perilaku klinis dan biologis
yang lamban. Oleh karena itu, mengaktifkan mutasi STAT3 terlibat dalam ekspansi progresif yang
lambat dari sel T dan NK dewasa klonal.
Di antara prediktor signifikan dari prognosis buruk pada ATL, amplifikasi PD-L1 memiliki
nilai terapeutik tertentu, karena mereka mungkin menjadi target yang masuk akal dari blokade pos
pemeriksaan imun menggunakan antibodi anti-PD1 / PD-L1, yang telah menunjukkan kemanjuran
yang sangat baik dalam berbagai keganasan manusia. Yang penting, kami baru-baru ini melaporkan
bahwa peningkatan ekspresi PD-L1 di ATL sangat terkait dengan pemotongan 3′-UTR dari PD-L1.
Hanya untuk penggunaan pribadi. 16 gen, yang disebabkan oleh berbagai variasi struktural, sering
disertai dengan amplifikasi gen yang mempengaruhi lokus yang relevan. Saat ini, hubungan antara
amplifikasi PD-L1 dan variasi struktural yang melibatkan PD-L1 3′-UTR masih harus dijelaskan.
Namun, mengingat bahwa respons yang sangat baik diperoleh untuk limfoma Hodgkin, yang sering
menimbulkan amplifikasi PD-L1, menargetkan ekspresi PD-L1 menggunakan antibodi anti-PD-1 /
PD-L1 harus menjadi strategi terapeutik yang menjanjikan untuk ATL. Sebagai HTLV Protein
turunan -1, seperti pajak, sangat imunogenik, lolos dari pengawasan kekebalan dianggap penting
untuk sel ATL. Diwakili oleh penyimpangan PD-L1, perubahan genetik yang terkait dengan modulasi
kekebalan cenderung memainkan peran penting dalam perkembangan ATL dan resistensi terapeutik,
meskipun peran tepatnya mereka, termasuk melawan imunitas antitumor pada HSCT, perlu
diklarifikasi. Mutasi IRF4, lebih sering ditemukan pada subklon, adalah indikator terkuat untuk
prognosis yang lebih buruk pada ATL yang lamban. Seiring dengan pengamatan bahwa ekspresi IRF4
(juga dikenal sebagai MUM1) dikaitkan dengan hasil yang lebih rendah pada berbagai limfoma non-
Hodgkin termasuk ATL, hasil ini menunjukkan peran penting IRF4 dalam evolusi klonal dan
resistensi terapeutik tidak hanya pada Limfoma sel-B tetapi juga di ATL. Mutasi ini juga merupakan
target terapi yang menarik, karena lenalidomid dilaporkan membunuh sel B yang teraktivasi seperti
sel limfoma sel B besar yang menyebar melalui downregulasi IRF4.34 Selain itu, uji klinis terbaru
dari monoterapi lenalidomid telah menunjukkan aktivitas antitumornya yang berarti di pasien dengan
ATL agresif yang kambuh atau berulang. Oleh karena itu, lenalidomid dapat mengatasi prognosis
buruk yang disebabkan oleh mutasi IRF4.
 Sebagai kesimpulan, berdasarkan profil genetik yang komprehensif, kami menunjukkan
bahwa subtipe ATL yang diketahui dapat diklasifikasikan lebih lanjut menjadi subset tumor yang
berbeda secara genetik dan biologis yang ditandai dengan set lesi genetik yang berbeda dan prognosis
yang sangat berbeda. Hasil kami menunjukkan bahwa profil molekuler menggunakan sekuensing
generasi mendatang dan / atau microarray berpotensi meningkatkan prediksi prognosis pada pasien
ATL dan pilihan terapi panduan yang lebih baik, seperti intervensi awal dengan kombinasi
kemoterapi dan / atau HSCT alogenik pada ATL yang lamban. Penelitian independen lebih lanjut,
terutama pada populasi etnis lain, harus dijamin untuk memvalidasi kegunaan klinisnya.