Abstrak :

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) adalah kelompok heterogen dari keganasan sel T
perifer yang ditandai dengan infeksi virus leukemia sel T manusia tipe-1, yang profil genetiknya baru-
baru ini telah diselidiki sepenuhnya. Namun, masih kurang dipahami bagaimana perubahan ini
mempengaruhi gambaran klinis dan prognosis. Kami menyelidiki efek perubahan genetik yang biasa
ditemukan di ATL pada fenotipe penyakit dan hasil klinis, berdasarkan data genotipe yang diperoleh
dari 414 dan 463 pasien ATL menggunakan urutan penangkapan yang ditargetkan dan kariotipe
susunan SNP. Subtipe agresif (akut / limfoma) dikaitkan dengan peningkatan beban perubahan
genetik dan epigenetik, dan frekuensi mutasi TP53 dan IRF4 yang lebih tinggi, dan banyak copy
number
alterations (CNA), termasuk amplifikasi PD-L1 dan penghapusan CDKN2A, dibandingkan dengan
(kronis / smoldering) subtipe yang lamban. Sebaliknya, mutasi STAT3 lebih berkarakteristik dari
ATL yang lamban. Jumlah mutasi somatik dan CNA yang lebih tinggi secara signifikan berkorelasi
dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk. Dalam analisis multivariat yang menggabungkan faktor
klinis dan perubahan genetik, indeks prognostik Japan Clinical Oncology Group berisiko tinggi, usia
yang lebih tua, mutasi PRKCB, dan amplifikasi PD-L1 merupakan faktor prognostik yang buruk dan
independen pada ATL yang agresif. Pada ATL lambat, mutasi IRF4, amplifikasi PD-L1, dan
penghapusan CDKN2A secara signifikan dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek,
meskipun subtipe kronis dengan faktor klinis yang tidak menguntungkan hanya sedikit signifikan.
Dengan demikian, perubahan somatik yang mencirikan penyakit agresif memprediksi prognosis yang
lebih buruk pada ATL yang lamban, di antaranya amplifikasi PD-L1 adalah prediktor genetik yang
kuat pada ATL yang agresif dan lamban. Subtipe ATL selanjutnya diklasifikasikan menjadi subset
yang berbeda secara molekuler dengan prognosis yang berbeda. Profil genetik mungkin berkontribusi
untuk meningkatkan prognostikasi dan manajemen pasien ATL.

Diskusi
Berdasarkan data genotipe skala besar, pertama-tama kami telah mendemonstrasikan efek
klinis dari kelainan genetik, menunjuk pada signifikansi profil genetik dalam hal klasifikasi dan
prognostikasi yang lebih baik pada ATL. Di antara perubahan berulang, amplifikasi PD-L1 adalah
prediktor yang kuat untuk hasil yang merugikan pada ATL yang agresif dan lamban. Secara
mencolok, patognomonik profil molekuler dari subtipe agresif - mutasi IRF4, amplifikasi PD-L1, dan
penghapusan CDKN2A - secara signifikan memprediksi prognosis buruk pada ATL yang lamban.
Data ini memungkinkan kami untuk mengidentifikasi subset pasien yang mungkin mendapat manfaat
dari pengobatan yang lebih intensif, seperti kemoterapi gabungan dan / atau HSCT alogenik.
Identifikasi dari perubahan molekuler yang sama yang dikenali oleh analisis yang berbeda pada
subtipe penyakit dan kelangsungan hidup pasien menegaskan fenotipe ganas yang diberikan oleh
perubahan ini dan signifikansi biologisnya sebagai indikator prognostik yang buruk. Secara
keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa perubahan somatik pada gen spesifik membantu
menjelaskan heterogenitas klinis ATL dan bahwa identifikasi kelainan ini akan meningkatkan prediksi
prognosis pada pasien ATL.
Melalui analisis komprehensif profil molekuler di ATL, kami menemukan bahwa mutasi
IRF4 dan TP53 dan banyak CNA fokus, seperti amplifikasi PD-L1 dan penghapusan CDKN2A,
merupakan karakteristik subtipe agresif, menunjukkan bahwa akuisisi perubahan somatik ini
berkontribusi pada transformasi akut ATL lamban. Sebaliknya, secara signifikan diperkaya dalam
subtipe ATL lamban, mutasi STAT3 dikaitkan dengan patogenesis molekuler berbeda yang mendasari
antara bentuk agresif dan lamban. Juga, sering diamati pada neoplasma sel T dewasa atau NK sel
lainnya, termasuk T-LGL dan CLPD-NK, mutasi STAT3 ditandai dengan perilaku klinis dan biologis
yang lamban. Oleh karena itu, mengaktifkan mutasi STAT3 terlibat dalam ekspansi progresif yang
lambat dari klonal sel T dan NK sel.
Transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) merupakan faktor transkripsi yang
penting dan paling banyak dipelajari dalam jalur sinyal Janus kinase (JAK) / STAT. STAT3
memediasi ekspresi berbagai gen yang memainkan peran penting dalam banyak proses seluler dan
biologis, seperti proliferasi sel, kelangsungan hidup, diferensiasi, migrasi, angiogenesis, dan
inflamasi. STAT3 dan JAKs terkait diaktifkan dan diatur secara ketat oleh berbagai sitokin dan faktor
pertumbuhan serta reseptornya dalam respons imun normal. Namun, ekspresi abnormal STAT3
mengarah pada aktivasi konstitutifnya, yang mendorong transformasi ganas dan perkembangan tumor
melalui ekspresi gen onkogenik pada banyak kanker manusia. Limfoma merupakan keganasan
heterogen limfosit T dan B. Pensinyalan konstitutif oleh STAT3 adalah pendorong onkogenik pada
beberapa jenis limfoma sel B dan sebagian besar limfoma sel T. Aktivasi STAT3 yang menyimpang
juga dapat menyebabkan ekspresi gen yang terlibat dalam penghindaran imun tumor seperti PD-L1
(Zhu et al.,2019)
Programmed death ligand 1 (PD-L1) merupakan PD-L1 diekspresikan pada berbagai jenis sel,
termasuk sel kanker, otot, sel induk mesenchymal, sel B, sel T, sel dendritik, dan plasenta (Hu et al,
2019). PD-L1 merupakan imunomodulator glikoprotein diekspresikan pada antigen-presenting sel.
Ikatan PD-L1 terhadap reseptor programmed death 1 (PD-1), yang ada pada permukaan sel T,
memainkan peran penting dalam regulasi respon imun melalui supresi produksi sitokin, proliferasi sel
T dan adhesi sel T. Jalur PD-1 / PDL1 telah dideskripsikan berfungsi sebagai regulator negatif tidak
hanya pada respon imun normal tapi juga pada imunitas antitumor yang dimediasi oleh sel T. Ekspresi
PD-L1 oleh sel tumor juga telah memungkinkan sel-sel tersebut lolos dari kekebalan antitumor yang
terkait dengan jalur PD-1/PD-L1. Kematian sel terprogram 1 (PD-1) / ligan kematian sel terprogram 1
(PD-L1) memainkan peran penting dalam pengeditan kekebalan kanker. Dalam lingkungan mikro
tumor, sel kanker dan sel imun yang menyusup mengekspresikan PD-L1, yang dapat bergabung
dengan PD-1 pada sel T dan kemudian menekan respon proliferatif dan efektor sel T (Ju, et al., 2020)
 PD-1 adalah pos pemeriksaan kekebalan sel T yang terlibat dalam peredaman autoimunitas
selama aktivasi sel-T. Dalam berbagai jenis kanker, kombinasi PD-1 dan PD-L1 menghasilkan
lingkungan mikro tumor yang imunosupresif dan melindungi sel kanker dari sitolisis sel T.
Pengikatan PD-L1 ke PD-1 memfasilitasi pelarian imun tumor sel dan menghasilkan prognosis yang
buruk. Ekspresi berlebih PD-L1 diamati pada beberapa tumor padat dan keganasan hematologi dan
dikaitkan dengan hasil klinis (Hu, et al., 2020)
Di antara prediktor signifikan dari prognosis buruk pada ATL, amplifikasi PD-L1 memiliki
nilai terapeutik tertentu, karena mereka mungkin menjadi target yang masuk akal dari blokade pos
pemeriksaan imun menggunakan antibodi anti-PD1 / PD-L1, yang telah menunjukkan kemanjuran
yang sangat baik dalam berbagai keganasan manusia. Yang penting, kami baru-baru ini melaporkan
bahwa peningkatan ekspresi PD-L1 di ATL sangat terkait dengan pemotongan 3′-UTR dari PD-L1.
Hanya untuk penggunaan pribadi. 16 gen, yang disebabkan oleh berbagai variasi struktural, sering
disertai dengan amplifikasi gen yang mempengaruhi lokus yang relevan. Saat ini, hubungan antara
amplifikasi PD-L1 dan variasi struktural yang melibatkan PD-L1 3′-UTR masih harus dijelaskan.
Namun, mengingat bahwa respons yang sangat baik diperoleh untuk limfoma Hodgkin, yang sering
menimbulkan amplifikasi PD-L1, menargetkan ekspresi PD-L1 menggunakan antibodi anti-PD-1 /
PD-L1 harus menjadi strategi terapeutik yang menjanjikan untuk ATL. Sebagai HTLV Protein
turunan -1, seperti pajak, sangat imunogenik, lolos dari pengawasan kekebalan dianggap penting
untuk sel ATL. Diwakili oleh penyimpangan PD-L1, perubahan genetik yang terkait dengan modulasi
kekebalan cenderung memainkan peran penting dalam perkembangan ATL dan resistensi terapeutik,
meskipun peran tepatnya mereka, termasuk melawan imunitas antitumor pada HSCT, perlu
diklarifikasi.
Studi terbaru menemukan bahwa menggabungkan imunoterapi PD-L1 / PD1 dengan terapi
yang ditargetkan secara signifikan meningkatkan efek terapeutik dengan mengatur PD-L1 pada
tingkat yang sangat rendah. Strategi ini menghambat ekspresi PD-L1 dengan mengatur protein-protein
kunci di jalur pensinyalan, dan ini digabungkan dengan imunoterapi dari antibodi PD-L1 atau PD-1
untuk mencapai efek terapeutik yang lebih besar. Di sisi lain, ekspresi PD-L1 juga diatur oleh jalur
pensinyalan MAPK dan PI3K / Akt, dan penghambatan jalur ini juga mengurangi ekspresi PD-L1
[69]. Penghambatan jalur pensinyalan ini dapat menghambat proliferasi sel dan mengatur ekspresi
PD-L1. Studi klinis telah menemukan bahwa inhibitor tirosin kinase reseptor memiliki efek terapeutik
yang lebih baik pada kanker paru-paru dengan ekspresi PD-L1 yang tinggi (Lastwika, 2016)
Mutasi IRF4, lebih sering ditemukan pada subklon, adalah indikator terkuat untuk prognosis
yang lebih buruk pada ATL yang lamban. Seiring dengan pengamatan bahwa ekspresi IRF4 (juga
dikenal sebagai MUM1) dikaitkan dengan hasil yang lebih rendah pada berbagai limfoma non-
Hodgkin termasuk ATL, hasil ini menunjukkan peran penting IRF4 dalam evolusi klonal dan
resistensi terapeutik tidak hanya pada Limfoma sel-B tetapi juga di ATL. Mutasi ini juga merupakan
target terapi yang menarik, karena lenalidomid dilaporkan membunuh sel B yang teraktivasi seperti
sel limfoma sel B besar yang menyebar melalui downregulasi IRF4. Selain itu, uji klinis terbaru dari
monoterapi lenalidomid telah menunjukkan aktivitas antitumornya yang berarti di pasien dengan ATL
agresif yang kambuh atau berulang. Oleh karena itu, lenalidomid dapat mengatasi prognosis buruk
yang disebabkan oleh mutasi IRF4.
Faktor regulasi interferon (IRF) 4 adalah faktor transkripsi spesifik limfoid yang diperlukan
untuk proliferasi sel T yang diaktifkan mitogen. IRF4 telah terlibat dalam tuniorigenesis karena
ekspresi berlebih dari IRF4 menyebabkan transformasi fibroblas Rat-1 secara in vitro. Pada studi yang
lain, menunjukkan bahwa IRF4 secara konstitutif diekspresikan dalam garis sel turunan T-cell
leukemia (ATL) dewasa, yang terinfeksi dengan virus leukemia sel T manusia tipe-I, tetapi hampir
tidak mengekspresikan protein trans-aktivator, Pajak. Demikian pula, ekspresi konstitutif IRF4
ditunjukkan pada sel mononuklear darah perifer (PBMC) yang baru saja diisolasi dari pasien dengan
ATL akut atau kronis. Selain itu, ekspresi ektopik IRF4 dalam fibroblas Tikus-1 meningkatkan
populasi fase S dan G2 / M secara signifikan. Secara keseluruhan, hasil kami menunjukkan bahwa
IRF4 terlibat dalam patogenesis ATL melalui efek positifnya pada siklus sel, dan IRF4 dapat
digunakan sebagai penanda molekuler dari subtipe klinis di ATL (Imaizumi, 2001)
Sebagai kesimpulan, berdasarkan profil genetik yang komprehensif, kami menunjukkan
bahwa subtipe ATL yang diketahui dapat diklasifikasikan lebih lanjut menjadi subset tumor yang
berbeda secara genetik dan biologis yang ditandai dengan set lesi genetik yang berbeda dan prognosis
yang sangat berbeda. Hasil kami menunjukkan bahwa profil molekuler menggunakan sekuensing
generasi mendatang dan / atau microarray berpotensi meningkatkan prediksi prognosis pada pasien
ATL dan pilihan terapi panduan yang lebih baik, seperti intervensi awal dengan kombinasi
kemoterapi dan / atau HSCT alogenik pada ATL yang lamban. Penelitian independen lebih lanjut,
terutama pada populasi etnis lain, harus dijamin untuk memvalidasi kegunaan klinisnya.

Daftar pustaka :
Hu, Y., Chen, W., Yan, Z., Ma, J., Zhu, F., & Huo, J. 2019. Prognostic value of PD-L1 expression in patients
with pancreatic cancer: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine, 98(3), e14006.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000014006.
Ju, X., Zhang, H., Zhou, Z., & Wang, Q. (2020). Regulation of PD-L1 expression in cancer and clinical
implications in immunotherapy. American journal of cancer research, 10(1), 1–11.
Zhu, F., Wang, K. B., & Rui, L. (2019). STAT3 Activation and Oncogenesis in Lymphoma. Cancers, 12(1), 19.
https://doi.org/10.3390/cancers12010019.
Lastwika KJ, Wilson W 3rd, Li QK, Norris J, Xu H, Ghazarian SR, Kitagawa H, Kawabata S, Taube JM, Yao S,
Liu LN, Gills JJ, Dennis PA. 2016. Control of PD-L1 expression by oncogenic activation of the
AKT-mTOR pathway in non-small cell lung cancer. Cancer Res;76:227–238.
Imaizumi, Y., Kohno, T., Yamada, Y., Ikeda, S., Tanaka, Y., Tomonaga, M., & Matsuyama, T. 2001. Possible
involvement of interferon regulatory factor 4 (IRF4) in a clinical subtype of adult T-cell
leukemia. Japanese journal of cancer research : Gann, 92(12), 1284–1292.
https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2001.tb02151.x