FARMAKOKINETIK

Berdasarkan data farmakokinetik, DLM memiliki sifat farmakokinetik nonlinear.

Absorpsinya meningkat 2 kali lipat pada pemberian bersama dengan makanan, sehingga
pemberian DLM disarankan bersama makanan. DLM memiliki ikatan protein yang besar
yaitu sekitar 99% serta volume distribusi yang luas. Kadar puncak plasma (C ) dapat
tercapai dalam rentang waktu sekitar 4-8 jam setelah pemberian oral dengan t1/2 30-38
jam Kadar steady-state tercapai setelah 10-14 hari pemberian. Sebagian besar DLM
diekskresikan melalui feses dan sebagian kecil (<5%) diekskresikan melalui
urin.12,13 Metabolisme DLM utamanya diperankan oleh albumin, namun juga sebagian kecil
dimetabolisme oleh CYP3A4.Pemberian bersama-sama dengan obat-obat inhibitor CYP
tidak menyebabkan perubahan bermakna pada kadar plasma DLM

PEMANJANGAN INTERVAL QT
Dalam proses kontraksi jantung yang direkam dengan menggunakan alat
elektrokardiografi (EKG), aliran listrik selama durasi fase sistolik digambarkan oleh interval
QT.7 Interval QT dapat bervariasi dari denyut ke denyut, hal ini dipengaruhi oleh kecepatan
laju dan otomatisitas jantung. Frekuensi denyut jantung berbanding terbalik dengan durasi
interval QT. Sehingga, diperlukan standarisasi pengukuran untuk mengidentifikasi
abnormalitas pada interval QT.9 World Health Organization merekomendasikan metode
Fridericia untuk koreksi interval QT (QTcF) dengan persamaan.16 Interval QT dihitung mulai
dari awal gelombang Q hingga akhir gelombang T.17 Pemanjangan interval QTc >500
milidetik diasosiasikan dengan peningkatan risiko terjadinya aritmia fatal seperti Torsades de
Pointes (TdP). Selain itu, dispersi QTc juga meningkatkan risiko terjadinya TdP.9
Pemanjangan QTcF dilaporkan bersifat time- dependent pada pemberian DLM di bulan
pertama. Semakin lama penggunaan DLM akan meningkatkan risiko pemanjangan QT
interval yang semakin berat pada bulan pertama.

PROFIL KEAMANAN DELAMANID

Adverse drug reaction yang terjadi pada uji klinik DLM adalah pemanjangan interval QTc,
mual, muntah, pusing, tremor, parestesia, dan ansietas.13 Selain itu, WHO juga menyatakan
bahwa depresi, insomnia, tinitus, dan pandangan kabur dapat terjadi pada pemberian
DLM.10 Pada uji klinik fase 3 DLM kombinasi dengan optimised background regimen
(OBR) untuk pengobatan multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), tercatat bahwa
adverse event pada kelompok delamanid lebih besar 5% daripada kelompok plasebo.
Begitu juga dengan serious advrse event lebih banyak terjadi pada kelompok delamanid
dibandingkan kelompok plasebo, seperti hipokalemia (2.6% vs 1.8%) dan pemanjangan
interval QT (1.8% vs 0.6%).21 DLM dikontraindikasikan pada anak-anak dengan QTcF
>500 milidetik. Selain itu, DLM juga tidak diindikasikan pada kehamilan karena belum
adanya data keamanan yang cukup.

ASPEK MONITORING KEAMANAN DELAMANID

Kegiatan monitoring penggunaan obat (farmakovigilans) yaitu mendeteksi, menilai,
memahami, dan mencegah efek samping merupakan aspek penting dalam tolerabilitas obat
TB-RO. Melalui program active TB drug- safety monitoring and management (aDSM),
WHO memberikan rekomendasikan pemantauan ketat aspek keamanan obat TB dalam
sistem pelayanan pengobatan TB. Terdapat beberapa strategi yang direkomendasikan
untuk dilakukan kepada pasien TB dengan pemanjangan interval QTc, seperti monitoring
EKG rutin, monitoring kadar kalium plasma, meminimalkan penggunaan obat komorbid
lain yang berpotensi menyebabkan pemanjangan interval QTc, kontrol pasien dianjurkan
pada pusat pelayanan yang mampu melakukan tatalaksana TdP berupa defibrilasi. Pada
pasien yang menggunakan DLM, pemanjangan interval QT menjadi perhatian utama
dalam aspek keamanan. WHO merekomendasikan pemeriksaan EKG dilakukan sebelum
dan selama pengobatan. Obat yang mungkin diberikan bersama DLM adalah fluorokuinolon
atau clofazimin yang mungkin dapat meningkatkan risiko kardiotoksisitas. Selain itu, perlu
perhatian khusus pada pemberian bersama obat antiretrovirus yang menyebabkan
pemanjangan interval QT, seperti ritonavir.