pengantar

Tiga pendekatan utama digunakan dalam pengobatan distonia: terapi farmakologis, injeksi
toksin botulinum (BoNT) dan intervensi bedah. Tinjauan saat ini hanya berfokus pada terapi
medis, karena area ini kurang umum dibahas dalam literatur. Empat kategori utama obat yang
paling sering digunakan: antikolinergik (khususnya trihexyphenidyl), baclofen, benzodiazepin
(khususnya clonazepam), dan obat yang berhubungan dengan dopamin. Kami menyarankan
mnemonic “ABCD”, yang merupakan singkatan dari Anticholinergics atau Artane®, Baclofen,
Clonazepam, dan obat yang berhubungan dengan Dopamin sebagai cara yang membantu untuk
mengingat pilihan ini. Terapi medis pada distonia sebagian besar bersifat empiris, dan
terkadang tampak anekdot.
Tinjauan

Sistem neurotransmitter penting untuk perawatan medis di distonia

Tiga sistem neurotransmitter utama yang terlibat: sistem kolinergik, GABAergik dan
dopaminergik. Kami akan mempertimbangkan setiap sistem secara terpisah (Gbr. 1). striatum,
sedangkan neuron nukleus pedunculopontine berfungsi sebagai sumber ekstrinsik. ChI hanya
terdiri dari 1-3% dari semua sel striatal, tetapi menyediakan sumber utama ACh ke MSN.
Mereka juga disebut sebagai neuron yang aktif secara tonik, yang diberikan sifat karakteristik
dari penembakan otonom tanpa aktivitas sinaptik [1]. Hiperaktivitas ChI dapat menjelaskan
perbaikan distonia dengan antikolinergik [2]. Bukti yang lebih baru juga mendukung peran ChIs
dalam plastisitas sinaptik kortikostriatal abnormal [3].
Beberapa antikolinergik termasuk trihexyphenidyl, benztropine, ethopropazine, procyclidine
dan biperiden telah digunakan pada distonia [4-8]. Trihexyphenidyl adalah obat yang paling
umum digunakan. Benztropin lebih jarang digunakan, sedangkan yang lain jarang digunakan
dalam praktik klinis saat ini. Umumnya antikolinergik bertindak sebagai antagonis pada reseptor
M1 pascasinaps. Beberapa obat juga bekerja pada reseptor lain, mis. biperiden pada reseptor
nikotinik, dan procyclidine pada reseptor M2 dan M4.

sistem GABAergik
GABA adalah neurotransmitter penghambat di otak dan sumsum tulang belakang. Selain MSN,
GABA hadir secara luas di neuron yang melayani sirkuit ganglia basal. Peran GABA dalam
patofisiologi distonia masih belum jelas. Satu studi menunjukkan pengikatan reseptor GABAA
abnormal di korteks motorik di distonia primer, mungkin menyebabkan disinhibisi sensorimotor
[9]; penelitian lain tidak menemukan perubahan distonia tangan fokal [10].
Sebagai relaksan otot, baclofen adalah agonis reseptor GABAB di terminal presinaps neuron
glutamatergik rangsang, dan di situs postsinaptik interneuron penghambatan di sumsum tulang
belakang [11]. Mekanismenya pada distonia kurang dipahami. Baclofen umumnya dianggap
kurang efektif dibandingkan antikolinergik untuk distonia [6].
Benzodiazepin juga merupakan obat yang terutama mempengaruhi sistem GABAergik. Mereka
meningkatkan frekuensi pembukaan saluran klorida setelah mengikat reseptor GABAA, yang
akhirnya memfasilitasi sinyal penghambatan. Zolpidem meningkatkan masuknya klorida setelah
mengikat reseptor BZ1 dekat, tetapi tidak di situs pengikatan GABAA dari benzodiazepin di
kompleks reseptor GABAA.
Sistem dopaminergik
Obat-obatan yang terutama mempengaruhi sistem dopaminergik dapat dibagi menjadi 1)
levodopa dan 2) obat pereduksi dopamin termasuk depletor dopamin prasinaptik (seperti
tetrabenazin [TBZ]) dan agen penghambat dopamin pascasinaps (DRBA seperti clozapine,
quetiapine, dan neuroleptik tipikal). Mekanisme kerja levodopa pada distonia selain distonia
responsif-dopa (DRD) masih kurang dipahami. Tampaknya berlawanan dengan intuisi bahwa
strategi pengurang levodopa dan dopamin memberikan manfaat pada distonia.
TBZ menghambat enzim vesikular monoamine transporter 2 (VMAT2), sehingga mengurangi
pengangkutan dopamin ke dalam vesikel presinaptik. Reserpin juga menghambat VMAT2,
tetapi memiliki efek perifer juga. Metirosin (alias
-methyl-para-tyrosine atau Demser®) menghambat tirosin hidroksilase, suatu enzim prasinaps
yang diperlukan untuk sintesis dopamin.
DRBAs bertindak dengan memblokir reseptor dopamin di situs postsynaptic. Neuroleptik tipikal
umumnya memiliki efek pada reseptor D2, sedangkan neuroleptik atipikal (misalnya clozapine
dan quetiapine) memiliki risiko yang lebih kecil untuk memicu reaksi distonik akut atau sindrom
tardive.
Evaluasi dan inisiasi perawatan medis di distonia
Kami menyajikan pendekatan praktis untuk memulai perawatan medis pada pasien dengan
distonia (Tabel 1). Kami mengatur diskusi di sekitar empat pertanyaan utama.
1) Apakah pasien benar-benar mengalami distonia?
Ini adalah pertanyaan pertama dan paling penting untuk dijawab sebelum memulai perawatan.
Dokter harus dapat membedakan pseudodystonia dan dystonia psikogenik dari dystonia sejati.
Petunjuk yang berguna untuk psikogenisitas termasuk onset cepat, postur tetap yang tidak
bervariasi dari waktu ke waktu, inkonsistensi dan variabilitas pada pemeriksaan. Beberapa
contoh penting dari pseudodystonia termasuk tortikolis kongenital (di mana pelepasan jaringan
otot fibrotik dapat diindikasikan), subluksasi atlantoaksial (memerlukan manajemen ortopedi
yang mendesak), dan sindrom tungkai kaku (yang memerlukan imunoterapi).

2) Apakah ada pengobatan etiologi spesifik untuk pasien?

Ini adalah langkah selanjutnya setelah diagnosis distonia sejati dipastikan. Pengobatan distonia
dapat diklasifikasikan sebagai berbasis etiologi vs simtomatik. Sementara sebagian besar
perawatan tetap berbasis gejala, etiologi-
perawatan berbasis ada untuk beberapa bentuk distonia (diagnosis "jangan lewatkan") dan
dapat memberikan manfaat yang luar biasa. Mereka dapat dikelompokkan menjadi tiga
kategori utama: gangguan neurometabolik, gangguan terkait logam berat, dan distonia didapat
(Tabel 2).
Diagnosis klasik "jangan lewatkan" adalah DRD di mana levodopa berfungsi sebagai terapi
spesifik etiologi. DRD biasanya memiliki respons yang dramatis dan berkelanjutan terhadap
levodopa [12], dan fenotipenya luas [13, 14]. DRD dapat muncul dengan distonia fokal,
segmental, atau umum pada anak-anak, atau dengan distonia fokal atau segmental dengan
onset ekstremitas pada orang dewasa [13, 14]. Gen pertama yang bertanggung jawab
ditemukan pada tahun 1994 ketika Ichinose pertama kali melaporkan mutasi pada
Gen GCH1 yang mengkode enzim GTP cyclohydrolase I [15]. Enzim ini sangat penting dalam
sintesis tetrahydrobiopterin (BH4), kofaktor yang diperlukan dalam jalur sintetik monoamina
termasuk dopamin dan serotonin. Gen yang kurang umum termasuk TH1 (pengkodean tirosin
hidroksilase, langkah pembatas laju dalam sintesis dopamin) dan SPR (pengkodean sepiapterin
reduktase, enzim lain yang diperlukan untuk sintesis BH4) kemudian ditemukan [16, 17].
Uji coba levodopa yang diamati (umumnya hingga 300-400 mg levodopa setiap hari pada orang
dewasa atau 4-5 mg/kg/hari pada anak-anak [18], selama setidaknya satu bulan)
direkomendasikan pada semua anak dengan segala bentuk distonia, dan dewasa yang
fenotipenya tidak dapat mengecualikan DRD. Namun, rentang dosis dapat bervariasi tergantung
pada genotipe mis. seperti yang ditunjukkan dalam satu penelitian, 100-400 mg/hari pada
pasien dewasa dengan mutasi GCH1 vs. 150-600 mg/hari pada pasien dewasa non-GCH1 [19].
Anak-anak dengan bentuk DRD autosomal resesif seperti GCH1, TH dan mutasi SPR mungkin
memerlukan dosis yang lebih tinggi (misalnya 6-10 mg/kg/hari), dibandingkan dengan dosis
konvensional, 4-5 mg/kg/hari, dalam mutasi GCH1 dominan autosomal [14, 18]. Mengekspos
pasien dengan dosis tinggi (mis
1000 mg/hari pada orang dewasa atau 16-20 mg/kg/hari pada anak-anak) [12, 14] biasanya
tidak direkomendasikan sebelum konfirmasi genetik [18].
Pasien DRD biasanya memiliki respons yang sangat baik dan berkelanjutan terhadap levodopa
[12, 20]. Dalam jangka panjang, pasien biasanya tetap pada dosis yang relatif rendah dan stabil
(atau bahkan lebih rendah) di masa dewasa [12, 21]. Fenomena aus dan diskinesia yang
diinduksi levodopa jauh lebih jarang daripada penyakit Parkinson, tetapi telah dilaporkan [12,
20, 22-24], khususnya dalam bentuk resesif autosomal (misalnya mutasi TH, SPR) dibandingkan
dengan autosomal dominan DRD [14]. Diskinesia yang diinduksi levodopa juga cenderung
terjadi pada dosis yang lebih tinggi, dan diperbaiki dengan pengurangan dosis tanpa
memperburuk fungsi motorik. Terapi tambahan mungkin diperlukan dalam beberapa bentuk
DRD seperti 5-hydroxytryptophan (5-HTP, hingga 6 mg/kg/hari) pada defisiensi sepiapterin
reduktase [25, 26], dan 5-HTP dan BH4 pada mutasi GCH1 autosomal resesif [27].
Di antara gangguan terkait logam berat, penyakit Wilson adalah diagnosis "jangan lewatkan"
prototipikal. Perawatan termasuk terapi khelasi (D-penicillamine, trientine dan
tetrathiomolybdate) dan seng sulfat [28-31]. Di antara gangguan neurometabolik yang dapat
diobati, xanthomatosis serebrotendinosa pantas disebutkan secara khusus, dan pencarian yang
cermat untuk xanthoma tendon dan kadar kolestanol dalam darah berguna sebelum pengujian
genetik. Ini dapat diobati dengan asam chenodeoxycholic.
Niemann-Pick tipe C dapat hadir dengan distonia, selain ataksia dan kelumpuhan pandangan
supranuklear vertikal [32-34]. Pengobatan dengan miglustat (N-butyl-deoxynojirimycin) telah
terbukti meningkatkan atau menstabilkan manifestasi neurologis [35, 36]. Neurodegenerasi
dengan akumulasi besi otak (NBIA), contoh lain dari gangguan terkait logam berat, telah
dilaporkan mendapat manfaat dari khelasi besi dengan deferiprone [37, 38], meskipun ini perlu
studi lebih lanjut.
Bahkan ketika pendekatan spesifik etiologi tersedia, terapi medis simtomatik masih dapat
digunakan sebagai terapi tambahan atau penghubung sampai pengobatan spesifik mencapai
manfaat maksimal. Misalnya, pada penyakit Wilson, antikolinergik dapat digunakan untuk
mengobati distonia secara simtomatik bersamaan dengan khelasi tembaga.
3) Apakah distonia satu-satunya fenomenologi? Atau adakah fenomenologi yang hidup
berdampingan selain distonia? "Sindrom dystonia-plus" [39, 40] atau "distonia gabungan" [41]
memiliki fenomenologi yang ada bersama seperti parkinsonisme dan mioklonus. Identifikasi
fenomenologi terkait mungkin memiliki implikasi penting untuk pengobatan. Misalnya, distonia
yang terkait dengan parkinsonisme dapat ditemukan pada distonia DYT3 (penyakit Lubag),
distonia DTY12 (parkinsonisme distonia onset cepat, RDP), dan NBIA.
Pada distonia DYT11 (sindrom myoclonus-dystonia), mioklonus dapat mendominasi, dan
kontrol gejala kadang-kadang dicapai dengan mengobati mioklonus. Data dibatasi oleh
sejumlah kecil pasien yang dilaporkan dan sejumlah uji coba terkontrol yang terbatas.
Mengingat asal subkortikal
dari mioklonus, masuk akal untuk menggunakan clonazepam [42-46] atau levetiracetam [46].
Data dalam uji coba terkontrol plasebo double-blind tidak tersedia, dan dalam pengalaman
kami levetiracetam telah diuntungkan
beberapa pasien (data tidak dipublikasikan). Sebuah uji coba terkontrol secara acak baru-baru
ini pada 23 pasien menunjukkan perbaikan mioklonus dengan zonisamide [47]. Obat lain yang
dilaporkan dalam penelitian kecil termasuk natrium oksibat [48, 49], tetrabenazine [50],
antikolinergik (yang hanya memperbaiki distonia tetapi bukan komponen mioklonik) [43],
antara lain. Asam valproat ditemukan tidak efektif dalam beberapa penelitian [43, 51]. Dalam
kasus refrakter medis yang parah, stimulasi otak dalam (DBS) pallidal (GPi) harus
dipertimbangkan [52-56], lebih awal daripada nanti [57, 58].
4) Apa modalitas atau modalitas pengobatan yang harus dimulai?
Sebagai aturan umum, modalitas yang kurang invasif seperti obat-obatan dan/atau BoNT
biasanya dicoba sebelum DBS, meskipun respons dramatis dari distonia umum DYT1 atau
distonia DYT11 terhadap DBS mendukung intervensi dini [52-61]. Daftar indikasi DBS pada
distonia telah berkembang. Beberapa contohnya adalah distonia DYT3 [62-66], cerebral palsy
[67, 68], neurodegenerasi terkait pantotenat kinase
[69, 70] dan distonia serviks idiopatik [71].
Keputusan apakah akan menggunakan obat oral vs. BoNT tergantung pada distribusi distonia.
Misalnya, BoNT adalah terapi lini pertama pada distonia serviks, blefarospasme, atau disfonia
spasmodik, karena efikasi dan tolerabilitasnya yang sangat baik. BoNT biasanya digunakan
pertama kali pada distonia fokal atau segmental di mana sejumlah otot dapat ditargetkan. Pada
distonia umum, BoNT mungkin
gunakan di area fokus untuk meredakan ketidaknyamanan dan meningkatkan fungsi, seperti
menyuntikkan tangan pada palsi serebral distonik. Namun, obat oral hampir selalu diperlukan.
Kami merangkum modalitas pengobatan untuk setiap bentuk distonia pada Tabel 3. Mengingat
kelangkaan relatif dan heterogenitas distonia, hanya ada sedikit studi double blind randomized
placebo controlled (DBPC), dan banyak bukti yang mendukung rekomendasi ini adalah tingkat
4. Oleh karena itu, penting untuk menjaga fleksibilitas dalam pengobatan individual.