LAPORAN PRAKTIKUM

THERAPEUTIC DRUG MONITORING

“TDM METOTREKSAT DAN FENOBARBITAL”

Kelompok : 3 (Tiga)
Kelas :D
Nama Penyusun : Yesi Sri Mulyati (066119121)
Anggota Kelompok :
1. Putri Aulia (066119105)
2. Meta Etika (066119113)
3. Anggi Agustiani (066119129)

Dosen Pengampu :

1. apt. Emy Oktaviani, M.Clin. Pharm

2. apt. Nisa Najwa Rokhmah, M.Farm.
3. apt. Emma Nilafita Putri Kusuma, M.Farm
4. apt. Dewi Oktavia Gunawan, M. Farm.
5. apt. Nyayu S.A. Lily Elfrida, M.Farm.
6. apt. Eni Koniah, M.Farm.

Asisten Dosen : Carrel Mahardika Ibrahim

LABORATORIUM FARMASI
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS PAKUAN
BOGOR
2022
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Dasar Teori

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) sering juga disebut Drug Therapy
Monitoring merupakan suatu cara untuk mengukur konsentrasi obat dalam
plasma sekaligus mengetahui interpretasinya (Flores, 2004; Touw et al., 2007).
Metode ini diperkenalkan pertama kali sekitar pada tahun 1970 dengan asumsi
bahwa konsentrasi obat dalam cairan tubuh (darah atau plasma) merupakan
prediktor yang lebih baik untuk memperkirakan efek obat daripada dosis obat
(Touw et al., 2007)
Secara sederhana TDM meliputi pengukuran konsentrasi obat pada berbagai
cairan biologis dan menginterpretasikan makna relevan konsentrasi secara
klinis (Kang and Lee, 2009). TDM biasanya dilakukan terhadap beberapa jenis
obat yang dengan indeks terapi sempit untuk menghindari kondisi kekurangan
dosis (underdose) atau kelebihan dosis (overdose) yang dapat menimbulkan
efek toksik (Marshall and Bangert, 2008)
Metotreksat (MTX) merupakan asam 4-amino-N10 methyl pteroylglutamat.
Secara struktur MTX sangat menyerupai asam folat, yang merupakan substrat
alamiah untuk enzim dihidrofolat reduktase. MTX secara kompetitif
menghambat enzim tersebut. (Shen S dkk. 2012). MTX digunakan secara luas
untuk terapi pada berbagai kondisi dermatologi. Walaupun awalnya digunakan
untuk psoriasis, ternyata obat tersebut juga efektif untuk vaskulitis jaringan ikat,
penyakit bulosa, serta gangguan limfoproliferatif. (Gautam, dkk. 2014)
Meskipun banyak ditemukan obat baru, termasuk obat biologis yang
disebutkan merupakan saingan MTX, MTX tetap menjadi pilihan yang populer
di kalangan dokter spesialis kulit dan kelamin, terutama di negara berkembang
karena harga yang murah serta efektivitas dan keamanan cukup baik.
(Dvorakova V, 2017)
Metotreksat (MTX) merupakan asam 4-amino-N10 methyl pteroylglutamat.
Secara struktur MTX sangat menyerupai asam folat, yang merupakan substrat
alamiah untuk enzim dihidrofolat reduktase. MTX secara kompetitif
menghambat enzim tersebut,2 MTX digunakan secara luas untuk terapi pada
berbagai kondisi dermatologi. Walaupun awalnya digunakan untuk psoriasis,
ternyata obat tersebut juga efektif untuk vaskulitis jaringan ikat, penyakit
bulosa, serta gangguan limfoproliferatif. Meskipun banyak ditemukan obat
baru, termasuk obat biologis yang disebutkan merupakan saingan MTX, MTX
tetap menjadi pilihan yang populer di kalangan dokter spesialis kulit dan
kelamin, terutama di negara berkembang karena harga yang murah serta
efektivitas dan keamanan cukup baik.
Metotreksat oral lebih dianjurkan untuk anak karena mudah dan lebih
nyaman dalam pemberian dibandingkan dengan cara parenteral
(intravena/subkutan).( Chalmers RJ. 2016) Namun demikian, dari beberapa
studi didapatkan hasil bahwa pemberian MTX secara subkutan efektivitasnya
lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan pemberian secara oral.
Terdapat dua tipe mekanisme aksi MTX, yaitu sebagai antiproliferasi yang
diperantarai oleh jalur yang dipengaruhi folat dan antiinflamasi yang
disebabkan oleh peningkatan kadar aminoimidazole carboxamide
ribonucleoside (AICAR). (Puig L. 2014).
Fenobarbital merupakan derivat barbiturat yang berdurasi lama (long
acting) karena berada dalam darah antara 2-7 hari. Fenobarbital merupakan
senyawa organik pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi.
Mekanisme kerja dari fenobarbital yaitu dengan cara membatasi penjalaran
aktivitas, bangkitan dan menaikkan ambang rangsang. Penggunaan fenobarbital
dalam jagka waktu yang lama dapat menyebabkan efek toksik, kematian, indeks
terapi yang sempit dan efek samping yang tidak menyenangkan.
Bioavailibilitas fenobarbital adalah sekitar 90%. Konsentrasi obat dalam
plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian dosis dengan tunggal. 40-60%
terikat dengan protein plasma dan mempunyai efek pada jaringan ikat, termasuk
otak. Kadar puncak dalam waktu 1-3 jam dengan durasi kerja 10-12 jam. Waktu
paruh eliminasi fenobarbital adalah 75-120 jam. Obat ini dimetabolisme di hati
dan diekskresikan melalui ginjal. Lebih dari 25% fenobarbital diekskresi di urin
dalam bentuk utuh.
Fenobarbital bereaksi langsung pada reseptor GABA dengan berikatan pada
tempat ikatan barbiturat sehingga memperpanjang durasi pembukaan chanel Cl,
 mengurangi aliran Na dan K, mengurangi influks Ca dan menurunkan
eksitabilitas glutamate.
1.2 Tujuan
a. Memahami konsep Therapeutic Drug Monitoring Metotreksat dan
Fenobarbital
b. Menentukan rancangan regimen dosis Metotreksat dan Fenobarbital
sehingga mencapai respon terapeutik yang maksimal dan efek yang tidak
diinginkan seminimal mungkin
 BAB II

STUDI KASUS

1. Pasien laki-laki 45 tahun, BB 70 kg akan mendapatkan infus Metotreksat

secara intravena lambat selama 10 menit. Kadar tunak rata-rata obat dalam
darah yang diinginkan adalah 20 µg/ml. Diketahui volume distribusi dan
waktu paro eliminasi metotreksat berturut-turut 0,2 L/kg dan 3 jam.
a. Apakah pasien memerlukan loading dose?
b. Apakah pemberian sudah tepat melalui intravena lambat? Jelaskan!
c. Simulasikan jika Metotreksat diberikan dengan intravena cepat dan
intravena lambat! INGAT prinsip waktu paro eliminasi versus interval
pemberian obat
d. Berapa dosis infus Metotreksat untuk pasien di atas? Diketahui sediaan
infus yang tersedia mengandung Metotreksat 30 mg/ml

Jawaban

a. Tidak memerlukan, karena

S=1
F=1
Dosis = 30mg/ml
τ = 10menit = 0.167jam
Vd = 0.2L/kg x 70kg = 14L = 14.000ml
1
t 2 = 3 jam

Ditanya : Apakah pasien memerlukan loading dose?

0,693 0,693
K = 1 = = 0,231/𝑗𝑎𝑚
𝑡 3 𝑗𝑎𝑚
2

0,693 𝑥 𝑣𝑑 0,693 𝑥 14𝐿 3.234𝐿

Cl = 1 = = ~ 3234𝑚𝑙/𝑗𝑎𝑚
𝑡 3𝑗𝑎𝑚 𝑗𝑎𝑚
2
30𝑚𝑔 𝑚𝑔
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑚𝑙
𝑆𝑥𝐹𝑥( ) 1𝑥1( 179.64 𝑚𝑙
𝑡 0,167𝑗𝑎𝑚 𝑗𝑎𝑚
Css rata-rata = = = 3234𝑚𝑙
𝐶𝑙 3234𝑚𝑙
𝑗𝑎𝑚

= 0,05554731𝑚𝑔 = 55.54731µ𝑔
Tidak memerlukan loading dose karena nilai Css rata-ratanya sudah
melebihi dari nilai Css nilai rata-rata yang ditargetkan yaitu 20µg/ml
b. Sudah tepat, karena pasien dalam terapi kanker akan sebaiknya jika obat
yang masuk dalam tubuh itu memiliki durasi yang lambat, agar tubuh
tidak terlalu bekerja lebih untuk mempercepat dalam mengabsorbsi
efek terapi obat metotreksat. Dikarena sabagaimana kita tahu
pemberian obat secara infus (intravena lambat) berguna juga untuk
pasien yang tidak sadarkan diri atau tidak bisa menggunakan obat
secara oral.
c. Obat metotreksat ketika diberikan dengan intravena cepat maka t1/2
obat menjadi cepat, interval pemberian obat menjadi pendek, dan
pemberian obat semakin sering. Sedangkan obat metotreksat ketika
diberikan dengan intravena lambat maka t1/2 obat menjadi lambat,
interval pemberian obat menjadi panjang, dan pemberian obatnya juga
tidak terlalu sering.
d. Dosis infus Metotreksat
Jawab :

Diketahui :

S =1

F =1

Dosis = 30mg/ml

τ = 3jam
Ditanya : Berapa dosis infus metrotreksat?
0,693 0,693
K = 1 = 3𝑗𝑎𝑚 = 0,231/𝑗𝑎𝑚
𝑡
2

0,693 𝑥 𝑉𝑑 0,693 𝑥 14𝐿 3,234𝐿

Cl = 1 = = ~ 3234𝑚𝑙/𝑗𝑎𝑚
𝑡 3𝑗𝑎𝑚 𝑗𝑎𝑚
2

Cmaks = ( S x F x Div)/(tinf x Cl) (1- e - k x tinf)

= ( 1 x 1 x 30mg/ml) / (0,167jam x 3234ml/jam) (1 – e –
0,231 x 0,167)
= (30mg/ml) / (540.078ml) x 0,0379
= 0.002105mg
 Div = (cmaks x tinf x Cl) / (S x F(1 – e˄(-k x tinf))
= ( 0,0021mg x 0.167jam x 3234ml/jam) / ( 1 x 1(1 - e˄(-
0.231 x 0.167))
= (1.1341mg/ml) / (0.0379ml)
= 29.923mg/ml
2. Tn.AB usia 65 tahun, BB 68 kg (nilai SCr 1,3 mg/dL) akan menerima terapi
obat metotreksat. Regimennya terdiri dari dosis muatan metotreksat 30 mg
selama 10 menit dan diikuti dengan infus intravena 30 mg/jam untuk 36 jam
berikutnya. Selanjutnya akan diberikan leukovorin rute intravena dengan
dosis 20 mg setiap 6 jam untuk 4 dosis pertama dan diikuti dengan 8 dosis
secara oral dengan interval waktu 6 jam. Regimen leukovorin akan dimulai
segera setelah infus metotreksat selama 36 jam dihentikan dan dijadwalkan
untuk dilanjutkan kembali sampai 72 jam berikutnya dan dosis terakhir
diberi 108 jam setelah permulaan terapi metotreksat. Kadar metotreksat
dijadwalkan tercapai setelah 24 jam sesudah dimulainya infus 30 mg/jam,
pada 48 jam (12 jam setelah akhir infus 36 jam), dan pada 60 jam (24 jam
setelah akhir pemberian infus metotreksat).
a. Hitunglah konsentrasi metotreksat yang diharapkan pada waktu
pengambilan sampel yang dijadwalkan !
b. Mengapa dalam pemberian metotreksat diberikan juga leukovorin ?
c. Metotreksat dan leukovorin biasa digunakan bersamaan untuk terapi apa
?

Jawaban

a. Mencari klirens Kreatinin

Sebelum konsentrasi metroteksat yang diharapkan dapat dihitung, pertama-

tama perlu menentukan klirens keratin pasien, menggunakan persamaan :

• ClCr (mL/menit) = ((140-usia)(berat badan))/((72)(Scr))

= ((140-65)(68))/((72)(1,3))

= 5100/93,6

= 54,49 mL/menit
 Klirens kreatinin 54,49 mL/menit dapat diubah menjadi 3,2694 L/jam

CLcr (L/jam) = (CLcr L/jam) ( (60 menit/jam)/(1000 mL/L))

= 54,49 mL/menit ( (60 menit/jam)/(1000 mL/L))

= 3,2694 L/jam

Klirens kreatinin 3,2694 L/jam ini dapat ditempatkan dalampersamaan ini

untuk menghitung klirens metrotreksat (ClMTX) 5,23 L/jam.

• (ClMTX) = (1,6) (Clcr )

= (1,6) (3,2694 L/jam)

= 5,23 L/jam

Konsentrasi 24 jam mewakili suatu kadar keadaan tunak rata-rata. Kadar

keadaan tunak metotreksat dalam mg/L kemudiaan dapat dihitung dengan
menggunakan persamaan untuk konsentrasi keadaan tunak.

• .(Css rerata) = (S)(F)(dosis/t))/Cl

= (1)(1)((30 mg)/1jam))/(5,23 L/jam)

= 5,73 mg/L

Nilai dari S dan F dianggap 1, dan konsentrasi metotreksat dalam mg/L dapat
di konversi menjadi suatu konsentrasi dalam ukuran mikromol atau 10-6 molar
dengan menggunakan persamaan:

• Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar :

C1 = (konsentrasi metotreksat dalam mg/L)/0,454

= (5,73 mg/L)/0,454

= 12,62 x 10-6 molar atau 1,262 x 10-5 molar.

(mengasumsikan keadaan waktu tunak telah dicapai 24 jam sesudah laju infus
30 mg/jam di mulai)

• K
K = 0,693/t
= 0,693/3 jam
= 0,231/jam

• C2 = (C1)(e-kt)
 = (12,62 x 10-6 ) (e-0,231/jam x 12 jam)

= (12,62 x 10-6 ) (0,0625)

= 0,79 x 10-6 molar

ln C1/C2
• T =
𝐾
ln (12,632 x 10−6/0,5x10−6 )
=
0,231 𝑗𝑎𝑚
= 13,978 jam
• k
k = 0,693/ t1/2
= 0,693/10 jam = 0,0693/ jam

• C2
C2 = (C1)(e-kt)

= (0,5 x 10-6 molar ) (e-0,0693/jam x 10,022jam)

= 1,001 x10-6 molar

Jadi kadar metotreksat pada 60 jam adalah 1,001 x10-6 molar

b). Leucovorin digunakan sebagai menetralkan toksisitas antagonis

asam folat (methotrexate), serta anemia megaloblastic sehingga
menyelamatkan sel normal dan mencegah toksisitas sistemik pada
terapi osteosarcoma dan akut limbphoblastik leukimia serta menangani
efek samping dari obat- obatan yang dapat menghambat kerja asam
folat.

c). Kombinasi metotreksat dan leucovorin digunakan dalam terapi

leukemia limfoblastik akut, choriocarcinoma, Crohn's Disease, kanker
payudara, leukemia, kanker tulang, limfoma, atau mycosis fungoides.
Selain itu, obat ini juga bisa digunakan dalam pengobatan penyakit
autoimun, seperti psoriasis, rheumatoid arthritis atau lupus.
 BAB III

RANCANGAN PORTOFOLIO

Tim Petugas Farmasi 1. Putri Aulia (066119105)

2. Meta Etika (066119113)
3. Yesi Sri Mulyati (066119121)
4. Anggi Agustiani (066119129)
Nama Pasien An. X

Usia/BB/TB 4 tahun - 14 tahun

1. Pasien 1 = 5 tahun
2. Pasien 2 = 6 tahun
3. Pasien 3 = 8 tahun
4. Pasien 4 = 5 tahun
5. Pasien 5 = 4 tahun
6. Pasien 6 = 11 tahun
7. Pasien 7 = 14 tahun
8. Pasien 8 = 5 tahun
9. Pasien 9 = 10 tahun
10. Pasien 10 = 13 tahun
11. Pasien 11 = 5 tahun
12. Pasien 12 = 7 tahun
13. Pasien 13 = 14 tahun
14. Pasien 14 = 4 tahun
15. Pasien 15 = 5 tahun
Diagnosa Dermatomiositis, Acute
Lymphoblastic Leukimia (ALL)

Riwayat Penggunaan Mercaptopurine, Prednison,

Vincristine
Obat

Nama Obat yang akan di Metotreksat

TDM

Alasan TDM Karena metotreksat termasuk dalam golongan antikanker

sebagai agen kemotrapi yang memiliki efek samping
 hepatotoxty, dan obat ini bekerja dengan cara menghambat
kerja enzim yang penting dalam pembetukan sel sehingga
pada sel normal dapat dihambat juga dengan metotreksat
sehingga diperlukan pematuan TDM agar mencapai efek
terapi dan meminimalisir terjadinya efek samping

Kondisi pasien saat akan Dermatomiositis, Acute Lymphoblastic Leukimia (ALL)

TDM

Tinjauan Obat

Nama Obat Metotreksat

Parameter Farmakokinetik Populasi

Waktu paro eliminasi 6 - 7 jam

Volume distribusi 0.4 to 0.8 L/kg (Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 16, No. 1. 2006 )

Klirens 2.766 L/h/m2 (Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 16, No. 1. 2006 )

Cmakss-Cminss Cmakss = 0,11 sampai 2,3 mikromolar setelah dosis 20 mg/

m2

Cminss = -

AUC 4.000 µmol·h/L (Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 16, No. 1. 2006
)

Tmaks 0,75 - 6 jam (Oral)_MIMS

Cmaks 0,11 sampai 2,3 mikromolar setelah dosis 20 mg/ m2

Proses Therapeutic Drug Monitoring

Jumlah sampel yang 9 sampel

diambil
Waktu/jam Sampel diambil pada 0,25 jam; 0,5 jam; 0,75 jam; 1 jam; 1,5
pengambilan sampel jam; 2 jam; 3 jam; 4 jam dan 6 jam
darah

Rute pemberian Oral

Metode analisis obat Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi menggunakan fase
pada sampel darah diam C18 dan fase gerak methanol pada laju alir 1,5 ml/menit.
Eluen dipantau dengan detektor UV pada Panjang gelombang
313 – 340 nm. Waktu retensi untuk metroteksat masing-masing
adalah 9, 11, 21 dan 24 menit.

Hasil parameter
farmakokinetik pada
pasien hasil TDM
(berdasarkan jurnal)

● Waktu paro 0,9 - 2,5 jam

eliminasi

● Volume -
distribusi
● Klirens 79 - 150 ml/menit

● Cmaksss-Cminss Dosis 20,8 mg

Cmaks 1 = 0,27 µM
Dosis 20,5 mg
Cmaks 2 = 0,38 µM
Dosis 8,5 mg
Cmaks 3 = 0,56 µM
Dosis 10,1 mg
Cmaks 4 = 0,82 µM
Dosis 19 mg
Cmaks 5 = 0,97 µM
Dosis 16,9 mg
Cmaks 6 = 1,10 µM

● AUC 1,27 - 5 µM.jam

Hasil/Konsentrasi obat
dalam sampel (sesuaikan
dengan banyaknya sampel
darah)

1. Sampel 1
2. Sampel 2
Dst

Interpretasi hasil TDM : Berdasarkan perbandingan data cmaks portofolio dengan cmaks
populasi hasilnya sudah termasuk kedalam indeks terapeutik
karena masuk kedalam rentang Cmaks populasi sehingga obat
sudah mencapai efek terapeutik yang sesuai.

Rekomendasi Farmasi Metotreksat oral lebih dianjurkan untuk anak karena mudah dan
lebih nyaman dalam pemberian dibandingkan dengan cara
parenteral (intravena/subkutan). Pemberian methotrexat
disarankan diberikan bersamaan dengan leucovorin untuk
meminimalisir efek samping dari methrotexat. Perlu adanya
individualisasi regimen dosis untuk mencapai efek terapi yang
maksimal dan efek samping yang tidak diinginkan karena
berdasarkan hasil yang diperoleh, dari pasien dengan umur yang
berbeda didapatkan hasil parameter farmakokinetik dengan nilai
yang berbeda-beda.

Monitoring :
1. Monotoring efek samping metorexat
2. Pengukuran harian terhadap jumlah urin yang
dikeluarkan, asupan cairan dan berat badan pasien
 3. Tes harian lainnya juga seperti: Tes darah untuk
mengukur leukosit, neutrofil, limfosit, monosit,
eosinophil, basofil dan jumlah sel darah lengkap
4. Monotoring Myelosuppresion dan Hepatotoxicity (SGOT
dan SGPT)
5. Lakukan radioterapi dengan tujuannya membunuh sel-sel
kanker yang telah menyebar ke saraf tulang belakang.

Hasil Penelusuran Artikel (tuliskan semua artikel/pustaka yang Anda gunakan pada
kolom ini dilengkapi dengan screenshot bukti bagian/tulisan yang Anda gunakan dan
judul artikel)

Artikel (tuliskan nama artikel, penulis, tahun, Buku/Ebook/Dokumen lainnya

volume, nomor, nama jurnal, dan DOI) PLUS (tuliskan nama pengarang, tahun,
SCREENSHOT judul buku, penerbit, dan halaman)
PLUS SCREENSHOT

1. 1.

Judul : PENGGUNAAN METOTREKSAT

PADA DERMATOSIS ANAK

Penulis : Dinda Saraswati Murniastuti, Retno

Danarti

Tahun publikasi : 2019

ISSN 0216-0773

Tempat publikasi : Departemen Dermatologi dan

Venereologi, Fakultas Kedokteran, Kesehatan
Masyarakat, dan Keperawatan Universitas Gadjah
Mada/RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
 2. Judul : Pharmacokinetics of High-dose 2.
Methotrexate in Pediatric Patients with
Osteosarcoma

Penulis : Taeg Jong Nama , Gwang Jun Park ,

Wan Gyoon Shin

Tahun Publikasi : 2006

Tempat Publikasi : Korea Journal, Clinical

Pharmacy., Vol. 16, No. 1. Seoul National
University

3. 3.
DST DST
 DAFTAR PUSTAKA

Chalmers RJ. The expanding role of methotrexate for treating skin disease. Br J
Dermatol. 2016;175:9-10

Dvorakova V, O'Regan GM, Irvine AD. Methotrexate for severe childhood

atopic dermatitis: Clinical experience in a tertiary center. Pediatr
Dermatol. 2017;34:528-34
Gautam M, Nadkarni N, Patil S, Godse K, Agarwal S. Review of systemic
methotrexate therapy in pediatric dermatoses. Indian J Paediatr
Dermatol. 2014;15:66-73
Kang, J.-S., Lee, M.-H. (2009). Overview of Therapeutic Drug Monitoring.
Korean J. Intern. Med. 24, 1. https://doi.org/10.3904/kjim.2009.24.
1.1
Marshall, W., Bangert, S. (2008). Clinical Chemistry, 6th Edition. Mosby
Elsevier, Edinburgh, London

Puig L. Methotrexate: New therapeutic approaches. Actas Dermosifiliogr.

2014;105:583-9.

Shen S, O’Brien T, Yap LM, Prince HM, McCormack CJ. The use of
methotrexate in dermatology: A review. Australas J Dermatol.
2012;53:1-18
Touw D.J,Neef C., Thomson A.H., Vinks A.A., 2007, Cost‐effectiveness of
therapeutic drug monitoring: an update, EJHP Sci 13: 83‐91.