Farmakokinetik

Pengaturan Dosis
Ganda
FITRIA WAHYUNING WULAN, S.FARM.,M.FARM.KILN.,APT
Pokok Bahasan

1. Pendahuluan
2. Pengertian
Pendahuluan

 Dosis ganda  memperpanjang aksi terapetik

 Cp dipertahankan dalam batas sempit 
mencapai efektivitas klinik dan tidak toksik
 Contoh obat :
1. Antibiotika  kadar efektif minimum  IMC
2. Obat2 indeks terapi sempit  kardiotonik,
antikonvulsan, hormon.
DOSIS GANDADOSIS GANDA
KTM

(2)
(1)
Cp
(mg/L)

KEM
(3)

Waktu (jam)

Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per oral;
(2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena
Pengertian

 Pengaturan dosis ganda adalah

suatu pengaturan dosis untuk
memperpanjang aktivitas terapetik
dengan mempertahankan kadar
plasma obat di dalam batas yang
sempit untuk mencapai efektivitas
klinik yang maksimal.
 Hasil yang diharapkan

1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma yang tepat (berada dalam

jendela terapetik), tanpa fluktuasi dan akumulasi yang berlebihan
2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar efektif minim-um yang
diinginkan
3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil, Cp diupayakan berada dlm
jendela terapetik: antara MTC dan MEC.
Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan theophyllin

Parameter yang digunakan:

1. Ukuran dosis obat ( Do )
2. Jarak waktu antar dosis ( ‫) ד‬
 Akumulasi Obat
Apakah dosis obat sebelumnya berpengaruh pada dosis
sebelumnya.

 Prinsip superposisi  dosis obat

seblumnya tidak mempengaruhi
farmakokinetika dosis berikutnya
 Cp setelah dosis ke-2, ke-3, ke-n akan
overlay pada Cp setelah dosis ke-n
 Prinsip superposisi  memperhitungkan
kurva Cp-waktu suatu obat setelah
pemberian suatu dosis tunggal  obat
tereliminasi dengan kinetika order
pertama  farmakokinetika setelah
pemberian dosis tunggal tidak berubah
setelah pemakaian dosis ganda
 Prinsip Superposisi

 Prinsip superposisi  memperkirakan konsentrasi

obat setelah pemberian dosis ganda.
 Prinsip superposisi  tidak digunakan jika terjadi
perubahan farmakokinetika akibat perubahan
fisiologis, penjenuhan sistem pembawa, dan
induksi/inhibisi enzim
 Pemberian obat: dosis dan interval dosis yg tetap 
Cp dalam tubuh akan menaik lalu menetap pada Cp
rata-rata yang lebih tinggi daripada Cp pada dosis
awalnya.
Multiple Dosing
 Akumulasi Obat

 Faktor yang berpengaruh:

a. Takaran ( Do )
b. Jarak pemberian ( ‫) ד‬
c. t 1/2 el atau ke
 Jika dosis ke-2 diberikan dalam jarak waktu yang lebih
pendek daripada waktu yg dibutuhkan untuk
mengeliminasi dosis ke-1  obat terakumulasi.
 Jika dosis ke-2 diberikan dalam jarak waktu yang lebih
panjang daripada waktu yg dibutuhkan untuk untuk
mengeliminasi dosis ke-1  obat tidak terakumulasi.
 Menurut Leon Shargel
BESARNYA AKUMULASI OBAT

Dari segi Klinik pada pemberian dosis

ganda secara intra vena :
 Waktu yang diperlukan untuk mencapai
90% keadaan tunak  3,3 kali t1/2
 Sedangkan 99% konsentrasi tunak  6,6
kali t1/2
 Jarak pemberian obat yang pendek 
memperbaiki keadaan tunak.
Tabel: Hubungan antara t1/2 el, ‫ ד‬dan Css,maks serta t
untuk Css,av
Do =1000 mg, Vd = 10 L

t1/2 el ‫ד‬ Css,maks t untuk Css,av

(jam) (jam) (µg/ml) ( jam )*

0,5 0,5 200 3,3

0,5 1,0 133 3,3
1,0 0,5 341 6,6
1,0 1,0 200 6,6
1,0 2,0 133 6,6
1,0 4,0 107 6,6
1,0 10,0 100** 6,6
2,0 1,0 341 13,2
2,0 2,0 200 13,2
 KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAH
SETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)

1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan berulang dengan jarak sama/konstan,

akan dicapai kondisi tunak
2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi antara Css,maks dan Css,min
dengan kadar rata-rata Css,av
3. Besarnya Css,av = [AUC]t1t2 / ‫ד‬
4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min konstan dan tidak berubah dari
dosis ke dosis
5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC
6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya akumulasi obat dalam tubuh
7. Indeks akumulasi (R) = Css,maks / C (n=1),maks
8. Akumulasi dipengaruhi oleh waktu paruh eliminasi obat dan jarak waktu
pemberian dosis,
 Injeksi Intravena Berulang
1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus, jumlah obat dalam tubuh
saat to = Do
2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat dieliminasi
mengikuti orde satu, dengan persamaan:
D = Do e- ke t
3. Jika jarak pemberian = ‫ ד‬, jumlahobat yang tinggal dalam tubuh:
D = Do e – ke ‫ד‬
dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat yang masih tinggal
dlm tubuh:
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f hanya tergantung
pada ke dan ‫ד‬
 Contoh: Inveksi IV berulang

 Seorang pasien Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada
peningkatan obat dalam tubuh 1000 mg (= Do),
diberikan injeksi iv sedangkan jumlah yang tinggal dalam tubuh 25 %
setiap 6 jam sejumlah dosis Jumlah obat dalam tubuh
1.000 mg antibiotik, Sebelum dose* Setelah dose
yang diketahui t1/2 = 3
jam. Vd = 20 L. 1 0 1000

Tentukan jumlah obat 2 250 1250

maksimum dan minimum 3 312 1312

4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
..... 333 1333
 Penyelesaian

 f = D/Do = e-Kτ
 K = 0,693/t1/2 = 0,693/3 = 0.231 jam-1
 f = e-(0.231)(6) = 0,25
1.000 mg diberikan sebagai D0. Pada akhir
jarak pemberian (sebelum dosis ke-2
diberikan) jumlah obat tertinggal adalah 25%
dari jumlah obat yang diberikan
 Harga Css,maks dan Css,min dapat dihitung dengan:

* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg dan Dss,min = 333

dan Dss,maks – Dss,min = Do = 1000 mg

1. Css,maks = Dss,maks / Vd
= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L
= 66,65 µg/ml.

2. Css,min = Dss,min / Vd
= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L
= 16,65 µg/ml.
RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av
SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Dss,maks :

Do Do
Dss,maks = =
1 - f 1 - e – ke ‫ד‬

2. Perhitungan Dss,min
Do e – ke ‫ד‬
Dss,min = Dss,maks x e – k ‫= ד‬
1 - e – ke ‫ד‬

3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do F Do
Dss,av = Css,av = =
ke ‫ד‬ CLT Vd ke T
 PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av
SECARA LANGSUNG
1. Perhitungan Css,maks :

Do Do
Css,maks = =
(1 - f) Vd (1 - e – ke ‫ ) ד‬Vd

2. Perhitungan Css,min
Do e – ke ‫ד‬
Css,min = Css,maks x e – k ‫= ד‬
(1 - e – ke ‫ )ד‬Vd

3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do
Css,av = Css,av =
CL ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬

= [ AUC ]0~ / ‫ד‬

Soal 2

 Seorang pasien diberikan injeksi iv setiap

6 jam sejumlah 1.000 mg antibiotik, yang
diketahui t1/2 = 4 jam. Vd = 20 L.
a. Hitung konsentrasi obat dalam plasma Cp
pada 3 jam setelah dosis kedua
b. Hitung konsentrasi obat dalam plasma Cp∞
pada 3 jam setelah dosis terakhir
c. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.
soal

 Suatu antibiotik (k= 0,2 /jam, Vd= 10 L) diberikan

dengan dosis ganda IV; 100 mg diinjeksikan setiap 6
jam untuk 6 dosis. Berapa konsentrasi obat dalam
plasma 4 jam setelah dosis ke-6 ( 40 jam kemudian)
jika :
a. Dosis ke 4 hilang
b. Dosis ke 6 hilang
soal

 Suatu sefalosporin (k=0,2/jam, Vd= 10L)

diberikan dengan injeksi IV bolus ganda
dengan dosis 100mg setiap 6 jam untuk 6 dosis.
Berapa konsentrasi obat dalam plasma 4 jam
setela dosis ke-6, jika dosis ke-5 diberikan
terlambat 2 jam ?
Pemecahan

100 𝑚𝑔 1−𝑒 −6𝑥0,2𝑥6

 𝐶𝑝 = 𝑒 −0,2𝑥6 − 𝑒 −0,2𝑥10 + 𝑒 −0,2𝑥8
10𝐿 1−𝑒 −0,2𝑥6
 Penjadwalan pengaturan dosis

 Ideal  dosis diberikan dengan jarak yang sama

 Pertimbangan Kepatuhan pasien, aturan dosis dapat dirancang sesuai gaya
hidup. Co : amoxicillin yang digunakan sebelum makan untuk infeksi sistemik
3x1  07.00 ( setelah makan pagi ), 13.00 (setelah makan siang), 19.00 (
setela makan malam)  jarak pendosisan yg sama bukan hal yang kritis,
sepanjang dipertahankan diatas konsetrasi hambat minimum (MIC).
 Obat dengan waktu eliminasi panjang (levothiroksin Na)  konsentrasi
hilangna hilangnya 1 dosis minimal, krn hanya 1 fraksi kecil yang hilang antar
jarak pendosisan sehari. Solusi :
- pasien menggunakan dosis berikutnya sesegera setelah ingat atau
melanjutkan pendosisan mulai pada periode pendosisan berikutnya
- jika waktu mendekati dosis berikutnya, maka dosis yang terlompati
tdk digunakan dan jadwal pendosisan regular dipertahankan
- pasien tdk boleh mendoble dosis obat.
Terima Kasih