SUNANDAR IHSAN

Pemberian Secara Intravena

 Kurva 3 fase – fase eliminasi sangat
lambat
 Cth: digoksin, teikoplanin, tubokurarin,
diazepam dan hodromorfon.
 Hidromorfon dpt diterangkan dgn 1, 2
dan 3 kompartemen
 3
Vx
Cx

K13 k31

1 • K12 2
 Div Vs Vp
Cs• K21 Cp
 Kadar obat setiap jaringan tdk harus sama
 Tiap perubahan kadar obat dlm darah –
perubahan kadar obat di jaringan yg
perfusinya baik.
 Intravaskular ; penurunan kadar dlm darah
fase distribusi – penurunan dlm organ2 hati
dan ginjal
 Kompartemen 2 dan 3; jaringan yg
perfusinya lambat (komp jaringan & komp
jaringan dalam)
Asumsi Multi Kompartemen
 Suatu saat mencapai kesetimbangan
semu antar kompartemen
 Kadar obat fase eliminasi diterangkan
dgn kinetik monoeksponensial
 Asumsi proses transfer obat antar
kompartemen dan proses eliminasi –
proses orde pertama
 Eliminasi terjadi di kompartemen sentral
 Intravena Bolus – penuruna kadar dlm
darah bentuk Trifase kurva tiga-
eksponensial
 Cs = C. e-ρ.t+ A.e-a.t + B. e-b.t
 Kecepatan eliminasi dari sentral (k), Vol Distribusi
Sentral (Vs) dan AUC
k = (A+B+C)abρ/Abρ + Baρ + Caρ
Vs = Div/A+B+C
AUC = A/a + B/b + C/ρ
Utk harga A, B dan C serta a, b, dan ρ dgn metode
residual spt model 2-kompartemen i.v
T1/2 el = 0,693/ρ
CL = Div/AUC
 Waktu (Jam) Kadar Dlm Darah

Contoh Soal (mg/L)

0,25 118,43
0,5 70,05
 Obat diberikan 1 28,10
dosis tunggal 100 2 7,68
mg pd subyek dgn 3 5,28
BB 65 kg, setelah 4 4,02
darah dicuplik 32 6 3,11

jam diddapat data 8 2,65

sbb: 10 2,40
14 2,18
20 1,91
26 1,67
32 1,46
Model Kompartemen
Tergantung pada:
 Jalur Pemberian Obat i.v or e.vde
 Kecepatan absorbsi
 Ketepatan dan kerapatan titik data
 Sensitivitas metode analisis kadar obat
Cth: Teofilin i.v bolus – bifase (2-komp)
Infus i.v atau e.v monofase (1-komp)
distribusi tdk nampak/cepat
Hidromorfon iv. Bolus (3-komp)
e.v (1-komp)
Hilangnya Fase Distribusi
 Distribusi sangat cepat
 Tidak terwakili oleh pengambilan sampel
 Metode analisis kurang sensitif – tidak
terukur – kadar sangat rendah
 Interval waktu pengambilan tidak
melebihi t ½
 Akurat jika diakhiri 5-7 x t ½ obat
Metode Grafik
 Monofase – 1 kompartemen
 Bifasik – 2 kompartemen
 Trifasik – 3 kompartemen
 Sebaran data tidak linier – fluktuasi
kadar (terutama fase eliminasi)
 Untuk menentukan 1-komp atau multi
kompartemen; k12 + k21 ≥ 20 k (Notari)
 Artinya distribusi cepat sangat - tubuh 1
ruangan
Regresi Non Linier
 Non linier/Kompartemental
menggunakan perangkat lunak (PC-
Nonlin atau Boomer)
 Data observasi di hitung dgn kalkulator
atau perangkat lunak STRIPE
 Nilai parameter yg di dpt masuk ke
perangkat lunak sbg input parameters –
parameter model benar2 sesuai data
 Jika berimpitan dgn data observasi
(goodness of fit) – model sesuai
Tolok Ukur Penentuan Model
1. Akaike’s information criterion (AIC)
2. Schwarz criterion (SC)
3. Rasio harga F jumlah deviasi kuadrat yg
diberi pembobot
4. Keacakan distribusi titik data terhdap
kurva
Model yg harga AIC, SC dan rasio F yg lebih
kecil serta distribusi titilk data yg minimal
dan terbagi rata diantara garis kurva –
model yg tepat
Contoh
Amobarbital
 Pada 5 subyek mono-eksponensial
 16-subyek bi-eksponensial
 7-subyek tri-eksponensial
R-disopiramid i.v
 Pada 5 kelinci kurva mono-eksponensial
 1 hewan bi-eksponensial
Hidromorfon
Aturan dari Wagner
1. Tidak boleh berasumsi bahwa disposis
obat dalam satu panel subyek harus
dgn model yg sama
2. Tidak boleh memaksakan model yg
sama pada semua set data utk
parameter kinetik
3. Tiap-tiap data observasi dianalsis
menggunakan model yg paling sesuai
Penetapan Linearitas Dosis
 Lineraitas Dosis utk menentukan model
farmakokinetika Linier atau non linier
 Ada yg orde-1, ada yg non-linier (dose
dependent, farmakokinetik michaelis-
menten, farmakokinetika dapat
jenuh/saturable pharmacokinetics,
capacity-limited pharmacokinetics)
Contoh
 Jenuh pada proses absorbsi Ribovlafin, Gol penisilin
 Jenuh pd seksresi tubular (mezlosilin dan p-
aminohipurat)
 Jenuh pd ikatan protein – proses distibusi i.v oleh
albumin atau α1-acid glycoprotein (seftriakson,
prednisolon)
 Transpor dlm cairan serebrospinal (benzil penisilin)
 Transpor antar sel (metisilin)
 Sistem metabolisme (konjugasi glisin pd salisilat,
sulfatasi pd salisilamid, asetilasi pd sulfonamid)
Menilai Linearitas
1. Waktu paruh eliminasi (t ½ )
2. AUC
3. Klirens
4. Kadar Obat maksimal dalam darah C
maks
5. Kadar obat steady state (Css)
T½
 T ½ tidak terpengaruh dosis utk orde-1
 Jika dosis bertambah, t ½ naik – non
linear (campuran orde)
 Persamaan farmakokinetika –
tergantung dosis
AUC, C maks, Css
 Orde-1 maka AUC, C maks dan Css
akan berubah sesuai [erubahan dosis
 Dosis naik 2 x, harga parameter tsb naik
2x
 Jika lebih – non linear (capacity-limited)
Klirens (Cl)
 Cl tetap jika dosis berubah (orde-1)
 Cl = Dosis/AUC
 Dosis naik 2 x maka AUC juga naik 2 x
 Jika AUC naik > 2 x maka non linier