BIOFARMASI &FARMAKOKINETIK KLINIK

METOTREKSAT

NAMA:VERONIKA RAJAGUKGUK
NIM :3351181434
KELAS : C PSPA XVII

Program studi proesi apoteker

fakultas farmasi universitas jendral
ahmad yani
2019
METOTREKSAT(MTX)
 Metotreksat adalah suatu antimetabolit asam folat yang berkompetisi
menghambat dihidrofolat reduktase(DHFR), enzim yang
bertanggungjawab pada perubahan asam folat untuk mengurangi atau
mengaktifkan kofaktor folat
 Metotreksat digunakan untuk mengobati sejumlah neoplasma, termasuk
leukimia, osteogenik sarkoma, kanker payudara, dan limfoma non-hidgkin.
Metotreksat diberikan melalui rute parental jika dosis melebihi 30 mg/
karena absorbsi oralnya terbatas.
 Metotreksat diberikan melalui rute parental jika dosis melebihi 30 mg/
mkarena absorbsi oralnya terbatas. Rentang regimen dosis sekarang ini
dari dosis rendah 2,5 mg sampai dosis tinggi 12 g/ atau lebih. Metotreksat
dosis tinggi diberikan pada periode singkat 3 sampai 6 jam sampai selama
40 jam.
 Metotereksat merupakan asam lemah dengan pka 5,4 pada PH rendah, obat
ini mempunyai kelarutan yang terbatas dan dapat mengendap di urine yang
dapat menyebabkan kerusakan ginjal
 KONSENTRSASI PLASMA TERAUPETIK DAN TOKSIK

• Efek teraupetik dan toksis metotreksat berhubungan erat dengan

konsentrasi plasmanya. Karena tujuan terapi adalah menghambat DHFR
dan akhirnya mendeplesi pengurangan kofaktor folat, kemampuan relatif
untuk menghambat DHFR dan waktu yang dibutuhkan untuk mendeplesi
kofaktore inin sangat kritis terhadap hubungan antara efikasi obat dan
toksisitasnya.
• Metotreksat umumnya diberikan dalam dosis miligram atau gram dan
konsentrasi plasma dilaporkan dalam satuan mg/L, mcg/L dan satuan
molar atau mikromolar .
Parameter Metotreksat
Konsentrasi Plasma Teraupetik
Konsentrasi plasma toksik
Sistem Saraf Pusat
>1x molar untuk >48 jam
>1 x molar untuk >48 jam membutuhkan peningkatan
dosis penyelematan leukovorin
Konsentrasi metotreksat SSP terus menerus >molar

F
Dosis <30mg/ 100$
Dosis < 30 mg/ Variable

V1 (awal) 0,2 L/kg

VAUC 0,7 L/kg
Cl [1,6][Clcr]
t1/
2
3 jam
10 jam

fu(fraksi tak terikat dalam plasma 0,5

 Konsentrasi Plasma Teraupetik

• Hampir semua regimen teraupetik dirancang untuk mencapai

konsentrasi diatas 1 x molar (0,1 mikromolar) selama <48
jam. Konsentrasi metotreksat yang dihubungkan dengan
pengobatan sukses dari berbagai neoplasma yang berkisar dari
sampai dengan atau molar. Walaupun hubungan antara
konsentrasi dari metotreksat pada pembunuh tumor biasanya
agak empiris/berdasar pengalaman, Evan dan kawan-kawan
mendokumentasikan bahwa konsentrasi metotreksat pada
rentang molar berhasil pada pengobatan pasien leukimia.
Kadar metotreksat sepanjang hidrasi menandai dan fungsi
ginjal dipertahankan, serta konsentrasi metotreksat turun
dibawah 1 x molar dalam waktu 48 jam setelah mulainya
terapi.
 Konsentrasi Plasma Toksik

• Konsentrasi plasma melebihi 1 x molar selama 48 jam

atau lebih dihubungkan dengan toksisitas metotreksat. Efek
toksik paling umum dari metotreksat meliputi mielosupresi,
mukositis oral dan gastrointestinal, sereta disfungsi hepatik
akut.
 BIOAVAIBILITAS

• Absorbsi oral metotreksat sempurna dengan cepat

dengan puncak konsentrasi terjadi 1sampai 2 jam
setelah dosis<30 mg/ . Pada dosis lebih tinggi ,
tingkat absorbsi metotreksat menurun, dan
bioavaibilitas menjadi tidak sempurna. Untuk alasan
ini, regimen dosis sedang dan tinggi metotreksat
harus diberikan dengan rute parentral. Dosis rendah
(<30mg/ diberikan secara parentral atau oral.
 VOLUME DISTRIBUSI (V)

• volume distribusi plasma awal kira-kira 0,2 L/kg dan suatu

volume distribusi lebih besar kedua 0,5 sampai 1L/kg setelah
distribusi yang menyeluruh
• volume distribusi dari 0,2 sampai 0,5 L/kg biasanya
digunakan.
 Klirens (Cl)

• Mayoritas luas metotreksat dieliminasi melalui rute ginjal. Klirens

metotreksat berkisar dari satu sampai sebanyaknya dua kali klirens
kreatinin. Klirens metotreksat dengan mekanisme transport aktif
yang dapat jenuh menghasilkan nilai klirens ginjal yang
bervariasi(terhadap klirens kreatinin) dengan konsentrasi plasma
metotreksat.
• metotreksat. Oleh sebab itu, semua pasien yang menerima terapi
metotreksat dosis menegah dan tinggi harus dipantau kadar plasma
metotreksat dan fungsi ginjal mereka. Walaupun dosis teraupetik
metotreksat mungkin berkisar lebih dari beberap gram, keracunan
serius dan kematian dihubungkan pada dosis metotreksat serendah
10 mg ketika diberikan pada pasien dengan fungsi ginjal tidak
memadai
 WAKTU PARUH (t ½ )

• Hubungan antara volume distribusi metotreksat dengan

klirensnya adalah kompleks. Karena potensi transpor
intraseluler dan klirens ginjal kapasitasnya terbatas, waktu
paruh nyata untuk metotreksat ditentukan oleh kedua
perubahan volume distribusi dan perubahan klirens.
Dengan konsekuensi, eliminasi metotreksat tidak secara
akurat digambarkan oleh model farmakokinetik linier.
Mendapat problem ini, suatu model kompartemen dua yang
relatif sederhana dengan waktu paruh awal dari 2 sampai 3
jam dan waktu paruh akhir kira-kira 10 jam tampak
menggantikan fase eliminasi dengan cukup masuk akal.
 WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL

• Konsentrasi plasma metotreksat dapat digunakan

untuk mengevaluasi efek potensial dari satu
pemberian aturan/regimen dosis untuk menentukan
jika kuantitas dan atau durasi penyelamatan
leukovorin memadai. Ada dua situasi ketika
penentuan kadar metotrekst untuk efikasi dianggap
berguna.
 KASUS 1
• Nyonya S.R berusia 50 tahun dengan diabetes dan dialisis dua kali
seminggu, sekarang terkena osteosarkona. Apakah metotreksa dosis tingigi
suatu pilihan terapi yang dapat dijalankan untuk dia?
• Diketahui:
• Nama : Nyonya S.R
• Umur : 50 tahun
• Penyakit : Osteosarkoma
• Ditanya :Terapi yang dapat dijalankan ?
• Jawab:Tidak, Metotreksat dibersihkan melalui ginjal dan juga nefrotoksis
dan tidak direkomendasikan untuk pasien Crcl < 10 mL/ menit.
Metotreksat tidak dapa dialisis dengan mudah dan karena dieliminasi
mula-mula melalui rute ginjal, bahkan dosis metotreksat per oral yang
rendah( 5 mg per minggu) dihubungkan dengan efek samping yang parah
pada pasien yang dialisis
 KASUS 2

• Pasien W.S. adalah seorang wanita berusia 21 tahun dan berat 50 kg

dengan leukimia, diterapi setiap 7 hari dengan meotreksat intratekal
untuk mencegah penyebaran penyakit sumsum tulang belakang pada
sistem saraf pusat (SSP). Berapa dosis yang tepat untuk pasien W.S
dengan mempertimbangkan usia dan ukuran badannya.
• Penyelesaian
• Diketahui
• Nama Pasien : W.S
• Umur : 21 tahun
• Berat Badan : 50 kg
• Diterapi selama 7 haridengan metotreksat.
• Ditanya : Berapa Dosis memperimbangkan usia dan ukuran
badannya?
Jawab :
Ada bukti yang mempertimbangkan bahwa tanpa
memperhatikan ukuran ttubuh, pasien-pasien yang berusia
lebih tua dari 3 tahun hendaknya menerima dosis standar
metotreksat inratekal 12 mg. Dosis ini tanpa melihat pada
ukran tubuh karena volume cairan serebrospinal mencapai
80% sampai 90% dari nilai maksimumnya dalam kurun
waktu tahun kehidupannya. Lebih lanjut, ukuran
kompartemen SSP tidak berhubungan baik dengan berat
badan total maupun luas permukaan tubuh.
 KASUS 3

• Pasien tuan D berusia 52 tahun, berat 50 kg. Dia mempunyai

serum kreatinin 0,9 mg/dL. Dia mempunyai sarkoma
osteogenik dan menerima infus metotreksat 24 g IV selama 4
jam, mikromolar. Hitunglah konsentrasi metoreksat
• Penyelesaian:
• Diketahui :
• Nama : Tuan D
• Berat :50 kg
• Umur : 52 tahun
• SRcl : 0,9 mg/dL
• Ditanya: Hitunglah konsentrasi metoreksat....
Jawab:

= 67 mL/ menit
Clcr = 67 mL/ menit x
= 4,02 L/jam
• Klirens metotreksat : Clmtx = (1,6) (Ccl)
= (1,6) (4,02 L/jam)
= 6,43 L/jam
Konstanta Laju Eliminasi
K= = = 0,345/jam
C2 = (1-

= (1-
=

=149,2 (0,206) =30,73 mg/L

• KASUS 4
• Jika pasien menerima metoteksat intratekal, faktor-faktor apa yang
harus dipertimbangkan dalam mengevaluasi risiko keracunan
metoeksat?
• Jawab:
• Dosis metotreksat pemberian intratekal mula-mula dibersihkan dari SSP
dalam sirkulasi sistemik dan kemudian dieliminasi dari sirkulasi
sistemik dengan rute ginjal yang lazim. Karena dosis standar
metotreksat relatif rendah kecuali pasien mengalami disfungsi ginjal.
Oleh sebab itu, fungsi ginjal pasien harus dievaluasi. Penting juga untuk
memastikan bahwa pasienti tidak menerima obat-obatyangdiketahui
menghambat klirens metotreksat. Pada pasien dengan disfungsi ginjal
yang parah, keracunan sistemik yang serius dan bahkan kematian dapat
disebabkan oleh pemberian metotreksat secara intratekal karena
ketidakmampuan pasien untuk mengeliminasi obat dari dalam tubuh.