TUGAS BIOFARMASETIKA DAN

FARMAKOKINETIKA KLINIK
“METOTREKSAT(MTX)”

METOTREKSAT OLEH
VIRA AULIA PUTRI
3351171443
APOTEKER B XXV
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
2018
METOTREKSAT (MTX)

Metotreksat (C20H22N8O5)
berbentuk serbuk kristal
berwarna kuning atau oranye,
higroskopis. Metotreksat tidak
larut dalam air, alkohol,
diklorometan, terurai dalam
larutan asam mineral, basa
hidroksida dan karbonat
 Metotreksat (MTX)
• Metotreksat adalah suatu antimetabolit asam folat yang
berkompetisi menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR),
enzim yang bertanggung jawab pada perubahan asam folat
untuk mengurangi atau mengaktifkan kofaktor folat
• Metotreksat digunakan untuk mengobati sejumlah
neoplasma, termasuk leukemia, osteogenik sarkoma,
kanker payudara dan limfoma non-Hodgkin
• Metotreksat diberikan melalui rute parenteral jika dosis
melebihi 30 mg/m2 karena absorpsi oralnya terbatas
• Rentang regimen dosis 2,5 mg – 12 g/m2 atau lebih
• Dosis tinggi diberikan pada periode singkat 3-6 jam sampai
selama 40 jam
Lanjutan...
• 50 % terikat pada protein plasma
• Dibersihkan lewat ginjal
• Asam lemah dengan pKa 5,4
• Kelarutannya terbatas dan dapat mengendap di urine yang
menyebabkan kerusakan ginjal
• Pasien yang menerima metotreksat dosis tinggi harus
menerima hidrasi dan pH urin harus dipertahankan diatas 7
• Mempunyai metabolit minor yaitu 7-hidroksi-metotreksat
yang dapat mengendap dalam tubulus ginjal yang
menyebabkan nefrotoksisitas akut
 Konsentrasi plasma terapeutik dan toksik

• Metotreksat diberikan dalam dosis miligram atau gram dan konsentrasi

plasma dalam satuan mg/L, mcg/mL dan satuan molar atau mikromolar
• Metotreksat satuan molar biasanya berkisar dari 10-8 - 10-2 molar
• Metotreksat satuan mikromolar atau 10-6 molar
• Metotreksat mempunyai bobot molekul 454 g/mol
• Nilai 0,454 mg/L setara 1 X 10-6 molar atau 1 mikromolar

  Konsentrasi metotreksat
dalam 10-6 molar =
satuan molar terlebih dahulu diubah 10-6 molar dan kemudian dikalikan dengan
faktor0,454 untuk menghitung konsentrasi metotreksat ekuivalen dalam satuan m g/L

Konsentrasi metotreksat
dalam mg/L = (konsentrasi metotreksat dalam 10-6 molar )(0,4540)
Parameter utama metotreksat
Konsentrasi plasma terapeutik Variabel
Konsentrasi toksik plasma >1 x 10-7 molar untuk > 48 jam
>1 x 10-6 molar untuk > 48 jam
membutuhkan peningkatan dosis
penyelamatan leukovorin
Sistem saraf pusat Konsentrasi metotreksat SSP terus
menerus >10-8 molar
F
Dosis <30 mg/m2 100%
Dosis <30 mg/m2 variabel
V (awal) 0,2 L/kg
V AUC 0,7 L/kg
Cl [1,6][Clcr ]
t½
αa 3 jam (konsentrasi >5 x 10-7 molar)
βb 10 jam (konsentrasi <5 x 10-7 molar)
Fu (fraksi tak terikat/bebas didalam 0,5
plasma)
 Bioavaibilitas (F)
• Absorpsi oral metotreksat sempurna dan cepat dengan
puncak konsentrasi terjadi 1-2 jam setelah dosis < 30 mg/m 2

• Pada dosis > tinggi tingkat absorpsi metotreksat menurun

dan bioavaibilitas menjadi tidak sempurna
• Untuk regimen dosis sedang dan tinggi harus diberikan
dengan rute parenteral
• Dosis rendah (< 30 mg/m2) dapat diberikan secara
parenteral atau oral
 Volume distribusi (V)
• obat ini menunjukkan setidaknya suatu kurva eliminasi bi-eksponensial, yang
menyatakan bahwa ada volume distribusi plasma kira-kira 0,2 L/kg dan suatu
volume distribusi lebih besar kedua 0,5 – 1 L/kg setelah didistribusikan yang
menyeluruh
• Volume distribusi tampaknya meningkat pada konsentrasi plasma lebih tinggi
• Ketika dosis muatan diperlukan volume distribusi dari 0,2 – 0,5 L/kg
• Keberadaan cairan rongga ketiga, seperti asites, edema atau efusi pleura dapat
mempengaruhi volume distribusi
• Pada pasien efusi pleura, waktu paruh eliminasi awal tampak normal, akan
tetapi fase eliminasi kedua diperpanjang secara signifikan karena waktu yang
diibutuhkan bagi pasien untuk mecapai konsentrasi plasma
metotreksatkurang dari 1 x 10-7 dapat diperpanjang
 Klirens (Cl)
• Mayoritas luas metotreksat dieliminasi melalui rute ginjal
• Klirens metotreksat berkisar dari 1 sampai sebanyaknya 2 x klirens kreatinin
• Klirens dengan mekanisme transpor aktif yang dapat jenuh menghasilkan nilai
klirens ginjal bervariasi (terhadap klirens kreatinin)
• Klirens ginjal metotreksat juga dipengaruhi oleh sejumlah senyawa (misalnya
probenesid dan salisilat yang mempengaruhi sekresi asam lemah)
• Sulfisoksazol dan asam lemah lain dilaporkan mengurangi transpor ginjal
metotreksat
• Penghambatan pompa proton seperti omeprazol dapat menundakan klirens
metotreksat dan perpanjangan waktu paruh metotreksat
Lanjutan...
• Perubahan fungsi ginjal penting ketika merancang dan memantau
terapi metotreksat
• Dosis terapeutik berkisar lebih dari beberapa gram keracunan serius
dan kematian dihungkan dengan dosis serendah 10 mg yang
diberikan pada pasien ginjal
• Pemberian bersamaan dengan penghambat prostaglandin dan
ketoprofen menyebabkan penurunan akut pada fungsi ginjal.
• Metabolit 7-hidroksi metotreksat berpotensi nefrotoksis karena
kelarutannya dalam air yang rendah
 Waktu paruh (t1/2)
• Suatu model kompartemen dua
• Waktu paruh metotreksat ditentukan oleh perubahan
volume distribusi dan perubahan klirens.
• Suatu model kompartemen dua dengan waktu paruh α
awal dari 2 sampai 3 jam dan waktu paruh akhir β
kira-kira 10 jam, sampai konsentrasi plasma turun ke
dalam rentang 5 x 10-7 molar (0,5 x 10-6 atau 0,5
mikromolar).
 Lanjutan...
Mengingat waktu paruh akhir nyata dari metotreksat agak
bervariasi, waktu paruh ini tidak tampak naik dengan kenaikan
dosis. Tidak seperti sebagian besar obat kompartemen dua lain,
banyak metotreksat dieliminasi selama fase α. Kenyataannya,
suatu persentase sangat besar dari dosis total metotreksat
mungkin dieliminasi selama fase α. Sekalipun demikian, fase
terminal juga penting, karena retensi dari jumlah sangat sedikit
dosis yang diberikan dapat berpotensi toksik kepada pasien.
 Waktu Pengambilan Sampel
• Ketika menggunakan kadar metotreksat untuk
mengevaluasi aturan dosis penyelamatan leukovorin,
sampel diperoleh 24 sampai 48 jam, dalam jumlah dan
lamanya waktu pemberian.
• Contoh, kadar plasma lebih besar daripada 1 x 10-6
molar pada 48 jam biasanya dihubungkan dengan
kenaikan toksisitas metotreksat sampai dosis
penyelamatan leukovorin dinaikkan dari 10 mg/m2
sampai 6 jam menjadi 50 -100 mg/m2 setiap 3 hingga 6
jam.
• Kadar plasma dibawah 1 x 10-6 tetapi diatas 1 x 10-7
molar, suatu dosis leukovorin 10 mg/m2 setiap 6 jam
umumnya memadai untuk mencegah toksisitas
diteruskan sampai konsentrasi plasma turun dibawah 1
 Lanjutan...
• Sampel plasma yang diperoleh sebelum periode waktu
kritis 48 jam dapat menunjukkan apakah eliminasi
metotreksat normal
• Pada sebagian besar protokol, kadar metotreksat
dipantau beberapa waktu selama infusi i.v., pada 48 jam
lalu kemudian setiap 12 atau 48 jam sampai kadar turun,
biasanya sampai kurang dari 1 x 10-7 molar. Tetapi
banyak institusi menggunakan 0,5 x 10-7 molar sebagai
sasaran konsentrasi.
 Kasus 1
Kadar MTX Tn Imam dilaporkan sebesar 13,5 x 10-6 molar pada
24 jam; 0,83 x 10-6 molar pada 48 jam; dan 0,44 x 10-6 molar pada
60 jam. Bagaimana seorang akan menginterpretasikan masing-
masing nilai MTX?
Penyelesaian
 Kasus 2
Tn Budi berusia 50 th, berat 60 kg dg serum kreatinin 1 mg/dL.
Pasien mempunyai sarcoma osteogenik dan menerima infus
metotreksat 24 gram i.v selama 4 jam, diikuti pd 24jam dg
leukovorin 20 mg per oral setiap 6 jam sampai kadar metotreksat
< 0,05 mikromolar. Hitung konsentrasi metotreksat pada akhir
jam ke-4 infusi, 12 jam sesudah akhir infuse dan 48 jam sesudah
dimulainua infus (44 jam sesudah berakhirnya infus)
Penyelesaian

b. Menghitung klirens metotreksat

 Kasus 3
Tn Agus berusia 61 tahun, beratnya 69 kg (SCr = 1,1 mg/dl),
menerima terapi MTX untuk leukimia limfoblastik akut.
Regimennya akan terdiri dari dosis muatan MTX 400 mg diberikan
selama kira-kira 15 menit, diikuti dg infus 50 mg/jam untuk 36 jam
berikutnya. Ia kemudian akan menerima suatu dosis leukovorin 100
mg (50 mg/m2) setiap 6 jam scara iv untuk 4 dosis pertama diikuti 8
dosis melalui oral 20 mg ( ≈ 10 mg/m2) pada interval 6 jam atau
sampai konsentrasi MTX < 0,5 x 10-7 molar. Regimen leukovorin
akan dimulai segera sesudah infus MTX yg 36 jam dihenikan dan
dijadwalkan untuk diteruskan sampai 72 jam berikutnya, dg dosis
terakhir diberi 102 jam sesudah permulaan terapi MTX. Kadar MTX
dijadwalkan tercapai 24 jam sesudah permulaan infus 50 mg/jam,
pada 48 jam (12 jam sesudah akhir infus 36 jam), dan pada 60 jam
(24 jam sesudah akhir infus MTX). Hitung konsenrasi MTX yg
diharapkan pd jadwal waktu pengambilan sampel
 Penyelesaian
b.
a.

c.
d.

e.

f.
Terima kasih