[Untuk kal angan send

i i r] Gun, Denny & Nuz

l y

BASIC CLINICAL
PHARMACOKINETIC
S
EDISI 4
(Terjemahan Oleh Gunawan, Denny & Nuzly)

MICHAEL E. WINTER
0
[Untuk kal angan send
i i r] Gun, Denny & Nuz
l y

Wajib baca

Tujuan Kami
kami
memudahkan tak ada maksud
menterjemahkan
dalam memahami mencari
dan untung
tentang isi untuk
materidiri
membuatnya sendiri
dalam
dari dari
ini,pembuatan
bentuk
buku buku
sepertiproses
dalam ini terjemahanuntuk
hanyalah
perkuliahan, ini.
yang
mana buku aslinya dalam Bahasa Inggris.
sumber Terima kasih
bacaan sebagai
rekanberpartisipasi
seangkatan kepada
Apoteker X Michael
referensi
Unjani E.
dalam(yang Winter
memahami
tak ini,dan penerbitnya,
Farmakokinetik,
dapat kami sebutkan yang
terima telah menyediakan
kasihdengan
juga
satu-persatu), kepada
yang kami
manarekan-
telah
turut dalam penterjemahan materi kami tidak mungkin bekerja sendiri.
Akhirnya
sampaikan terimakepada
kasih. semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan terjemahan ini kami
Harapan kami
Farmakokinetik.
Pharmacokinetics (Ed. 4)kiranya
(Penggunaan terjemahan
buku
oleh Michaelini
E. tidakinibisa
Winter). dapat membantu
tepisahkan dari kita
bukusemua
aslinyadalam memahami
: Basic Clinical
kami. Kiranya apa yang telah kami susun bisa disempurnakan oleh angkatan-angkatan setelah
“Tak ada gading yang tak retak”

Medio, Januari 2011

“Salam Jablay”
Gunawan, Denny & Nuzly

1
[Untuk kalangan Gun, Denny &
sendiri] Nuzly

BAGIAN PERTAMA

Prinsip Dasar

I.1 Bioavailabilyty (F)

DEFINISI
Bioavailabilitas/ketersediaan hayati adalah persentase atau fraksi dari dosis yang mencapai
sirkulasi sistemik pasien. Contoh faktor-faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati
termasuk pembubaran karakteristik yang melekat absorption suatu bentuk kimia diberikan
(misalnya, garam, ester), bentuk sediaan (misalnya, tablet, kapsul), rute pemberian, stabilitas
bahan aktif dalam saluran gastrointestinal (GI), dan tingkat metabolisme obat sebelum
mencapai sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolisme oleh Bakteri saluran GI, lapisan
permukaan/mukosa GI, dan oleh hati sebelum masuk dalam sistem sirkulasi.
Untuk menghitung jumlah obat yang terabsorpsi, dosis harus dikalikan dengan faktor
ketersediaan hayati, yang biasanya ditandai oleh huruf "F". Sebagai contoh, ketersediaan
hayati Digoxin (Lanoxin) diperkirakan 0,7 untuk pemberian tablet secara oral.1-3 Ini berarti
bahwa jika 250 µg (0,25 mg) dari digoksin diberikan secara oral, efektifitas atau absorpsi

dapat dihitung dengan mengalikan dosis yang diberikan oleh F:

Jumlah Obat yang di serap atau

Yang mencapai sirkulasi sistemik = (F)(Dose) [Eq. 1]

Jumlah Obat yang di serap atau

Yang mencapai sirkulasi sistemik = (F)(Dose)

= (0,7)(250 µg)

= 175 µg

Hal yang harus diperhatikan bahwa faktor ini tidak mempertimbangkan tingkat
penyerapan obat, hanya perkiraan tingkat penyerapan. Meskipun tingkat penyerapan dapat
menjadi penting ketika mulai cepat efek farmakologis diperlukan, tidak biasanya penting bila
obat yang diberikan kronis. Tingkat penyerapan penting hanya ketika sangat lambat sehingga
membatasi ketersediaan hayati absolut dari obat, atau ketika begitu cepat sehingga terlalu
banyak obat diserap persiapan. "Dosis dumping" dapat terjadi tertentu dalam kondisi dengan
berkelanjutan-release beberapa .4,5 Selain penyerapan tidak lengkap, dari bentuk-realease

2
[Untuk kalangan Gun, Denny &
sendiri] Nuzly
dosis berkelanjutan harus dipertimbangkan n pasien yang memiliki waktu transit singkat

3
[Untuk kalangan Gun, Denny &
sendiri] Nuzly
GI. GI harus
mungkin
rendah transit waktuwaktu
memiliki dari 24 sampai
transit
dipertimbangkan dalam 48 ini
hanya
hal jam mungkin
beberapa
pasien, jam.rata-rata,
bilatapi
A-dari-averege
khususnya pasien dengan penyakit
bioavailabilitas
penyerapan usus
yang lebih
durasi diperpanjang.

BENTUK

DOSIS
Seperti dijelaskan sebelumnya, ketersediaan hayati dapat bervariasi antara bentuk formulasi
yang berbeda dan dosis obat, misalnya, obat dogoxin elixir memiliki bioavailabilitas sekitar
80% (F=0,8), sedangkan kapsul gelatin lunak memiliki bioavailabilitas sebesar 100%
(F=1,0). Hal ini berbeda dengan tablet, yang mana memiliki bioavailabilitas sebesar 70%
(F=0,7).2,6,7 Ketika obat diberikan/dikelola secara parenteral, bioavailabilitas biasanya
dianggap 100% (F = 1.0). Dengan menata ulang Persamaan 1, prinsip ini dapat digunakan
untuk menghitung dosis setara dengan obat ketika pasien akan menerima bentuk sediaan
yang berbeda dari obat yang sama.

Jumlah
dari
F dari dosis
obat
bentuk yang
yang diserap
tersedia
sediaan obat baru
Dosis dari bentuk sediaan obat baru = [Eq. 2]

Misalnya,
dosis, dengan
mujarab jika sebagai
pasien yang
bioavailabilitas
akan dihitung telah
sebesar
berikut:0,7,menerima digoxineliksir
perlu menerima 250 µg (0,25 mg)
digoksin, dosisdalam
setarabentuk
dengantablet
obat
(0,7)(250 μg)
Dosis dari elixir =
0,8

(K,L)(MNK
K,Q OP)
=
= 219 µg

Jika kapsul gelatin lunak digoxin itu harus diberikan, ketersediaan hayati atau F dari
bentuk sediaan baru akan heve menjadi 1,0 dan dosis setara pasti 175µg.
Ketersediaan hayati obat diberikan parenteral biasanya diasumsikan 1.0. Obat yang
diberikan sebagai prekursor tidak aktif yang kemudian harus dikonversi ke produk aktif
merupakan pengecualian terhadap peraturan ini. Jika beberapa aktif prekursor dieliminasi
dari tubuh (ekskresikan ginjal atau dimetabolisme untuk senyawa tidak aktif) sebelum dapat
dikonversi menjadi senyawa aktif, ketersediaan hayati akan <1,0. Sebagai contoh,
kloramfenikol parenteral diberikan sebagai ester suksinat, dan kloramfenikol ester ini harus
dihidrolisis menjadi senyawa aktif. Ketersediaan hayati dari kloramfenikol suksinat yang
diberikan parenteral berkisar dari 55% sampai 95%, karena 5% menjadi 45% dari
kloramfenikol ester tereliminasi di ginjal sebelum dapat dikonversi menjadi senyawa

aktif. 8 Secara umum, untuk obat-obatan dengan penyerapan hampir lengkap ( F> 0,8)

4
bioavailabilitas biasanya konsisten. Untuk obat-obatan dengan bioavailabilitas oral rendah (F
<0,5) sering kali ada variasi besar di tingkat penyerapan. Ini bukan aturan keras dan cepat

sebagai obat apapun di bawah kondisi yang tepat dapat memiliki ketersediaan hayati diubah.

BENTUK KIMIA (S)

Bentuk kimia obat juga harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi ketersediaan hayati.
Sebagai contoh, ketika garam atau ester suatu obat diberikan, faktor ketersediaan hayati (F)
harus dikalikan dengan fraksi berat molekul total bahwa obat aktif merupakan . Jika "S"
merupakan bagian dari dosis utamanya adalah obat aktif, maka jumlah obat yang diserap dari
bentuk garam atau ester dapat dihitung sebagai berikut:

Jumlah obat yang diserap atau

Yang Mencapai Sirkulasi Sistemik = (S)(F)(dosis) [Eq. 3]

Faktor
pengingat
induknya atau "S"dalam
penting
bentuk harus"S" disertakan
menilai
aktif, dalam
ketersediaan
untuk obat yang 1.0. semua
hayati berupa persamaan bioavailabilitas
obat aktif. Bila obat diberikansebagai
dalam
Persamaan
ketersediaan 2 sekarang
hayati ketika dapatdosis
menghitung diperluas untuk mempertimbangkan
bentuk sediaan baru: faktor garam dan
Jumlah dosis yang
Dosis dari bentuk
diserap [eq 4]
Sediaan obat baru =
(S)(F) dosis obat

garam
sampai Aminofilin
etilendiamina
delapan dan
puluh fenitoin
dari
lima adalah
bagian
persen contoh
teofilin
(berat) yangdari prinsip
aktif ini dianggap
secara (Gbr. 1). sepenuhnya
farmakologis. Aminofilin
Delapan adalah
puluh
aminofilin
bioavailable;
1.0.
dari Penting
adalah
factor
untuk sekitar 0,8.
ketersediaan
mempertimbangkanAminofilin
hayati (F)3dari
bentuk
garam
tablet
untuk
garamtak ini
bentuk
dalam
adalah
bersalut
sediaan teofilin,
ini, ini,
olehsehingga
karena "S" untuk
itu,(100%)
bahwa tablet
160 mg aminofilin. Ketika
dari teofilin diserapPersamaan
dari aminofilin diterapkan
tablet 200 mg:menentukan
untuk situasi jumlah
dapatteofilin diserap
menunjukkan

Jumlah obat yang diserap atau

= (S) (F) (dosis)
Yang Mencapai Sirkulasi Sistemik = (0.8) (1) (200mg

= 160 mg Theophylline
GAMBAR 1.ketika
mempertimbangkan
diberikan hanya
dipertimbangkan Pengaruh
bentuk
mewakili obat diberikan
kimia
obatsebagian
yang kimia
saat
kecil daridari
menghitung
(S)
oleh pada
rute jumlah
garam,
oral. bioavailabilitas,
obat
ester,aktif Contoh
ataubenar-benar
bentuk diatas menekankan
diberikan.
kimia lainnyaJumlah obat pentingnya
itu sendiri aktif dapat
juga harus

fenitoinDemikian pula, dari

dalam sirkulasi 300 mg
sistemik, Natrium
dengan Fenitoin
asumsi denganlengkap
penyerapan S hanya(Fmewakili
= 1). 0,92 dari 276 mg

Jumlah obat yang diserap atau = (S) (F) (dosis)

Yang Mencapai Sirkulasi Sistemik = (0.92)(1)(300mg Phenytoin Sodium)

= 276 mg Phenytoin

Natrium
valproik
natrium Dalam beberapa
valporat,
dan. oleh
dari estergaram kasus
karenanatrium
fosfat itu, jumlah
dari
nilai
phynytoin. obat
1 asam yang
akan100
Mium berlabel
valproik,
sesuai yang
untuk
fenitoin sudah
S.
setara diperhitungkan
berlabel
Natrium
sama diproduksi
Fosphenytoin
dengan jumlah
dengan obatgaram
jumlah
adalah aktif.
asam
untuk
adalah menghitung
0,92 jumlah fenitoin dalam mg Fosphenytoin PE, nilai SP.E.
yang Oleh
akan karena itu,
digunakan
Konsep penting adalah memahami dan dapat menghitung jumlah obat
tersedia kepada pasien sebagai obat aktif. Untuk melakukan hal ini, kedua fraksi dari ltuyang berlabel akan
dosis obat
sirkulasi aktif (F)
sistemik (S)perlu
dandipertimbangkan
ketersediaan hayati atau fraksidosis
ketika menghitung daridan
dosis
dosisyang akan mencapai
regimen.

FIRST PASS

EFFECT
Karena obat-obatan diberikan secara oral diserap dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi
portal, beberapa obat dapat dimetabolisme secara ekstensif oleh hati sebelum mencapai
sirkulasi sistemik. Istilah "lulus pertama" mengacu pada metabolisme oleh hati sebagai obat
melewati hati melalui vena portal berikut penyerapan. Efek pertama ini berlalu "" secara
substansial dapat menurunkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dan ini
bioavailabilitas nya (gbr. 2).
Propanolol adalah contoh obat yang memiliki porsi signifikan dari dosis diberikan
secara oral yang tidak mencapai sirkulasi sistemik ASN karena dimetabolisme saat melewati
hati berikut penyerapan dari saluran pencernaan. Karena ini berlalu Efek pertama "",
bioavailabilitas oral dosis rendah dan dikelola secara lisan jauh lebih besar daripada dosis
diberikan secara intravena. Namun, isu propanolol lebih rumit oleh kenyataan bahwa salah
satu metabolit, 4-hydroxy-propanolol, adalah obat aktif. 9 Lidocain adalah contoh dari obat
dengan efek yang lulus pertama yang begitu besar bahwa oral tidak praktis sebagai rute
administrasi jika efek sistemik adalah dinding yang diinginkan. 10 Sebagai tambahan,
beberapa obat yang secara ekstensif dimetabolisme oleh enzim sitokrom, terutama CYP 3A4,
yang terletak di dalam usus. Sebagai contoh, rendah dan variabel ketersediaan hayati (F ≈

0,3) dari siklosporin adalah sebagian karena metabolisme oleh CYP 3A4 di dinding usus. 11

GAMBAR
dimetabolisme
dari 2.oral
dosisdosis
daripada yang Pertama
diserap
mencapailewat
sebelum efek.
sirkulasi
diperlukan untuk Ketika
mencapai obat dengan
sirkulasi
meningkat.
menghasilkan tinggi
sistemik.
parenteral
efek "efek
Jika
dosis
farmakologis pertama
obat ini
dengan
setara. lulus"
diberikan dikelola arally,
intravena,
pertama "lulus hati sejumlah
dilewati
tinggi" besarfraksi
dan
jauh lebih obat
kecil
I.2 Administrasi Rate (RA)
Kecapatan pemberian adalah nilai rata-rata di mana obat diabsorpsi sehingga mencapai
sirkulasi sistemik. Hal ini biasanya dihitung dengan membagi jumlah obat yang diserap pada
saat di mana obat itu diberikan (interval dosis) (lihat Persamaan 3). Interval dosis biasanya
diwakili oleh simbol, tau (τ).

(S)(F)(Dose)
Administration rate RA = [Eq. 5]
τ

infus Ketika
dalamdengan obat-obatan
unit kecepatan
waktu yang yang
tepat. diberikan
40 mg/jam Sebagai sebagai
contoh,
dihitung dari infus kontinyu,
tingkat
Persamaan interval
administrasi
5 sebagai dosis dapat
aminofilin
berikut: dinyatakan
teofilin akibat

(S)(F)(Dose)
Administration rate RA =
τ
(0,8)(1)(40mg)
Administration rate RA =
1 hr
= 32 mg/jam

Atau

(Y)(Z)([\]^)
Administration rate RA =
τ

(K,Q)(_)(`K aP)
Administration rate RA =
60 min

= 0.53 mg/jam

dosis
dengan Ketika
diperhitungkan
oral obat-obatan
adalah
250 µg diberikan
nilai rata-rata.
dariPersamaan
menggunakan digoksin pada
Misalnya,
diberikan
5 sebagai interval
secara rata-ratadosis
oral dalam
berikut: tetap,
tingkat
bentuk tingkat
administrasi
tablet administrasi
setiapdogoxin akibat
hari akan yang
dari
dihitung
 (S)(F)(Dose)
Administration rate RA =
τ
(1)(0.7)(250 μg)
Administration rate RA =
1 day

= 175 µg/day

atau

(S)(F)(Dose)
Administration rate RA =
τ
(1)(0,7)(250 μg)
Administration rate RA =
24 hr

= 7,29 µg/hr

Meskipun setiap tablet digoksin sebenarnya diserap selama 1 sampai 2 jam, tingkat
"administrasi rate" dihitung atas seluruh interval pemberian dosis. Meskipun tingkat
administrasi rate setara dengan 7,29 µg/jam dan 175 µg/hari, kebanyakan dokter paling
memikirkan dosis tingkat yang konsisten dengan bagaimana obat diberikan. Dalam hal ini,
interval biasa akan 1 hari karena digoksin ini paling sering diberikan satu kali setiap
hari. Pada bagian pada bersihan, dan melaporkan unit biasanya untuk konsentrasi obat semua

harus konsisten untuk kepentingan melakukan perhitungan farmakokinetik.

I.3 Konsentrasi Plasma yang Diinginkan (C)

IKATAN PROTEIN
Banyak laboratorium klinik yang melaporkan konsentrasi obat dalam plasma mewakili obat
yang terikat oleh protein plasma ditambah dengan obat yang tidak terikat atau bebas. Obat
yang terikat bebas harus seimbang dengan reseptor satu sama lainnya, oleh karena itu,
farmakologi yang aktif hanya setengahnya. Dengan demikian, dalam kasus obat dengan ikatan
plasma yang signifikan, dilaporkan konsentrasi plasma obat secara tidak langsung
mencerminkan konsentrasi obat bebas atau aktif. (Gambar 3)
Beberapa negara yang bermasalah dengan penyakit dihubungkan dengan penurunan
protein plasma atau dengan penurunan ikatan obat untuk protein plasma. Pada situasi ini,
obat-obatan yang biasanya sangat terikat protein memiliki persentase lebih besar dari obat
bebas atau tidak terikat dalam plasma. Oleh karena itu, efek farmakologis yang lebih besar
dapat diharapkan pada setiap pemberian konsentrasi obat di dalam plasma (C). Klinikal harus
selalu mempertimbangkan perubahan ikatan protein dan apakah fraksi konsentrasi obat
bebas atau fraksi terikat (fu) adalah perubahan ketika menginterpretasikan atau mendirikan
konsentrasi plasma obat yang diinginkan.

konsentrasi obat bebas

fu = .
konsentrasi obat total
C bebas
fu = [Eq. 6]
C terikat + C bebas

besar
lainnya
lebih Fraksi
obat
jauh
dari 25yangobatterikat
melebihi
albumin yang tidak
50 utama
jumlah
mg/L, terikat
molekul
namun (fu)
padabebas,
obat tidak
albumin.
yang
ikatan bervariasi
ini adalah
tersedia
albumin dengan
karena
untuk
satu sama konsentrasi
jumlah
diikat. ketika
lainnya dapat obat
ikatan untuk
protein
konsentrasi
mulai sebagian
satu
plasma
menjadi sama
obat
jenuh.
Hasilnya,
contoh,
dan kedua
tidak fu,
obat
mencapai atau
salisilat dan
ini fraksi
asam
biasanya
konsentrasi obat yang
valporat
memiliki
serum dapat akan
menyerap
konsentrasi
dapat berubah
ikatan
plasma
mengikat dengan
protein
antara
protein konsentrasi
plasma
25-50
jenuh. mg/L.satu plasma
dengan
Untuk
Konsentrasi obat.
yang
obat-obatan
protein Sebagai
lainnya,
yang
plasma
(dalamutama
faktor banyak
yangkasus, sepertifraksi
mengontrol albumin)
terikatdan
obatikatan
(fu). afinitas obat untuk protein plasma adalah dua
Gambar
Itu dalam 3.
Konsentrasi
aktif.adalah obat Konsentrasi
plasma obat
"bebas"
ilustrasi, yang
yang
fu (atau plasmaobatobat-protein
dilaporkan
berada
fraksi oleh untuk
dalam
bebas yang merupakan
laboratorium sangat
kesetimbangan
konsentrasi dengan
obat terikat:
total
total)organ konsentrasi
dari
adalah keduanya
target
0,1. protein
dan obat
terikat plasma
"terikat"
pada normal.
dan "bebas".
molekul obat

KONSENTRASI PROTEIN PLASMA

RENDAH
Konsentrasi protein plasma rendah menurunkan konsentrasi plasma obat terikat (Cterikat),
namun konsentrasi obat bebas (Cbebas) umumnya tidak berefek. Oleh karena itu, fraksi obat
yang bebas (fu) meningkat sebagai penurunan konsentrasi protein plasma. Konsentrasi obat
bebas atau tidak terikat meningkat secara signifikan, karena obat bebas yang dilepaskan ke
dalam plasma sekunder sampai pada konsentrasi plasma protein rendah yang seimbang
dengan kompartemen jaringan (bandingkan Gambar. 4 dengan Gambar. 3)
Oleh karena itu, jika volume disribution (V) relatif lebih besar (misalnya, fenitoin 0,65 L/kg),
hanya terjadi peningkatan kecil pada C bebas (juga lihat Volume Distribusi).
Hubungan antara konsentrasi plasma obat dan konsentrasi protein plasma dapat
dinyatakan sebagai berikut :

C′ Pg
( )
= 1 − fu f h + fu [Ed. 7]
C Ikatan Normal PNL

protein Persamaan
yangplasma ini dapat digunakan untuk memperkirakan perubahan kadar konsentrasi plasma
konsentrasi
adalah
normal (P ). akan
normal".konsentrasi
Dari
CNLIkatan
mempengaruhi
obat pasien,
plasma
catatan
Normal untuk obat
fu dan
yang
setiap
konsentrasi
P'
yang
merupakan
obat yang
theraupetic
merupakan konsentrasi
akandiberikan
diharapkan
fraksi bebas
dapat
obat
jika yang
plasma
terkait
dihitung
diinginkan.
protein
konsentrasi
dengan
dengan protein C’Cmerupakan
pasien.
melihat plasma
"ikatan protein pasien
Ikatanplasma
Persamaan Normal
7:

10
Gambar
dengan 4.dari
Gambar
laboratorium.
sebagai hasil
dibersihkan
seperti yang
Pengaruh
Dalam
penurunan
tubuh.
dihasilkan
konsentrasi
3. Penurunan
situasi Cini,
konsentrasi
Sebagai
oleh
protein
konsentrasi
alasan, protein
efek
melaporkan
plasma
dari
protein
bebas,
plasma
10 pada
menurun
atau aktif,
yang
farmakologis, yang
Gambar
pada
menurunkanobat konsentrasi
konsentrasi
dilakukan
dapat
3. tetap sama
oleh
diharapkan
Dalam
plasma
karena
jaringan
ilustrasidari obat. Bandingkan
obat bebas
obat yang dari
funonspesifik
ini, C fraksimengikat
melaporkan
(atau obat
angka
dilaporkan
yang ini
oleh
dilepaskan
dan/atau
5,bebas
akan sama
untuk
konsentrasi obat total) meningkat menjadi 0,2.

C′
C Ikatan Normal = [Ed. 8]
Pg
(1 − fu) k l + fu
PNL

Sebagai contoh, pasien dengan serum albumin rendah 2,2 gram/dL (normal albumin
4,4 mg/dL) dan konsentrasi plasma fenitoin tampaknya rendah dari 5,5 mg/L masih memiliki
konsentrasi teraupetik plasma obat yang diterima bila disesuaikan untuk serum albumin
rendah. Ketika fraksi bebas normal (fu) untuk fenitoin dari 0,1 disubstitusikan ke Persamaan
8, konsentrasi plasma fenitoin disesuaikan mencapai 10 mg/L dari hasil perhitungan.

C′
CIkatan Normal = Pg
(1 − fu) k l + fu
PNL

5,5 mg/L
=
2,2 gm/dL
(1 − 0,1) m n + 0,1
4,4 gm/dL

5,5 mg/L
=
(0,9)[0,5] + 0,1

= 10 mg/L
albumin
terikat Konsentrasi
pasien
pada normal
albumin fenitoin yang
sekitar telah
10sejauh
mg/L. dilaporkan
Ini dihitung dari laboratorium
berdasarkan pada adalah
asumsi bahwa konsentrasi
fenitoin 3,5
utama
5,5
obatgram/dL).
yang
perubahan
tidak terikat
dalam
dibenarkan. pada dan
Sedangkan
serum bahwa
persamaan
albumin,
albumin rata-rata
8 dapat
antara mana
3,5 konsentrasi
digunakan
konsentrasi
sampai albumin
untuk
5,5 gram/dL normal
obat menyesuaikan
akan
akan 4,4 secara
disesuaikan
menjadi mg/dL
minimal (kisaran
atausignifikan
"normal" ke
setiap
untuk
dan umumnya
albuminBanyak
Penyesuaian
perubahan
sebagian yang
ikatan
kecil
besar
obatditentukan,
konsentrasi
akan lainplasma
obatglobulin
dari
yangoleh
sulit
konsentrasi
anti-epilepsi,
terikat
obat
karena
globulin
dan
untuk
karena utama
obatitu,
total.
beberapa
pada diikat
obat-obatan
menjadi
biasanya
Secara
globulin
umum,
senyawa netral)oleh dibandingkan
iniobat-obatan
tidak didasarkan
tepat. pada
Sayangnya,
globulin
terikat asam
utama
dengan
konsentrasi
spesifik albumin.
penyesuaian
yang
(misalnya,
pada
serum
atas
hanya
fenitoin,
albumin, obat-
obatan dasar (misalnya, lidokain dan kinidin) terikat lebih luas pada globulin. 13,18-21

PENINGKATAN KONSENTRASI PROTEIN PLASMA

Nilai fu (fraksi konsentrasi total obat bebas atau tidak terikat) untuk obat yang dipilih tertera
pada Table.1. Karena peningkatan serum albumin jarang diatur secara klinis, digunakan
Persamaan 8 untuk serum albumin tinggi yang jarang terjadi. Banyak obat-obatan umum,
yang bagaimanapun, terikat pada fase akut reactif protein, 22,23 alpha1-asam glikoprotein
(AAG). Protein plasma ini telah dikenal secara signifikan akan menurun dan meningkat dalam
kondisi klinis tertentu. Sebagai contoh, peningkatan konsentrasi plasma kinidin telah diamati
setelah operasi, atau trauma.18 24 Perubahan konsentrasi kinidin adalah hasil dari peningkatan
konsentrasi ikatan protein plasma (alpha1-asam glikoprotein) dan peningkatan konsentrasi
terikat kinidin. Tampaknya ada sedikit atau tidak ada perubahan di tingkat kinidin bebas
karena kembali seimbang dengan jaringan perbekalan yang lebih besar. Dalam situasi ini,
akan ada penurunan ikatan fraksi bebas, dan tingkat terapetik obat bebas atau tidak terikat
harus berhubungan dengan konsentrasi obat lebih tinggi dari biasanya (terikat ditambah
bebas). Lainnya senyawa dasar dengan signifikan mengikat alpha1-asam glikoprotein akan
diharapkan akan sama terpengaruh. Sayangnya, konsentrasi alpha1-asam glikoprotein hampir
tidak pernah diuji dalam pengaturan klinis, sehingga sulit untuk mengevaluasi hubungan
antara konsentrasi total obat dan fraksi tidak terikat atau bebas. Sebat itu, evaluasi tingkat
plasma untuk obat dasar yang terikat protein secara signifikan seringkali sulit. Sebuah
evaluasi yang teliti terhadap respon klinis pasien ke tingkat obat diukur, serta evaluasi dari
setiap masalah medis secara bersamaan (seperti pembedahan, trauma, atau penyakit radang)
yang dapat mempengaruhi konsentrasi protein plasma dan ikatan obat, diperlukan.
Pasien dengan sirosis sangat bervariasi dalam karakteristik ikatan protein plasmanya.
Beberapa pasien memiliki kemampuan mengikat yang meningkat secara signifikan,
sementara yang lain memiliki kemampuan mengikat yang menurun secara signifikan. Variasi

ini mungkin mencerminkan kenyataan bahwa beberapa pasien sirosis memiliki stimulus yang
Tabel 1. Obat dan Nilai fu untuk Ikatan Plasma Protein
Drug Nilai fu
Amitriptyline 0,04a
Carbamazepin 0,2
Clordiazepoksid 0,05
Chlorpromazin 0,04a
Cyclosporin < 0,1c
Diazepam 0,01
Digoksin 0,70
Digitoksin 0,10
Ethosukimid 1,0
Gabapentin 0,97
Gentacimin 0,9
Imipramin 0,04a
Lidokain 0,30a
Lithium 1,0
Methadone 0,13a
Methotreksat 0,5
Nafcilin 0,10
Nelfinavir 0,02
Phenobarbital 0,5
Phenytoin 0,10
Prokainamid 0,84
Propanolol 0,06a
Quinidin 0,20a
Asam salisilat 0,16b
Asam Valproat 0,15b
Vankomisin 0,9
Warfarin 0,03
bacObat dasar
padayang terikat pada protein plasma secara34,35
signifikan selain albumin. 12,18,19,33
Tergantung
Terikat pada konsentrasi
lipoprotein ikatandarah
dan unsur protein plasma
lainnya. (lihat bab salisilat dan asam valproik)
kuat untuk
tidak mampumemproduksi
memproduksialpha1-asam glikoprotein,
ikatan protein ini. 22,24,25 sedangkan penyakit hati lain yang lebih serius

IKATAN

AFINITAS
Ikatan afinitas protein plasma untuk obat juga dapat mengubah fraksi obat yang bebas (fu)
(bandingkan Gbr.5 dengan Gbr.3). Misalnya, protein plasma pada pasien dengan uremia
(akhir tingkat-keparahan gagal ginjal) kehilangan afinitas untuk fenitoin dibandingkan
protein yang ada dalam individu nonuremic.Hhasilnya, fu untuk fenitoin pada pasien uremic

diperkirakan dalam kisaran 0,2 sampai 0,3 kontras dengan nilai normal 0,1 21,26

Gambar
obat. 5. protein
konsentrasi
konsentrasi
Dengan
hasilnya
Penurunan
Konsentrasi Cbebas,
protein
demikian,
dengan
efektifitas
normal,
plasma
efek
yang atauyang
farmakologi
dilaporkan
ikatan
penurunan
aktif, obat afinitas
ikatan
dilakukan
yang
yaitu tetap
oleh
dapatkonsentrasi
afinitas
sama obatprotein
karena
jaringan
diharapkan untuk
obat plasma.
protein
dari bebas
nonspesifik
yang yangBandinngkan
dilaporkan
ini,dilepaskan
mengikat
dilaporkan yaitu dengan
terjadi
Csebagai
dan/atau gambar.3.
penurunan
dengan hasil
dibersihkan
fraksinilai
Meskipun
konsentrasi
penurunan
obat5dari
akantubuh.
sama
konsentrasi obat total) menurun sampai nilai10 pada
0,2. gambar.3. Pada ilustrasi nilai fu (atau bebas dari

Efektivitas atau konsentrasi obat bebas dapat dihitung ulang dari persaamaan 6 :
fu = C bebas
C terikat + C bebas
= Cfree
C total
C bebas = (fu)(C total)
[Eq. 9]

Menurut
sebanding denganPersamaan
yang pasien9,nonuremia,
konsentrasi fenitoin
walaupun bebas pada
konsentrasi plasmapasien uremic
fenitoin rendahadalah
(C-
total) karena fu untuk fenitoin meningkat pada pasien uremic. Pasien uremic dengan nilai fu
0,2 dan konsentrasi fenitoin sebesar 5 mg/L akan memiliki konsentrasi obat bebas yang sama
(dan efek farmakologis yang sama) sebagai pasien dengan fungsi ginjal normal yang memiliki

konsentrasi fenitoin sebesar 10 mg/L (menggunakan Persamaan 9):

C bebas = (fu) (C total)

C bebas
(pada pasien uremia) = (0,2)(5 mg/L)
= 1 mg/L

C bebas = (0,1)(10 mg/L)

(pada pasien dengan
fungsi ginjal normal) = 1 mg/L

Kesimpulannya, beberapa faktor yang mengubah ikatan protein menjadi penting

secara klinis ketika ikatan obat protein sedang tinggi (yaitu, jika fu adalah <0,1 atau terikat
10%).
C bebas = (fu) (C total)

= (0,1)(10 mg/L)
= 1 mg/L

Vs.
= (0,2)(10 mg/L)
= 2 mg/L

terikat Biladalam
perubahan
untuk
konsentrasi di ikatan
obat sisi
protein lain,
adalah nilai
protein fu untuk
plasma
peningkatan
menurun, akan
dari
konsentrasi obat
nilai
obat adalah
menjadi
normal
aktif ≥ (asumsi
klinis
0,5
bebas 0,5
yang(50%
(50% yangbebas),
tetap.
gratis)Sebagai kemungkinan
ilustrasi,
ke 0,6dari
sama (60% gratis)
konsentrasi bahwa
jikakarena
fraksi
total)
benar-benar akan
C bebas meningkat hanya
= (fu) (C 20%.
total)

= (0,5)(10 mg/L)
= 5 mg/L
Vs.
= (0,6)(10 mg/L)

= 6 mg/L
 Umumnya,
mengurangi
C diinginkan
lazim. yang jika
C atau fraksi sampai
diinginkan
"jangkauan tidak proporsinya
terikat
terapeutik" meningkat
harus dalam
sama. 27Artinya,
dikurangi menjadi situasi
jika tertentu, dari
fu meningkat
satu-setengah klinisi
dua kali harus
nilai lipat,
yang
Apa
perubahan
konsentrasi yang
dalam
terikat sering
ikatan
telah
obatterikat
terikatdisalahartikan
plasma
diubah. akan adalah
memiliki
Akibatnya,
adalah, bahwa
fraksiefek obat
besar
bebas signifikan
(fu)pada
obat dengan
konsentrasi
dalam ikatan
plasma plasmaprotein
obat,
diubah. plasma,
karena
Namun,
mempertimbangkan
konsentrasi obat perubahan
terhadap padadalam
ikatan,
konsentrasi banyak
obatharus kasus,
total seperti relatif
diingatyang
bahwa tidak terpengaruh.
fraksi
dijelaskan bebas
dalam (fu) adalahKetika
28
Persamaan rasio
6.

fu = Cbebas .
Cterikat+ Cbebas

Seperti digambarkan dalam Persamaan 6, fu tergantung pada karakteristik ikatan dan

bukan disebabkan oleh konsentrasi obat bebas atau terikat yang dapat dilihat dalam
Persamaan 9.

Cbebas = (fu)(Ctotal)

Sebagai
konsentrasi contoh,
fenitoin 10 dankita 20mempertimbangkan
mg/L, masing-masing. empat Jika pasien, dua pertama dengan
plasma
Pengaruh
jelas normal
secara
pada pasien (fu
kenaikan
intuitif.
kedua =Fakta
baik 0,1),
potensi masing-masing
darikonsentrasi
bahwa
hasil konsentrasi
dosis lebih C konsentrasi
C fenitoin total
obat
tinggi 20
dari(C mg/L
rata-rata
terikat
fenitoin
dan
atauCkedua
dengan bebas pasien
adalah
C) bebas
penurunan
bebas
memiliki
dari
kemungkinan 12 dan
mg/L
eliminasi.lebih ikatan
2tampak
mg/L.
tinggi
10 mg/L.
Pasien
pasien Sekarang
Namun,
kedua
pertama kita
telah
dengan mempertimbangkan
dalam hal
menurun
ikatanini pasien
ikatan
normal dua
pertama
plasma
fu pasien
dan
0,1 dan lain
memiliki
hasil
C masing-masing
dari
total ikatan
nilai
10 plasma
fu
mg/L dengan
normal
sebesar
akan konsentrasi
dan
0,2. fu
Dalam
memiliki C fenitoin
sebesar
situasi
bebas dari0,1.
ini
1
2mg/L.
mg/L.
fenitoinPasien
konsentrasi10 kedua
Adalah
mg/L,
obat tidakdengan
penting
kedua ikatan
untuk
pasien
terikat tinggi.fu berubah
menyadari
diharapkan
Alasan dari
bahwa 0,2
memiliki
bahwa dankedua
pasien total C
meskipun
efek obat10 mg/L
kedua akan
pasien
meningkat
memiliki memiliki
memiliki
Cbebas karena CCbebas dari
konsentrasi
meningkat bebas atau
karena
rata atauikatannya berubah,
metabolismenya tapi
kurang mungkin
dari karena
rata- rata. pasien telah diberikan dosis lebih tinggi daribukan
rata-
PEMANTAUAN
ATAU TIDAK TERIKATKONSENTRASI PLASMA BEBAS
Meskipun
diinginkan,
bahwa banyak
tidak
uji prosedur
Selanjutnya, klinikal
umum
untuk
prosedur percaya
dalam
obat
assay bahwa
praktek
bebas
tersediaatau pemantauan
klinis umum.
terikat
untuk tidakkonsentrasi
Alasan umumnya
tersedia
konsentrasi obat plasma
komersial
bebas bebas
dan mencakup atau
untuk lebih
yang banyak terikat
beberapa yang
fakta
senyawa.
mahal dan
meningkatkan
menunjukkan
obat
terikatterikat biaya
harus
meningkatkan untuk
karakteristik
unggul,
hubungan penyediaan
ikatan
ada normal,
sedikit
antara perawatan
bukti oleh
yang
konsentrasi pasien.
karena itu;
menunjukkan
plasma dan Juga,
efek kebanyakan
monitoring
bahwa secara
pemantauan
farmakologis atau pasien
klinistingkat
hasil cukup
konsentrasi
terapi.obat
in vitroJika
menyadari konsentrasi
in factor-faktor
vivo. Sebagaiobat
yang terikat
contoh,
dapat harus yang
metode
mengubah digunakan dalam
digunakan
hubungan antara praktek
untuk klinis,
menentukan
karakteristik klinisi
tingkat
ikatan harus
plasmaobat
bebas (dialisis ekuilibrium, ultrafiltrasi, sampling air liur, dll) dan kondisi dimana sampel
yang diperoleh dapat mengubah hasil in vitro assay. Hal ini pada gilirannya dapat
menghasilkan ketidakakuratan perkiraan pada karakteristik ikatan in vivo.15,29-32 Ini
sebabnya, penggunaan tingkat plasma tidak terikat atau bebas dipantau bukan berdasarkan
standar praktek dan digunakan hanya dalam jumlah terbatas pada pengaturan klinis. Jika
konsentrasi serum obat tidak terikat digunakan tidak beraturan, hasil harus dievaluasi secara

cermat dan dibandingkan keduanya pada tingkat obat bebas dan respon klinis pasien.
I.4 Volume Distribusi (V)

Volume
fisiologi
jumlah distribusi
di obat
total dalam obat
tubuh.
dalam atau “volume
Kompartemen
tubuh distribusi
dengan nyata”
bentuk tidak membutuhkan
disederhana banyak
diperlukan untukkompartemen
menghitung
pada konsentrasi
distribusi seperti diyang
bawah ini :apabila
sama seluruh
ditemukan diobat berada
dalam plasma dalam tubuh
(Gambar 6A). Rumus volume

qr
V= [Eq. 10]
s

Dimana V adalah volume distribusi nyata, Ab adalah jumlah total obat dalam tubuh, dan C
adalah konsentrasi obat dalam plasma.

Gambar
distribusi
konsentrasi6. Volume
nyata
protein plasma)
konsentrasi (V)
plasma.
plasma distribusi.
adalah
(B)
akan banyak
(contoh (A)
volume pemberian
yang
faktor
meningkatkan
: menurunnyavolume obatjaringan)
yangterhitung ke
menurunkan
distribusi
ikatan dalam
dari tubuh
jumlah
konsentrasi
nyata.
akan(C) menghasilkan
dosis yang
obat dalam
sebaliknya,
menurunkan konsentrasi
diberikan
plasma
banyak
volume plasma
berdasarkan
(contoh
faktor spesifik.
pada
: menurunnya
yang
distribusi. Volume
pengamatan
ikatan
meningkatkan

obat Volume
distribusi
juga
distribusi nyata
tidak plasma
beradayang
dalam
dapat rata-rata
lebih
jaringan
ditentukan dari cairan
besar daripada
atau
dari orang
nilai didewasa
kompartemen
V. diperkirakan
plasmaobat
luar kompartemen
Contoh, suatu 3 L)
L.hanya
(> plasma.
3denganOleh karena itu, volume
menunjukkan
Tempat sebenarnyabahwa
dari
volume distribusi yang hampir sama dengan jumlah cairan tubuh (0,65 L/kg) tidak
menunjukkan
ditemukan
ikatan dalam
tambahan dan bahwa
mungkin
volume
informasi, obat sama
distribusi
tempat dan dari
juga sebenarnya
tidak nyata seimbang
ditemukan dalam pada
diperkirakan
distribusi sama
obatseluruh
jaringan dengan
hanya cairan
tertentu. tubuh.
Bagaimanapun,
jumlah
spekulasi Obat
cairan
atau hasil mungkin
tubuh.
perkiraan rata-rata
Tanpa
saja.
obat
C Volume
dalam
(seperti
ikatan distribusi
plasma
kelarutan
jaringan) dan
dalamnyata
jaringan.
mengurangi merupakan
lemak rendah, suatu
Faktor-faktor fungsi
yang
meningkatnya
volumedistribusi
distribusi dari
menjaga kelarutan
obat
ikatan
nyata.ikatan
Faktor-faktor air
dalam
protein vs lemak
plasma
plasma, dan
atau
atauikatan protein
meningkatkan
menurunnya
menurunnya
dalam lemak) ikatan protein volume
meningkatkan plasma, meningkatnya
nyata. jaringan,yang
dan menurunkan
meningkatnyaCkelarutan
(seperti

LOADING DOSE
Dikarenakan volume distribusi adalah faktor yang menghitung semua obat dalam tubuh, ini
merupakan variabel yang penting dalam memperkirakan loading dose yang diperlukan untuk
mempercepat pencapaian konsentrasi plasma, rumus loading dose seperti di bawah ini :

(t)(s)
(Y)(Z)
Loading dose = [Eq. 11]

Dimana, V adalah
yang diberikan volume
yang distribusi,
akan sampai C adalahsistemik
ke sirkulasi tingkat plasma
(Sesuaiyang diinginkan,
gambar (S)(F)
7 di bawah ini):mewakili obat

Gambardose
loading 7. Loading dose. Volumekonsentrasi
akan menghasilkan distribusi merupakan penentu
tertentu yang dapatutama dari dengan
dihitung loading mudah
dose. Jika V suatu
(lihat obat diketahui,
persamaan 11).

Sebagai contoh, jika seseorang ingin menghitung loading dose obat digoxin oral (tablet
digoxin)
1,5 µg/L,untuk
dapat seorang laki-laki
menggunakan dengan berat
persamaan badan
11. Jika 70 kg akan
diasumsikan S =menghasilkan konsentrasi
1,0; F = 0,7 dan V plasma
= 7,3 L/kg, loading dose = 1095 µg atau 1,095 mg berdasarkan perhitungan di bawah ini:
 (t)(s)
Loading dose =
(Y)(Z)

(L,uv/wP)(LK wP)(_,N OP/v)

=
(_)(K,L)

= 1095 µg atau 1,095 mg

tiap Perkiraan
digunakan
dosis
sebelum setiap>yang
secara
diberikanklinik rasional
60,7jam).
dosisadalah
Pasiendari dosis
dengan
diamati
berturut-turut. ini akan
memberikan
dan diberikan
loading
dievaluasi
Sebagai tablet
dose
respon
tambahan, oral 1dosis
dalam mg.dan
terapinya
beberapa Pendekatan
terbagi
dokter yang
(0,25
toksisitas
menggunakan biasa
- digoxin
0,5 mg
faktor
bioavailabilitas
obat yang diinginkan. (0,75 atau 0,8), akan mengurangi kemungkinan melampaui dari konsentrasi
untuk
baru Persamaan
mencapai
ini
peningkatanditurunkan11
konsentrasi dapat
konsentrasi
dengan juga
plasma digunakan
plasma
yanglebih
mengganti untuk
tinggi
C dalam
diinginkan memperkirakan
daripada loading
konsentrasi
persamaan
(persamaan dose yang
yang adatanda
12). 11 dengan akan
(gambar diberikan
yang8).mewakili
Rumus

(t)(sxyz{|yx }s{~{{€ )
Peningkatan loading dose = (Y)(Z) [Eq. 12]

Contoh, jika
diinginkan pasien
adalah sebelumnya
1,5 µg/L, mendapatkan
loading dose digoxin
yang diberikan : 0,5 µg/L dan konsentrasi yang

(t)(sxyz{|yx }s{~{{€ )
Peningkatan loading dose =
(Y)(Z)

(L,u‚/wP)(LK wP)(_,N OP/v – K,N OP/v)

=
(_)(K,L)

= 730 µg atau 0,73 mg

Peningkatan loading dose yang rasional pada kasus ini kira-kira 0,75 mg.

20
Gambar loading
kenaikan 8. Loading
dose dose
akan untuk menghasilkan
menghasilkan kenaikan
konsentrasi dalam
plasma plasma.
yang Jika Vlebih
diinginkan dantinggi
konsentrasi plasma
dan dapat awal diketahui,
dihitung.

FAKTOR YANG DAPAT MENGUBAH VOLUME DISTRIBUSI (V) DAN

LOADING DOSE
Dengan menganalisis Persamaan 11, ini menjadi jelas bahwa banyak faktor yang dapat
mengubah volume distribusi yang secara teori juga dapat mempengaruhi loading dose.
Penurunan ikatan jaringan pada pasien uremik biasanya menyebabkan penurunan
volume distribusi nyata pada beberapa agen (Gambar 6C). Penurunan ikatan jaringan akan
meningkatkan C dengan menyediakan obat untuk tetap dalam plasma. Untuk itu jika nilai
plasma yang diinginkan tetap tidak berubah, dibutuhkan loading dose yang lebih kecil. Contoh
digoxin dimana loading dose sebaiknya diubah pada pasien uremik. Hal ini dibahas lebih
lanjut pada Bagian 2 : Digoksin.
Penurunan ikatan protein plasma. Pada kasus lain perlu untuk meningkatkan volume
distribusi nyata karena banyak obat yang tersedia dalam plasma seimbang dengan jaringan
dan sisi yang berikatan dengan jaringan (Gambar 6B). Penurunan ikatan protein plasma,
bagaimanapun juga meningkatkan fraksi obat bebas atau obat aktif sehingga C yang
diinginkan dimana menghasilkan respon terapetik menurun. Penurunan ikatan protein
plasma meningkatkan V dan menurunkan C di Persamaan 11, menghasilkan efek yang tidak
menguntungkan pada loading dose.

(↑t)(↓s)
(Y)(Z)
loading dose =

Inikecil
berdasarkan
luar kompartemen
presentase obatasumsi
totalplasma bahwa
jumlahmayoritas
dan tubuh.
dalam obat yangobat dalam tubuh
berikatan sebenarnya
dengan terdapatterdiri
ptotein plasma di bagian
dari
Prinsip ini digambarkan pada profil farmakokinetika fenitoin pada pasien uremik.
Konsentrasi fenitoin dalam plasma pada pasien uremik 1½ daripada pasien normal dengan
diberikan dosis yang sama. Tingkat plasma yang rendah, bagaimanapun, memproduksi
konsentrasi fenitoin aktif 2 x lebih tinggi daripada pasien non uremik karena fraksi bebas (fu)
ditingkatkan
(terikat
fenitoin dari pada
+dimana
bebas) 0,1 menjadi
pasien 0,2 pada
uremik individu
sebaiknya ½tersebut,
konsentrasi menunjukkan
biasanya. konsentrasi
Lebih plasma
jauh,uremik
loading target
dose
volume 2 danmenghasilkan
distribusi
11 menunjukkan
oleh faktor meningkat
bahwa efek
tidakobat
konsentrasi ada terapetik
(kira-kira 0,65 normal
perubahan
yang L/kg
pada
diinginkan –untuk
14,4
loading
diturunkan pasien
L/kg)
ˆ dose
uremik
olehjikapada
volume
faktor ½. dan
pasien non
uremik.
distribusi karena
Persamaan
ditingkatkan
(M ‡ t) ( ‰ ‡ s)
Loading dose =
(Y)(Z)

MODEL 2farmakokinetika
Parameter KOMPARTEMEN
Jika
mudah. membayangkan
Bagaimanapun, tubuh merupakan
terdapat beberapakompartemen
situasi tunggal,
yang perhitungan farmakokinetikalebihmenjadi
2jaringan
kompartemen
distribusi
volume
darah lebih
disebut Vi
obat,
yang
atau
dan
eliminasi,
kesetimbangan
memiliki
konsentrasi
(initial
kadang-kadang
volume
dan
cepat,efek
kecepatan
obatof dalam
lebih
farmakologi.
biasanya aliran
plasma.
distribution).
daridari2lebih
Kompartemen
terdiri
darah
cocok
plasma
tinggi
Kompartemen
Kompartemen dan
membayangkan
kompartemen
pertama
atau ketika
dibayangkan
darah
kesetimbangan
pertama
kedua dan
memiliki
menyeimbangkan
tubuh
membahas
organ
cepat
volume
obat
meiliki
tentang
kecil,
atau
dengan
yang
dengan
waktu
of
eliminasi lama.
distribution).
obat dari Volume
Waktu
tubuh ini
paruh disebut
disebut untuk
beta Vt
(β) (tissue
fasehalf volume
distribusi
life. disebut
Jumlah Vi alpha
dan Vt (α) half
adalah life
volume dan waktu
distribusi untuk
nyata.
Obat
ke diasumsikan
dalam
(Gambar 9). masuk
kompartemen ke dalam
jaringan tubuh
harus dan dieliminasi
diseimbangkan dari Vi.
ulang Banyak
ke dalam obat
Vi yang didistribusikan
sebelum dieliminasi

Efek dan
dose model 2 Kompartemen
konsentrasi plasma terhadap
(C) Loading
Karena
dose yang
diprediksiterkadang
cepat
karena dibutuhkan
berdasarkan
volume V obat
(Vi
distribusi
yang kurang tepat tergantung profil organ +didistribusikan
Vt) akan
awal target selalukelebih
dalam
(Vi) menghasilkan
seolah-olah C Vt,
awal
kecil penggunaan
dari
berlokasi yang lebih perhitungan
tinggi
diV.ViKonsekuensi
atau Vt. daripadaloading
yang
dari prediksi
dan
ketika Obat
toksik
loading seperti
pada pada
dose lidokain,
organ
harusdihitung fenobarbital,
target yang
berdasarkan prokainamida,
berkelakuan
total dan teofilin
seolah-olah menggunakan
berlokasi di Vi. efek
Dalam terapetik
hal ini,
ke organ
dose tidak
loading target
dose digunakan
berdasarkanlebih tinggi
dengan
total daripada
tepat.
volume Masalah inivolume
yang
distribusi dapat distribusi,
diinginkan
dicegah konsentrasi
dan menghasilkan
dengan obat
menghitung yang
toksisitas dihantarkan
jika
terlebih loading
dahulu
(V) kemudian
terdistribusi penggunaan
ke dalam Vt.obat loading
Pendekatan dose pada kecepatan
pada rendah untuk mengijinkan obat
pembebanan
beberapa
administrasi
compatrtement
menanggapi dengan
yangseolah-olah
pada
telah dosis mereka
bolus
ditentukan ware ini
seringkali
reseptor
cukup untukumum
terletak
concentration didalam
kecildidasarkan
respon praktek
clinicals
Vi.42 Pendekatan
perorangan
kritis. 41, tersebut
klinis,
kedua
bahwa
dan
prinsipnya
(beracun pedoman
adalah untuk dua-
pemodelan
C diatau
tingkat
terapeutik)
addminister
Vi tidak dosis
melebihi

Gambar
Pemberian
obat
awal 9.
obat
yangobatModel
cepat(RA) 2dalam
dan
kompartemen.
ketubuh. eliminasi (RE)
Volume
Vi, titik-titik
konsentrasi(diasumsikan
distribusi
plasma ( terjadi
untuk di
model
Vi. Pada
) mengikuti 2 kompartemen.
grafik
pola bawah
penurunan Vimenunjukkan
adalah
bifase. volume
Waktu bahwa
distribusi
paruh pemberian
awal.
penurunan
Vi.
-----
berada
setara)(t½)
eliminasi
Dengan biasanya
dari
catatan
menunjukkan
dalam
dengan Vi,
dikarenakan
bahwa Garis
efek
efek tidak
disana
konsentrasi obat distribusi
obat
ketika
plasmaada setara
organ
efek
hanya
obat
.....
dengan
obat.
pada
ke
terakhir
fase
dalam
yangVt.
)Bagaimanapun,
menunjukkan
konsentrasi
eliminasi
Waktu
efek
berefek paruh
obatobat
berada
ketika
setelah
penurunan
ketika
dalam organ
plasma
dalam
terjadi
fase Vt. kedua
terakhir
Dengan
distribusi,
distribusi selesai.
(t½)
efek yang
sepanjang biasanya
berefek
waktu.
catatan
obat Garis
meningkat
dikarenakan
ketikaberada
dan dalam
putus-putus
semua obat(
mulai

yang
Potasium
plasma. Walaupun
baik, yang
merupakan
Dengan jarang
mengikuti dibicarakan
prinsip
elektrolit
tambahan, intrasel
terjadi dalam
model
utama
keseimbangan farmakokinetika,
2 kompartemen
tetapi dengan
efekperlahan
secara terhadap potasium
jantung merupakan
organ terakhir
setara
konsentrasi berada
dengan
potasium contoh
dalam obat
Vi.
konsentrasi
antara plasma
dan jaringan.
pasien Ketika
kelebihan
kematian. potasium
konsentrasi diberikan
plasma intravena,
(Vi) dapat kecepatan
terjadi administrasi
toksisitas pada harus hati-hati
jantung yang karena
serius jika
dan
obat
yang
obat Konsep
dengan
cepat model
organ
respon ke 2dalam
terapetikkompartemen
terakhiryang
diikuti jugacepat
dengan penting
memberikan untuk
respon
hilangnya mengevaluasi
klinik
lebih respon efek
berada
terapetik lain
yangdari
dalamVi,
memungkinkan obat. Untuk
penerimaan
hasil dari
tubuhdidistribusikan
(lihat Bagian Dua volume
: Lidokain). distribusi yang besar daripada obat dieliminasi
litium),
berbahaya.
dapat Ketika
C organ
cukup
Bagaimanapun,
merefleksikan target
tinggi, adalah
dimana
konsentrasi
konsentrasi kompartemen
mungkin
jaringan plasma kedua
diamati
yang ditetapkan
saat keseimbangan. atau
sebelum
Untuk jaringan,
distribusi
sebelum
itu, sampel Vt (contoh
terjadi,
distribusi
plasma digoxin,
ini
selesai
tidak tidak
dapat
digunakan
selalu untuk
menunggu memprediksi kemampuan terapetik atau toksik dari obat. Contoh ahliuntuk
klinik
terdistribusi
(lihat Bagian :1-3
mengevaluasi
ke
Duasisi jam setelah
aksinya
Digoksin pemberian
(miokardium)
dan Gambar efeknya. digoksin
4.1).sehingga secara
Penundaan
efek bolus
terapetik intravena
mengijinkan
atau sebelum
digoksin
toksiknya dapat diamati
pada Distribusi obatketika
yang lambat ke Sekalipun
dalam kompartemen jaringan dapat mengemukakan masalah
kasusinterpretasi
yang
daripada
absorpsitidak
laju
ini.
dan umum konsentrasi
distribusi
Walaupun
distribusi.
obat
obat
dari ini
obat Vi ke yang
Vt. tidak
diberikan
diberikan perakurat
per ketika
oral,
demikian,
oral, obat
karena diberikan
laju
digoksin
dibutuhkan dan
beberapa secara
absorpsi
litium intravena.
selalu
jam untuk lebihMasalah
pengecualian lambat
menyelesaikan pada
oral
obat atauSampel/contoh
kurang
tersebut,
kompartemen dari plasma
reseptor
jaringan jam yang
12 dengan
pada diperoleh
setelah
organ pemberian
terakhir
keseimbangan kurang
yangdari
litium per
berperilaku 6 jam
oral
lambat. setelah
hasilnya
seolah-olah
Konsentrasipemberian
dipertanyakn.
merekaplasma digoksin
berada Untuk per2
pada
ditetapkan
selama
meningkat,
yang fase distribusi
dan
diperkirakan. respon(sebelum keseimbangan
farmakologi akan jauh dengan kompartemen
lebih kurang jaringan
daripada selesai)
konsentrasi akan
plasma

Obat dengan
signifikan danmodel
tidak 2signifikan
kompartemen
Seperti
Vt, dan
disebut
oleh pada
model
elevasi Gambar
sebagian2 kecil9,obat
fasedieliminasi
kompartemen
awalsecara
konsentrasi alfa untuk
“non
obat sebagian
selama
signifikan”. besar
fase
Non obat ada
menunjukkan
dandistribusi.
signifikanObat dengan
berarti jikadistribusi obat dari
karakteristik
pasien tidak Vifase
seperti
dirugikanke
itu
alfa,
selama
organ obat dianggap
dipertimbangkan).
faseselesai.
terakhiralfa Ini
memiliki sebagai
penting
klinik obatpada
untuk
signifikan
karakteristik
fase alfa
kompartemen
mengenali
karena
seolah-olah obat,
pasien
ini
tidak
satu
dapat
terdapat
sampel
(hanya
peningkatan
mengalami
pada volume
obat
eliminasi
konsentrasi yang
atau diambil
fase
obat
toksisitas
distribusi dalam
yang
awal.
dari
beta yang
plasma
serius
Obat jika
ini
menunjukkan
distribusi
beta. non signifikan
Dari sampelterhadap
plasma dua model
didapatkan kompartemen
model setelah
farmakokinetik fase
selama alfa
fase atau setelah
eliminasi atau
penting Obat
selamadengan
awalsignifikan
fase terhadap
alfa.karena
Obat model
ini dua kompartemen
(metotrexate), fase alfayang dieliminasi
tidak dapat menjadi
dipikirkan tingkat
sederhana
yang
kompartemen
konsentrasi
kompartemen.
sebagai
signifikan distribusi,
dengan
digunakan
sebenarnya model
untuk
akan dua eliminasi
kompartemen
obat-obat
lebih rendah yang terjadi
adalah dengan
lithium
menunjukkan
daripada yang baik.
dan Dua
eliminasi
diprediksikan obat
lidokain.
obat yang
Ketika
dalam
dengan fasesecara
berdekatan
model
model satu
alfa,
satu
Beberapa
menggunakan
sampel plasma
penggunaan dokter
model
pada
teknik model sudah
dua
pasien menyarankan
kompartemen bahwa obat
farmakokinetik. ini dapat lebih
Kesulitan mudah
dari dimonitor
model
khusus membutuhkan penyesuaian dosis, biasanya terbatas pada
dua kompartemen. ini, dengan
sejumlah
model
obat Model
komputer
yang
perolehan komputer
sudah
sampel dua duadistribusi,
kompartemen
dihasilkan
dari fase kompartemen
dalam adalah
fase tersedia
mereka
distribusi.
interpretasi untuk
bisa
Jika memonitor
mengganti
perawatan
farmakokinetik atau
hampir obat.
samaBiasanya,
di menyesuaikan
ambil untuk agarnilai dari
sampel
menghindari
biaasanya dengan
menggunakan model satu kompartemen yang lebih sederhana.
I.5 Clearance (Cl)

Clearance dapat diartikan sebagai kemampuan intrinsik dari tubuh atau organ-organ
eliminasi (biasanya ginjal dan hati) untuk menghilangkan obat dari darah atau plasma.
Clearance dinyatakan sebagai volume per waktu. Ini penting untuk memperhatikan bahwa
clearance bukan suatu indikator dari berapa banyak obat telah dibuang, itu hanya mewakili
secara teori volume darah atau plasma yang sudah di bersihkan dari obat Selama periode
pemberian obat. Jumlah dari obat yang terbuang tergantung pada konsentrasi plasma obat

dan clearance. Seperti pada gambar 10.

Gambar
kecepatan
Pada contoh
2/menit. 10.
pemberian
ini,
Laki-lakiKeadaan
obat
laki-laki
di tunak,
(Rkanan
yang
sebelah ) sama
Adi dosis
kiri dengan
bisa
bisa pemeliharaan,
kecepatan
menyekop
menghilangkan batuclearance,
eliminasi
atauunit
satu konstanta
“obat”obat
pasirke (REJumlah
),mengandung
dalam
yang laju
dan konsentrasi
eliminasi.
wadah pasir Pada
sisa kecepatan
dengan
batu atau obat
keadaan
‘obat” adalah
dari tunak,
tetap.
rata-rata
mengeluarkan
waktu (laju
yang dibersihkan
dibersihkan perbatu,
eliminasi)dan
dari
waktu. mengembalikan
akan ditentukan
batu).
Pada Konstanta
kasus pasir
ini, Koleh
sama ke dalam
lajukonsentrasi
eliminasi
dengan wadah
1/6batu
(K) tipa
atauper unit
dapat menit.
pasir sebanding
diartikan batu
sebagai atau
dengan
fraksi “obat” yang
clearance
dari volume totalwadah,
dibuang
(volume per
pasir
yang
0,17/menit-1.

Pada keadaan tunak, kecepatan pemberian obat (RA) dan kecepatan eliminasi obat

(RE) harus sama. Rumus:

RA = RE [Eq. 13]

Clearance (CL) bisa menjadi pikiran baik sebagai perbandingan konstan. Itu membuat

rata-rata tetap-negara level plasma obat sama untuk tingkat administrasi obat (RA).

RA = (CL)(Css ave) [Eq. 14]

dimana RA adalah
state konsentrasi (S)(D)(Dose)/τ (lihat persamaan 5), dan Css ave adalah nilai rata-rata steady-
obat.
Jika sebuahclearance
diketahui, nilai rata-rata konsentrasi
bias dihitung steady-state
dengan plasma
pengulangan dan tingkatan
kembali dari14
persamaan pemberian
: obat

CL = (S) (Css
F) (ave
Dose/T) [Eq. 15]

dihitungMisalnya,
2mg/min dan jika jika lidocaine
konsentrasi
menggunakan kedalam
lidocaine
persamaan pembuluh
15 akanpada darah
tetap-negara
menjadi 0667 diinfuskan
adalah
L/min secara
: 3mg/L, nilaiberlanjut pada
kebersihan tingkat
lidocaine

CL = (S) (save
F) (Dose/T) Cs
= (1) (1) (2mg/min)
3 mg/L

= 0,667 L/min

atau nilai kebersihan 40 L/hr jika tingkat administrasi dari lidocaine ditulis sebagi mg/hr.

CL = (Ssave
) (F) (Dose/T) Cs
= (1) (1) (120mg/hr)
3 mg/L

= 40L/hr

F dipertimbangkan menjadi 1,0 karena obat itu telah diadminstrasi di dalam pembuluh darah.
S juga bias diasumsikan menjadi 1,0 karena garam hidroklorida menampilkan hanya sebagian
kecil dari berat total molekul untuk lidocaine dan perbaikan untuk bentuk garam adalah tidak

perlu.
PEMELIHARAAN DOSIS
Jika perkiraan clearance diperoleh dari literatur, rumus clarance (Persamaan 15) dapat diatur
kembali sedikit dan digunakan untuk menghitung tingkat atau administrasi atau dosis
pemeliharaan yang akan menghasilkan konsentrasi plasma yang diinginkan rata-rata pada

steady state:

Dosis Pemeliharaan = (CL) (Cs save)/T)

(S)(F) [Eq.16]

Misalnya, dengan menggunakan perkiraan literatur untuk clearance theophyllne dari

2,8 L/Jam, tingkat pemberian intravena untuk teofilin yang akan menghasilkan plasma

steady-state teofilin konsentrasi 10 mg/L digambarkan di bawah ini:

Dosis pemeliharan = (CL) (Cs

(F)save)/τ) (S)
= (2,8 L/hr)(1)
(10mg/L)(1hr) (1)
= 28 mg diberikan setiap jam

Karena τ adalah 1 jam, tingkat administrasi adalah 28 mg/jam. jika teofilin itu
diberikan setiap 12 jam, dosis akan 336 mg atau 12 kali tingkat administrasi per jam untuk

menjaga konsentrasi rata-rata sama kondisi mapan.

Dosis pemeliharaan = (CL) (Css

(F)ave)/τ) (S)
= (2,8 L/hr) ((1)
10mg/L)(12r) (1)
= 336 mg diberikan setiap 12 jam

Satuan untuk volume dan waktu pada clearance agak sewenang-wenang, tetapi harus

konsisten dengan dua unit untuk tingkat pemberian obat dan konsentrasi obat.

Laju Administrasi
Konsentrasi
Clearance obat Massa/waktu
Massa/volume
Volume/waktu
[Untuk kalangan Gun, Denny &
sendiri] Nuzly

mg/L, Sebagai
maka
konsentrasi
wenang, contoh,
izin
dalam
tetapi harus
mg/L,
dokter jika
dalamtingkat
maka
biasanyaL/jam.
izinpemberian
harus
menggunakan obat
Sebaliknya,
dalam adalah
jika
L/hari.
nilai yang dalam
tingkat
Sekali mg/jam
administrasi
lagi,
konsisten dan
unit
denganinikonsentrasi
adalah mg/hari
agak dalam
suatu
sewenang-
bagaimana obat
digunakan
metotreksat dalam praktek
biasanya
dilaporkan
untuk memastikan unit klinis.
dalam
yang Dalam
diberikan
satuan
tepat beberapa
sebagai
micromolar
digunakan gramkasus
atau
(lihat Bagian konversi
atau
micromoles/L.
dua: perluPerawatan
miligram,
Methotrexate). dibuat.
tetapi Methotrexateis
konsentrasi
harus diambil

FAKTOR
(Cl) YANG MENGUBAH
Luas Permukaan Tubuh (BSA) CLEARANE
Kebanyakan
dapat dihitungnilai-nilai
volume/70kg/waktu.
atas dasar luas Adaliteratur
permukaan
menggunakan untuk
beberapa
tubuh clearence
bukti-bukti,
daripada
persamaan dinyatakan
berdasarkan
17 atau dapat padasebagai
bagaimanapun,
diperoleh berat volume/kg/waktu
clearane obat terbaik
badan.
dari berbagai Luas jikaatau
permukaan
nomogram dan sebagai
disesuaikan
tubuh
tabel.

r^‘ r’“ ”]•^“ ’‚a wP K.L

BSA dalam m2 = Ž – (1,73 m2) [Eq. 17]
LK wP

punya Nilaidan
pasien unit dari
sebagai suatudiingat
rata-rata
harus berat
1,73 mbadan
2 ataupasien
sebagai 70 kgyang dibagiBerat
individu.
pecahan 70 dipangkatkan
menyangkut badan
ukurandibagi 0,7
70 adalah
rata-rata untuk mengukur
dipangkatkan
seseorang. 0.7 tidak
Sebagai contoh,
0,1 rata-rata
dari oleh karena pasien
orangitu, dengan
mempunyai
dengan berat badan
bobot 70ukuran
kg. 7 kg mempunyai suatu perbandingan-bobot 70 kg dalam
kapasitas ginjal dan metabolisme sebesar sepersepuluh
L wP
(LK wP ) = 0.1

Tabel 2. Faktor Yang Mengubah Clearane ( Cl)

Berat badan
Luas permukaan tubuh
Keluaran jantung
Interaksi obat
Perbandingan ekstraksi
Genetika
Fungsi hati
Ikatan Protein plasma

Fungsi ginjal 29
menjadiJika
0,2 berat individu
atau 20% samaclearane
kapasitas dengan dalam
standarstandar
70 kg yang menggunakan berat 0,7, perbandingan
7 kg K.L 70 kg atau 1,73 m individu.
2

( ) = 0.2
70 kg

pasien Dalam
dengan tidak contoh di
berbeda
luas permukaan atas,menjadi
secara
tubuh perbedaan
signifikan antara
dari
kurang 70 0,1
kg, dan
penting. 0,2 adalah
Perbedaan besar.
antara Bagaimanapun,
menggunakan berat ketika
badan
(1,73 Penting
m2 atau
permukaan dosis.
pemberian juga
70 untuk
kg) mengingat
individu. bahwa
Adakalanya, 0,2 tidak
nilai 0,2 punya unit
merupakan dan menggunakan
kesalahan untuk
tubuh pasien dalam m . Ini tidak benar dan dapat memicu kesalahan dalam
2 ukuran
ukuran rata-rata
atau luas
satunyaRumusan
dilaporkan dalam
clearane. dapat berikut dapat digunakan
literatur tergantung
digunakan untuk pasien untuk
padayang melakukan
unitspesifik.
yang yang penyesuaian
Ada digunakan nilai-nilai
beberapa persamaan clearane yang
yang untuk
dalam literatur salah

Patent’s Cl = (literature Cl per m2)(patient’s BSA) [Eq. 18]

—
”‘•^“‘ ] ˜Yq
Patient’s Cl = (literature Cl per 70 kg)( _.Lu a‰
) [Eq. 19]

—
”‘•^“‘ ] ™^•Pš‘ •“ wP
Patient’s Cl = (literature Cl per 70 kg)( ) [Eq. 20]
LK wP

Patient’s Cl = (literature Cl per kg)(patient g s weight in kg) [Eq. 21]

Persamaan
sedangkan
permukaan penyamaan
tubuh. 20 dan18 21dan
melakukan penyesuaian
19 melakukan clearaneclearane
penyesuaian dibandingkan dengan berat
dibandingkan denganbadan
luas
Asumsi
penyesuaian
pengukuran
populasi dasar
clearane
fisik
pasien ini.
yangdalam
adalah
Tidak penggunaan
bahwa
selalu
mempunyai berat
ukuran
terjadi badan
ginjal
kasus;
suatumendekati
ukuran atau
olehdan luas
karena
dankg permukaan
hati
umur pasien
itu, nilai tubuh
sangat
clearane
serupa harus untuk melakukan
bergantung
diperoleh pada
dari
digunakan tubuh
pada
kemungkinan
1.73 m2), kapanpun.
clearane Jika
pasien berat pasien
dihitung akan 70 ( BSA=
yang digunakan
kg, penggunaan untuk
luas perhitungan
permukaan tubuh atauserupa
clearane. apakah
Jika,
berat berat
badan berat
badan
dapat badan
pasienatau
dilakukan luas signifikan
berbeda permukaan dari 70

30
untuk
besar mengetahui
atau kurang perbedaan
dari
jikastandar yangkg,substansial pada clearane pasien itu. Ketika ukuran pasien
yang lebih
badan70pasien atau 1,73 m 2, maka seharusnya dilakukan penaksiran teliti
untuk
kurus, menjelaskan
baikkarena
clearance, berat badan
ukuran tinggi
maupun badan
luas pasien
permukaan
tidak normal, gemuk,
kemungkinan
merefleksikan atau
besar
ukuran kurus.
atau Pada
membantu
fungsi pasien
dalam
hati gemuk dan
memprediksi
dan ginjal.

Ikatan Protein Plasma

Untuk obat yang terikat kuat dengan protein, pengurangan ikatan protein plasma
berhubungan dengan pengurangan pada konsentrasi steady state obat pada plasma yang
dilaporkan (total dari obat yang tidak terikat dan obat bebas) untuk beberapa dosis yang
diadministrasikan [lihat Gambar 5 dan Konsentrasi Plasma yang Diinginkan (C)]. Berdasarkan
persamaan 15, penurunan denominator, Css ave, meningkatkan calculated clearance yang
dihitung.

(S)(F)(Dose⁄τ)
Cl =
Css ave

bahwa
yang Akan
meningkat,
ketika
tersedia tetapi,
jumlah yang
Csstidak
untuk ave nilai mungkin
dieliminasi
(total
metabolisme obat yang
dan berbeda,
per satuan
berikatan
eliminasi haldanini
waktu
renal diasumsikan
meningkat
obat
berubah juga.
bebas)
secara karenakonsentrasi
Persamaan
berubah,
seimbang. calculated
15
Kenyataannya, clearance
mengasumsikan
obat bebas
fraksi
bebas
jumlahatau
dengan
satuan obatyang
pengurangan
waktu terikat
ikatan pada
tidakprotein plasma
plasma. pada umumnya
Sebagai meningkat
hasilnya, sejumlah (walaupun
obat bebasCss ave menurun)
dieliminasi per
dieliminasi perharusnya
yang
satuan berubah.
diadministrasikan
waktu (R E). Jika R
Hal
per ini
A tidak
dapat
satuan terjadi
waktu
berubah, RE(R jika
A) dipertimbangkan
harussama.
harusnya sama pada
dengan steady
jumlah state,
yang
Ringkasnya,
pengurangan ikatan ketika
protein, dosis
jumlah harian
yangC yang
sama sama dari
darirendah suatu
dosisplasma
akan obat diberikan,
dieliminasi
free)dari dengan
tubuh adanya
pada steady
calculated
penurunan
tidak state
C(fu). walaupun
terikatclearance.
bound, tidak ada
Konsentrasi
berubahpengurangan
plasma
pada yang konsentrasi
free,lebih
dan hasilnya(C steady
bound
ada + Cstate
peningkatan dan fraksisetiap
peningkatan
berhubungan
pada hari
pada
dengan
obat yang

s œ^^
↑ fu = [Eq. 22]
↓s r\“’ ž s œ^^

Oleh serum
konsentrasi karena yang
itu, efek farmakologis
lebih besar yangyang diperoleh
diamati akan sama
di bawah dengan
kondisi yang
ikatan diproduksi pada
protein
normal.
baik jikaContoh ini menekankan
jumlah obat kembali
yang dieliminasi prinsipwaktu
per satuan bahwa clearance
(Gambar sendiri
11 dan 12). bukan indikator yang

Gambar
terikat
dari total 11.dilakukan
dapat
volume Clearance (Cl) pada
clearance.
yang dibersihkan obat
Obat
oleh dengan
dengan
organ ikatan
ikatan protein
protein
pembersih kuat
dapat
(seperti danginjal).
hatikembali
dan rasio ektraksi
sehingga rendah.
volume yangObat bebas atau
dibersihkan tidak
adalah ¼

Gambar
ekstraksi
bebas
Gambar
berubah. 11,12.menggambarkan
rendah.
oftetap
Efek
Ini walaupun
Rate metabolisme
Elimination
penurunan
Bandingkan
sama (fu
(Rkonsentrasi
ikatan
dengan
meningkat)
prinsip
protein
obatGambar
(lihat
yang
bahwa
11.pada
tidak
jumlah
clearance
Konsentrasi
Gambar 4).
terikat
obat danVolume(Cl)dalam
obat
jumlah
terikat
dari plasma
yang
obat
protein
obat dengan
dibersihkan
yang
kuat yang
ikatan
menurun, per protein
tetapi
meningkat
dibersihkan
dibersihkan satuan
per tinggi
konsentrasi
(1/2)
waktu
satuan dan tidak
obat rasio
yang
dibandingkan
tetap
waktu atau
dan E) tetap
intrinsik atau sama jika
eliminasi peningkatan
oleh ginjal clearance
tetap tidakbertujuan
berubah. untuk menurunkan ikatan protein plasma

pada Prinsip
kondisi
diinginkan,
dengan ini dijelaskan
steady state.
konsentrasi
individu uremiksteadydengan
Seperti
dan state membandingkan
yang telah
fenitoin
non-uremik dibahas
yang
yang fenitoin
tidak pada
sebelumnya
terikat
menerima pasien
padapada
dosis uremik
plasma
yang dan
konsentrasi
(C free)
sama dannon-
plasma
akanuremik
yang
sama
memiliki
kemampuan metabolisme yang sama. Akan tetapi, karena penurunan ikatan
protein, konsentrasi yang
dibandingkan terikat (Cbound) dan Ctotal akan lebih rendah pada pasien uremik
Sebagaipasien non-uremik.
contoh, dua pasien dengan kemampuan metabolisme yang sama menerima
300 mg/hari. Pasien pertama yang non-uremik dengan konsentrasi fenitoin 10 mg/L dan
ikatan plasma normal (fu = 0,1). Pasien kedua yang uremik dengan konsentrasi fenitoin 5
mg/L dan penurunan ikatan plasma (fu = 0,2). Jika kedua pasien dihitung clearance-nya
dengan Persamaan 15, maka akan diketahui pasien uremik memiliki clearance yang lebih
besar.
(Y)(Z)([\]^⁄ )
Cl =
s]] ¡^

Non-Uremik
(Y)(Z)([\]^⁄ )
Cl =
s]] ¡^

(_)(_)(uKKaP⁄š•)
=
_K aP⁄v

= 30 L⁄hari

Uremik
(S)(F)(Dose⁄τ)
Cl =
Css ave

(_)(_)(uKKaP⁄š•)
=
N aP⁄v

= 60 L⁄hari

karena Walaupun
non-uremik
pada (60 calculated
L/hari
steady
pasien uremik state
maupun 30clearance
vslaju L/hari), untuk
pemberian
non-uremik. obatpasien
jumlah obat
(R uremik lebih tinggi
yang dengan
A) sama dibuang dibandingkan
pereliminasi
laju hari (300obat dengan
mg)(Radalah pasien
E) baiksama,
pada

Rq = R¢

300 mg⁄hari = 300 mg⁄hari

dengan Ketika
memperkirakan ikatan
perubahan protein
pada
maintenance menurun,
fu.dose,
Walaupun peningkatan
seleksi calculated
level pada
plasma calculated
clearance
yang clearance
teliti mungkin
akan bisaumumnya seimbang
digunakan
menghasilkan untuk
level obat yang
menjelaskan tidak terikat
maintenance atauyang
dose bebas plasma
tepat yang
secara diinginkan dan efek farmakologis kritikal
terapeutis.

Rasio Ekstraksi
Perbandingan langsung antara calculated clearance dan fraksi yang tidak terikat (fu) tidak
diterapkan pada obat yang secara efisien termetabolisme atau beberapa terekskresi
(kemungkinan semua) dari obat yang terikat pada protein plasma dibuang ketika melalui
organ pengeliminasi. Pada saat protein plasma berperan sebagai suatu “sistem transportasi”
suatu obat, membawanya ke organ pengeliminasi, dan clearance jadi tergantung pada aliran
darah atau plasma ke organ pengeliminasi. Untuk menjelaskan apakah clearance obat dengan
ikatan plasma signifikan akan dipengaruhi terutama oleh aliran darah atau ikatan protein
plasma, rasio ekstraksinya diperkirakan dan dibandingkan dengan nilai fu-nya.
Rasio ekstraksi adalah fraksi obat di organ pengeliminasi yang dibuang setelah
melewati organ tersebut. Rasio ini dapat diperkirakan dengan membagi clearance darah atau
plasma suatu obat dengan fraksi bebas yang dikeluarkan (fu), lalu protein plasma berperan
sebagai sistem transportasi dan clearance tidak akan berubah dengan proporsi fu. Begitupun
jika rasio ekstraksi lebih rendah dibandingkan fu, clearance kemungkinan besar akan
meningkat dengan proporsi yang sama dengan perubahan fu. Pendekatan ini tidak digunakan
dengan faktor lainnya yang dapat mempengaruhi clearance seperti ikatan sel darah merah,

eliminasi sel darah merah, atau perubahan fungsi metabolism.

Fungsi Renal dan Hepatik

Obat dapat dieliminasi atau dibuang sebagai obat yang tidak berubah setelah melewati ginjal
(renal clearance) dan oleh metabolism pada hati (metabolic clearance). Kedua rute clearance

diasumsikan independen satu sama lain dan aditif.

Cl‘ = Cla + Cl [Eq. 23]

Dimana
dan hati Clt adalah
metabolisme, danyang
Cltotal clearance,
r adalah renal ClmCladalah
clearance ataumetabolic
fraksi clearance
yang dibuang atau
lewatfraksi
rute yang
salahterbuang
renal. Karena oleh
ginjal
satu ketika
tidak
ataumemiliki
mempengaruhi
hati penurunan
ada keduanya.fungsi
fungsi yang
lainnya.
Karena
renal: independen,
Maka,
fungsi diasumsikan
t dapat
metabolism susah bahwa
diperkirakan perubahan
ada
dihitung, adanya
Cl pada
kegagalan
t biasanya ginjal
disesuaikan atau

Fraction of Normal Renal

Cl Adjusted = (Cla ) + m(Cl) £
Function Remaining ¤n [Eq. 24]
clearanceClearance
pemeliharaan
pengaturan tidak untuk
clearancedapat
hanya
berefek digunakan
pasien
pada dengan
dapat untuk
valid
disfungsi mengatur
penurunan
jikaminor fungsi
metabolit
ginjal. fungsi
obat
Penurunan dalamginjal
ginjal.
fungsi dantidak
Bagaimanapun
keadaan
dari organ memperkirakan
juga,
aktif
eliminasi dan dosis
persamaan
metabolic
terjadi secara
signifikan
jalur ketika
eliminasi
proporsi organ
mayor tersebut
meningkat,melakukan
jalur rute eliminasi
menjadi primer
lebih obat. Bagaimanapun
signifikan karena ini juga, ketika
mengambil
ginjal dimetabolisme pada saat gagal ginjal komplit, total clearance, bagaimanapun hanya 1/3 darirute
dan
100%normal.
hasil
yang
33% terbesar
dengan dari
rute total clearance.
metabolisme akanContohnya,
menjadi obat biasanya 67% dieliminasi dengan
salah Pengaturan
satu
menggunakan pengganti Clt dapat
fraksi
teori tersebut dari digunakan
total
dapat sebagai
clearance
diperoleh alternatif
adalah
persamaan sebagaipenghitungan
metabolic dan ginjal
berikut : untukbesarnya
Clm dan dosis, sebagai
Clr. Dengan

Faktor penyesuaian besarnya dosis : [Eq. 25]

– + m£ ¥¦§¨©ª «¬ªª®§©ª
¥¦§¨©ª «¬ªª®§©ª ¥¦§¨©ª ´§¦ª ¤n
Ž ¤£
«¯§°±¬ª¨ ²ª®³§¬ µ¶®²©ª ²ª®³§¬ ®±¦§¬

Faktor fungsi
pasien dengan penyesuaian dosisberubah.
ginjal yang dapat digunakan untuk menentukan dosis pemeliharaan untuk
Sebagai
normalnya
memiliki 33% contoh,
fungsi suatu
teradministrasi
ginjal100 obat
normal, 25% termetabolisme
mg besarnya
setiap 12 dosis
jam. dengandan
Jika obat 75%
ini
faktor mengalami
diberikan pada
penyesuaian clearance
akanpasien ginjal
yang
menjadi dan
0,5hanya

Besarnya dosis dengan faktor penyesuaian:

Ž
¥¦§¨©ª «¬ªª®§©ª – + m£ ¥¦§¨©ª «¬ªª®§©ª ¤£ ¥¦§¨©ª ´§¦ª ¤n
«¯§°±¬ª¨ ²ª®³§¬ µ¶®²©ª ²ª®³§¬ ®±¦§¬

= (0,25) + [(0,75)(0,33)]

= 0,25 + [(0,25)]

= 0,5
 Faktor
teradministrasi penyesuaian
setengah daridosis
dosisyang
yang memiliki nilai(misalnya
sebenarnya. 0,5 ini
Hal menunjukkan bahwa obat tersebut akan
dosis dan pemeliharaan
pemeliharaan
pada situasi
mungkin dapat yang
dan tujuan dengan
sama tapi interval
intervalnya
terapi,
dipergunakan. tiap yang(kombinasi
sama
ditingkatkan
metode dari dapat
100 diselesaikan
50 mg
mg setiap
pengaturan dosis24 dengan
12dan
jam)
jam). penurunan
atau dengan
Berdasarkan
interval dosis)
ginjal Banyak
karena
menggambarkan
dievaluasi dengan penetapan
fungsi hati
kerusakan
waktu farmakokinetik
biasanya
hatirendah lebih untuk
sulit
tapi dipengaruhi
protombin, bukan tindakan
konsentrasi eliminasi
untukyang
serum baik obat
dikuantifikasi.
albumin, adalah
untuk
dan fungsiberdasarkan
Peningkatan enzim
hati. Fungsi
konsentrasi serumpada
hati
hati fungsi
dapat
sering
bilirubin.
Namun,
Contohnya,
peningkatan
tidakkarenasetiap
serum
ginjal
memberikan tes laboratorium
albumin
atau penurunan
data kuantitatif, GI,mungkin
akan oleh variabel
karena
menurunkan lain
penurunan
fungsi selain
hati. perubahan
pemasukkan
Meskipun fungsi
protein
tes fungsi hati.
atau
hati
hati rute eliminasi ini pentingpenetuan farmakokinetik
untuk beberapa obat. harus tetap mempertimbangkan fungsi

Keluaran Jantung
Hasil keluaran jantung merupakan efek dari metabolisme obat. Aliran hati atau clearance
metabolik untuk beberapa obat dapat mengalami penurunan 25% - 50% pada pasien dengan
CHF. Contohnya, clearance metabolic dari teofilin dan digoksin pada pasien CHF mengalami
pengurangan kira-kira 1,5. Karena clearance metabolic untuk kedua obat ini lebih rendah dari
pada darah ke hati atau aliran plasma (rasio ekstraksi hati rendah), ini akan sulit untuk
ditentukan apakah clearancenya dipengaruhi oleh keluaran jantung atau aliran darah hati
untuk tingkat ini. Penurunan keluaran jantung dan hasil penyumbatan hati pada suatu aliran
akan menurunkan kapasitas metabolisme intrinsik dari hati. Efek penurunan clearance pada

konsentrasi obat plasma digambarkan pada Gambar 13.

Gambar
Volume 13. Pada
10.
batu Efek
yang dari perubahan
ilustrasi di atas,
dibersihkan clearance
dosis
dibagi (Cl) meningkat
padajumlah
pemeliharaan
dua. Awalnya konsentrasi
yangsampai serum
ditambahkan
obat yang steady
ke state.
kontainer
dibersihkan Bandingkan
per satuan gambar
waktu ini
tetap dengan
sama.
pemeliharaan;
kecepatan
Jika batu
clearance
lagi setara konsentrasi
dengan yang
meningkat, batu
nilai ditambahkanpada kekontainer
konsentrasi
administrasi. dalam
batu kontainer
menurunlagi dicapai
setara
sampai dengan
jumlah batu per
steady
yang satuan
state
yang yang waktu
baru.
dieliminasi
dipindahkan kurang
Pada dari
titik
dari waktu
per satuan dosis
ini,
kontainer.
(RE)
I.6 Dan
NilaiWaktu
Konstan Eliminasi
Paruh (t½) (K)
Hal ini Untuk
waktu. sering
eliminasi bahwa
konsentrasi. diinginkan
obat yang untuk memprediksi
baik dieliminasi
clearance oleh bagaimana
dan farmakokinetik
volume obatpertama,
orde
distribusi kadar
tidak plasma akan
prediksi
berubah ini berubah terhadap
didasarkan
terhadap dosis pada
atau

FARMAKOKINETIK ORDE-

PERTAMA
Farmakokinetik Orde satu, peniadaan mengacu pada proses di mana jumlah atau konsentrasi

obat di dalam tubuh berkurang berdasarkan logaritmik dari waktu ke waktu. (Gbr. 14)

Gambar
berkurang
C
obat yang
berkurang
14.
dari
0. Setengah-waktu
pada akhir suatuEliminasi
waktu
tersisa
dari (t½)
interval
pada
waktu
orde
keakhir
waktu.
ke adalah
waktu
waktu
pertama
Nilai
waktu
tertentu
dari
(5,
awal
2,5,
Cdari
yang
(dalam
interval waktu
1,25),
terhadap
konsentrasi
diperlukan
contoh
(ek-2jam),
namun
waktu.
untuk
ini,
hr). Jumlah
fraksi
Jumlah
2plasma
jam)
obat
yang
menghapus
adalah
atau
yang
atau
sama
konsentrasi
hilang
konsentrasi
dihasilkan olehhilang
satu-setengah
dengan
dalamobat obat
dosis
dari
konsentrasi
setiap di
satuan
secara
muatan
obat pertama
setiap
waktu
logarithimik
adalah
tersebut. Ab10fraksi
kali
interval
tetap
atau
Konsentrasi
jam
konstan
(0,5). Untuk
(5). Dalam contoh,
interval lebih
waktu dari satu
berikutnyajam pertama
(1-2 jam), (0-1
dari jumlah dari jumlah
obat yang total
tersisaobat dalam
(5), satu tubuh
setengah (10), satu-setengah
hilang (2.5). hilang
per Laju eliminasi (RE) adalah sebanding dengan konsentrasi obat, sehingga jumlah obat dihapus
yangunit
saat, waktu
persentase dari
namun,
pertama obat
(RE)
jumlah
akan
diungkapkan
dari
akan
tetap
oleh
tubuhtotalbervariasi
yang
konstan
laju dan
eliminasi
adalah
dalam
hadir obat proporsi
dalam
independen
konstan,
sebagai K. dari
berikut:
langsung
tubuh (Ab)
dosis
persamaan dengan
yang
atau
yang konsentrasi
dikeluarkan
konsentrasi. Fraksi
menggambarkan obat.
pada
atau Fraksi
setiap atau
instan
persentase
eliminasi orde

Ab = (Abo) (e-Kt) [Eq. 26]

atau

C = (Co) (e-Kt) [Eq. 27]

dimana
dan
Persamaandalam
interval27,
masing-masing. Persamaan
waktu,
C o dan
Karena C 26, Abo konsentrasi
t, menghasilkan
masing-masing;
adalah
konsentrasi dan Ab
obatdan merupakan
e-Ktplasma
berkurang adalah jumlah
fraksi
pada
logaritmis, total
plotdanobat
yang
awal tersisa dalam
akhir
grafik daritubuh
pada
logaritmawaktu pada
interval
dari awal
t. tingkat
dalam
waktu,
plasma terhadap waktu sebuah garis lurus (Gbr. 15)
Gambar Jenis
menentukan
konsentrasi
14). analisis
apakah
obat
Dan kurva
ketika grafik
obat penurunan
tereliminasi
peluruhan
diplot ketika
sebagai konsentrasi
dengan
diplot
log C proses
sebagai
terhadap plasma
orde
waktu
waktu obat
pertama.
versus
adalah yang
Elemen sering
C tambahan
garisadalahpenting
lurus digunakan
kurva
(lihat adalah
cekung
Gambar. untuk
bahwa
(lihat
15).
Salah satu
ditempatkan asumsi
ke penting
dalam tubuhdalam analisis
selama prosesini adalah
peluruhan. bahwa tidak ada obat yang diserap atau
(dengan
hubunganKarena
asumsi orde
tidak
konsentrasi pertama
ada obat
perubahan
proporsional. memiliki
status volume
klinis distribusi
pasien), tapidan clearance
tidak semua yang
dosis konstan
untuk
sebanding dengan
dengankonsentrasi
dalam mengubah tingkat
tingkat
(Gbr. dosis.
16). obatSebagai
dosisOleh karena contoh,
secaraitu, kondis kondisi
proporsional konsentrasi
konsentrasi
dengan yang rata-rata
cukup
perubahan dapat cukup akan
disesuaikan
yang dikehendaki
Persamaan 27 juga bisa dianggap sebagai obat awal setiap
beberapa interval waktu t1 untuk menghitung konsentrasi C2 obat berikutnya. konsentrasi C 1 yang rusak selama

C2 = (C1) (e-Kt ) [Eq. 28]

1
Gambar 15.nilai
menghasilkan
setengah dari Pertama-eliminasi
sebuah antar paruh
garis lurus. Waktu
sebenarnya. log C terhadap
adalah waktuwaktu. Sebuah untuk
yang diperlukan grafik Ab
logatau
AbC untuk
atau penurunan
C terhadapnilai
waktu
satu

40
Gambar
dengan
namun
3/min.
tingkat
wadah. Oleh
di 16.dosis
Gambar
dosis
Jika
Pengaruh
10. Dalam
pemeliharaan
karena
mana perubahan
ilustrasi
atau
itu, konsentrasi
sebagain kecil
pemeliharaan
dosis
dikecil
sejumlah
ditambahkan
menurun,
pemeliharaan
atas,
kecilclearance
atau
ke ditambahkanpada
atau
"obat"lagi
bagian
konsentrasi kekonsentrasi
volume
meningkat
sama
kecil
kecil
bagian per
sampai
dengan
akan
plasma di keadaan
dibersihkan
unit waktu
keadaan
tingkat
menurun secara
dari
telah
stabil
mana siap.
tempat
baru
sejumlah
bertahap
Bandingkan
melekat
ditingkatkan
tercapai.
sampaikecil Padaangka
tetap
dari sama,
2/min
titik
dieliminasi
keadaan siap
ini
ke
ini,
dari
baru
telah tercapai.

NILAI KONSTAN ELIMINASI

(K)
Tingkat eliminasi konstan, K, adalah fraksi atau persentase dari jumlah total obat dalam tubuh
dihapus per unit waktu dan merupakan fungsi dari clearance dan volume distribusi:

s‚
K= [Eq. 29]
t

volume
obat Seperti
dengan
konstan persamaan
distribusi yang
hariakan
sebesarclearance
0,1 didibersihkan
-1.dari atas L/hari
10 menggambarkan,
dari
danobat
V per K juga
unit
dalam dapat
waktu
100 dianggap
L(lihat
akan Gambar sebagai
10)..
memiliki bagian
Sebagai
tingkat dari
contoh,
eliminasi

41
 _K v/š•
K=
_KK
v

= 0,1 hari-1

L/jam
contoh Laju
dibersihkan
yang digunakan
(10 eliminasi
adalah
L/hari 1/10th
untuk
dibagi
menggunakan konstan
atau 10%
pembersihan
dengan
clearance 0,1 danhari
dari total
24 jam/hari)
yang sama
-1
volume
dan
dari 10menunjukkan
volume
100distribusi.
distribusi
VL/hari bahwa
Nilai
danK
L,dinyatakan
nilai sesuai
akan dalam
Kterkait
adalah
yang0.417
sebagai 1 hari
berdasarkan
digunakan.
0,00417 volume
satuan
hr-1 Sebagai
atau 0.417% dari total volume distribusi dibersihkan dalam 1 jam. Seperti dijelaskan
sebelumnya, unit-unit yang dipilih untuk pembersihan dan volume distribusi harus konsisten
dengan satuan yang digunakan untuk melaporkan dosis, konsentrasi, dan dosis interval [lihat
Clearance (Cl) dan Pemeliharaan Dosis].
Karena laju eliminasi obat konstan kemiringan log alami atau ln C terbanding plot
waktu, konsentrasi plasma dua diukur selama peluruhan atau fase eliminasi (yakni, antara
dosis atau setelah dosis tunggal) dapat digunakan untuk menghitung nilai K pada pasien
khusus. Persamaan yang digunakan untuk menghitung K adalah penyusunan kembali

persamaan 28:

[Eq. 30]
di
danmana
atau lebih
C
konstan C1rendah,
adalah
2 adalah
(K) konsentrasi
dan
2 0.115
akan mg/L,t jam
adalah plasma
dan-1.interval pertama
intervalwaktu atau sampel
waktuantara
antaralebih tinggi,
sampel C2 adalah
plasma.
tersebut konsentrasi
Misalnya,
adalah jika C
8 jam, plasma
1 adalah
tingkat 5kedua
mg/L
eliminasi

42
 K,Salah satu Cmasalah utama 2dalam persamaan akurat
nilai
Dengan
satu
Sedangkan waktu
kata
dari setengah
waktu
akuratan Klain,
nilai
antara
dari
dapat
paruh,
K. waktuC1minimum,
2 harus
dihitungdan
dari Cdua
sama
kesalahan
harus
dengan
dan
hasil atau
selang
konsentrasi
uji obat30
setidaknya
kurang
waktu
sendiri dariadalah
satu
lebih
selama
dalam lamauntuk
setengah
setengah
fase dari
perkiraan
memperkirakan
C1.bagian
waktu
eliminasi,
sangat
[lihat
Hal iniparuh
adalah
ketika yangsecara
Half-Life
interval (t½)].
waktu
diinginkan.
interval
bervariasi dan kurang
ketidak

WAKTU PARUH (t½)

Tingkat penghapusan konstan sering dinyatakan dalam waktu paruh obat-, nilai yang lebih
mudah diterapkan pada pengaturan klinis. Waktu paruh (t½) suatu obat adalah waktu yang
dibutuhkan untuk jumlah total obat dalam tubuh atau konsentrasi obat plasma menurun satu-
setengah (lihat Gambar. 15). Kadang-kadang disebut sebagai β t½ untuk membedakannya
dari waktu paruh saat distribusi (α t½) dalam model dua kompartemen, dan merupakan
fungsi dari laju eliminasi konstan, K:

K,·¸u
t½ = [Eq. 31]
¹

seperti Jika K
fase eliminasi,
yang digunakan
maka interval
disebutkan dalam persamaan
waktu
sebelumnya di mana
(lihat 31sampel
berasal
diskusi dari
diambil
tentang konsentrasi
30).plasma
harus meliputi
persamaan yang dicapai
setidaknya waktuselama
paruh
banyak,
dosis Karena interval
Halmenentukan
untuk dosis
ini seringwaktu sering
tidakparuh
praktissama atau lebih pendek
untuk theophyline,
(misalnya, dari
memperoleh Procainamide, waktu
tingkat puncak paruh biasa untuk
dan fenobarbital
digoxin, melalui obat
interval
).
Cl dan Jika
menggunakan
V. volume
hubungan distribusi
Persamaanini 32 dan
di clearen
bawah
digambarkan
persamaan 29 ke dalam persamaan 31. untuk
ini. Waktu
dalam obat diketahui,
paruh,
persamaan seperti
32, waktu
K,
yang paruh dapat
bergantung
diperoleh diestimasi
dan
dengan ditentukandengan
oleh
menggantikan

43
 K,·¸u(t)
t½ = [Eq. 32]
s‚

untuk Ketergantungan
obat
paruh atau dapat mengubah
eliminasi t½ atau
konstan K bebas
secara
dalam dan yang
arah Clsatu
pada V atau
sama
sama ditekankan
lain karena
dan dengan
berlawanan. volumemempengaruhi
demikian, distribusi dan waktu
kliren
hal ini yang
Persamaan 29perlu
dapat diperhatikan untuk
diatur kembali ke: saat ini. Hal Ini merupakan kesalahpahaman umum karena

Cl = (K)(V) [Eq. 33]

dimana clearance
fisiologis
bergantung
saat yang
membuatpada itu ditentukan
digunakan
clearance
asumsi dan
tentang olehpenerapan
dalam
volume
volume Kdistribusi
(atau t½)
distribusi. dan clearance
Oleh
atau V, namun,
farmakokinetik
karena ke
itu, ini tidak
harus
suatu benar
pengaturan
diwaspadai
obat yang mengingat
klinis,
jikasesuai
hanya model
Kdidasarkan
dan
digunakant½
pada
karenapengetahuan
mungkin
volume meningkat,
distribusi.
penurunan waktu
Sebagai
clearanceparuh.
menurun,
prinsip
dari Sebagai
atau
umum, contoh.
tidak
namun,
peningkatan Jika
berubah waktu
ketika
volume waktuparuh
tergantung
paruh
distribusi. Hal obat
padaobat
ini berkepanjangan,
perubahan
yang
karena yang
lama, lebih
variabilitas clearance
pada
mungkin
di kedua
ginjal
volume dan
karakteristik fungsi
distribusi
farmakokinetik hati
distribusi
secara (yaitu,
jaringan clearance)
(volume
signifikan diubah lebih
distribusi)
dan mungkin
suatu
harus untuk
obat. Namun, diubah
dipertimbangkan ada daripada
beberapa
bila
dalam pengaturan klinis (lihat dua Bagian: aminoglikosida, Antibiotik, Digoxin, plasma
situasi dan
ketika
menggunakan
Lidokain, dan Procainamide).

APLIKASI
PARUH KLINIS
(t½) Waktu LAJU
Paruh ELIMINASI
untuk Mencapai KONSTAN (K) DAN WAKTU
Steady State
Waktu
mengenai
keadaan
obat untukparuh
waktu
tunak adalah
seperti:
pada
mencapai variabel
regimen"Berapa
keadaan dosis penting
lama waktu
konstan"
tunak pada untuk
atau yangdipertimbangkan
diperlukan
"Berapa
regimen lama
dosis yangwaktu saat Bila
konsentrasi
yang
diganti". menjawab
obat untuk
diperlukan
obat pertanyaan
mencapai
yangkonsentrasi
diberikan
kronis,
(dosis
dengan
mencapai obat"keadaan
tingkatmenumpuk
pemeliharaan)
eliminasi. dalam
adalah sama
Ketika
stabil" tubuh
ini
(lihat sampai
dengan
terjadi,
Gambar jumlah
jumlah
konsentrasi
10 dan yang
dieliminasi
obat
16). diberikan
dalam
dalam
Waktu yang dalam
periode
plasma suatu
yang
akan
dibutuhkan periode
sama,
palteau
untuk dantertentu
yaitu sama
akan
konsentrasi
obat
paruhuntuk
untuk
50%, 2mencapaimencapai
mencapai
waktu paruh kondisi stabil ditentukan oleh waktu paruh obat. Ini memerlukan 1 waktu
untuk 90%,untuk
dan 4mencapai
waktu paruh 75%,untuk
3 waktu paruh93,75%
mencapai untuk mencapai 87,5%,
dari kondisi 3,3 waktu
stabil. paruh
Dengan
(biasanyasetiap
situasi(Gbr.
paruh klinis waktu
≤ 17).
10%)
yang paruh
sisa tambahan,
ini dianggap
paling, fraksi sisadan
diabaikan,
pencapaian keadaan darikeadaan
waktu
stabil dapatparuh
stabil berkurang,
diasumsikan
diasumsikan dan pada
telah
setelah beberapa
dicapai.
3 sampai titik
5 Dalam
waktu

Gambar
dari 817.
mencapai
mengasumsikan
Css) Akumulasi
tingkat mapan
bahwa orde
dosis pertama.3,3
plasma; Ketika
pemeliharaan dosis paruh
waktu
diberikan pemeliharaan dimulai,
merupakan
akan omenghasilkan dibutuhkan
90%
tingkat dari 3kondisi
rata-rata sampai 5 waktu(ave
mapan.
kondisi-mapan paruh
cssuntuk
Contoh ini
atau

Gambar
Jumlah
(dalam
sisanya.hal18.
obat Orde pertama
ini,dieliminasi
0,5 sebagaiper eliminasi:
unit
intervalwaktu Jumlah
adalah salah obat
pernah yangtetap
berkurang
satu t½) tersisa
waktu,dalam
sama; tapi tubuh
fraksi
3,3 t½ setelah 1-4%hidup
dieliminasi
mewakili 90 dalam setengah telah
setiapatau
dihilangkan intervalberlalu.
hanyawaktu
10%
Waktu untuk Eliminasi Obat
Waktu paruh juga dapat digunakan untuk menentukan berapa lama waktu yang diperlukan
untuk secara efektif menghilangkan semua obat dari tubuh setelah obat telah dihentikan. Ini
memerlukan waktu 1 waktu paruh untuk menghilangkan 50%, 2 waktu paruh untuk
menghilangkan 75%, 3 waktu paruh untuk menghilangkan 87,5%, 3,3 waktu paruh untuk
menghilangkan 90%, dan 4 waktu paruh untuk menghilangkan 93 , 75% dari jumlah total
obat dalam tubuh. Sekali lagi, dalam kebanyakan situasi klinis dapat diasumsikan bahwa

semua obat telah dieliminasi secara efektif setelah 3 sampai 5 waktu paruh (Gbr. 18).

Prediksi Tingkat Plasma Setelah Inisiasi sebuah Infus

Sering kali, ketika obat-obatan diberikan melalui infus konstan, adalah berguna untuk
memprediksi konsentrasi plasma yang akan dicapai pada jangka waktu tertentu (Gbr. 19).
Tingkat di mana pendekatan keadaan stabil obat juga diatur oleh laju eliminasi konstan,
karena itu, parameter ini dapat digunakan untuk menghitung fraksi dari keadaan stabil yang

dicapai pada setiap saat setelah inisiasi dari infus (t1):

Fraksi
DicapaiSteady Statet1
pada saat = 1 - eKt1 [Eq.34]

Konsentrasi
rumus plasma
clearance rata-rata 15)
(Persamaan pada keadaan stabil (Css ave) dapat dihitung dengan mengatur ulang

Cl = (S)(Css
(F)(Dos
ave)is/τ)
Css ave = (S)(F)(Dosis/τ) [Eq. 35]
Cl

dapat Diharapkan
dihitung
stabil dicapai konsentrasi
dengan
pada t1. plasma
mengalikan (C1) pada
konsentrasi waktu
rata-rata tertentu
kondisi stabil(t1) setelah
(Css inisiasi
ave) oleh dari
fraksi infus
kondisi
Jika 36
Persamaan dengan menggantikan
di atas, bagian-bagian
sebuah persamaan yang sesuai
baru untuk Persamaan
konsentrasi plasma 34 C1
dandiPersamaan 35 ke
t1 diturunkan:
Fraction of stedy
achived at t1state
C1 = (Css ave) Ž
– [Eq. 36]
 Jika dengan
36 di atas, sebuah menggantikan bagian
persamaan baru yang
untuk sesuai Persamaan
konsentrasi plasma C34 dant1Persamaan
1 di 35 ke Persamaan
adalah turunan:

(Y)(Z)(’\]^⁄ )
C1= (1 - e-Kt1) [Eq. 37]
s‚

volume
(t Semua
1) pendekatan
unittiga
pada tujuan
Cl, V,dalam
dan C;Persamaan
sampai massa
lima 37 dosis
dalam
waktu harusdan
paruh, konsisten (misalnya,
C). mapan.
fraksi Menurut
steady waktu
Persamaan
state dicapai37, diseperti
τ, Cl,
pendekatan dan
durasi
konsentrasisatu, t1;
infus
dan
plasma
untuk
obat
yang (Csemua
1) telah
akhirnya
mengganti harus
untuk praktis
Css diperoleh dicapai
(S) (F) pasien
sebelum
dapat berada pada
steady-state
diperkirakan
(Dosis/τ): kondisi
konsentrasi
melalui Sebaliknya,
tercapai,
pengaturan ulang jika
konsentrasi steady-state
dari Persamaan perkiraan
37 dan

s_
Css ave = [Eq. 38]
_–
^»¼ˆ

Jikabisa
keracunan konsentrasi steady-state
dihindari dengan diperkirakan
mengurangi adalah sangat
infus pemeliharaan sebelumtinggi, efek steady
pencapaian samping
state.atau

Prediksi Tingkat Plasma Setelah Pemutusan dari

Infusion (Gbr. 19)
Konsentrasi plasma setiap saat setelah infus adalah dihentikan (C2) dapat diperkirakan
dengan mengalikan diukur atau diperkirakan konsentrasi plasma (C2) pada saat infus
dihentikan oleh fraksi obat yang tersisa di t2 jam dari ujung infus.

Fraction of Drug
}¹‘‰
) [Eq. 39]
Remaining at t M = (e
 C2 = (C1)(e–Kt2) [Eq. 40]

Jika perasamaan sisi kanan 37 :

(½)(¾)(¿ÀÁÂ/Ã)
C1 = (1 – e –Kt1)
ÄÅ

diganti untuk
dihentikan C1 dalam
adalah Persamaan
sebagai berikut: 40, konsentrasi plasma (C2) setiap saat (t2) setelah sebuah infus

(½)(¾ )(¿ÀÁÂ/Ã)
C1 = (1 – e–Kt1)(e–Kt2) [Eq. 41]
ÄÅ

(Lihat Gambar 19)

Meskipun
dihubungkan
37) diikuti oleh Persamaan
bersama untuk
peluruhan 41 mungkin
model terlihat
infus kontinu
pertama.(Persamaan rumit,
39).yang sangat serangkaian
dihentikan persamaan
sebelum steady sederhana
state (Persamaan
80 (K Perhitungan
mg/jam
diberikan
jam dariselama
0.087 16 konsentrasi
dihentikan,
jamdapat
jam-1). untuk teofilin,
digunakan
pasien
Perhitungan yang
untuk
dengan
dapat akan diharapkan
ilustrate
clearance
dilakukan prinsip
teofilin
langkah demi82,8langkah
ini. jam setelah
Asumsikan
L/jam infus
teofilin
dan waktu
sebagai teofilin dari
yang dari
paruh
berikut: telah
8

1. The steady-state teofilin diharapkan konsentrasi infus yang dihasilkan dari teofilin dari
80 mg/jam untuk pasien dengan clearance teofilin 2,8 L/jam dan diasumsikan S dan F

dari 1 dapat dihitung menggunakan persamaan 35:

2. persamaan
Konsentrasi37:
diharapkan setelah 16 jam infus (t1) dapat dihitung dengan menggunakan

3. Konsentrasi diharapkan 8 jam setelah akhir infus dapat dihitung dengan menggunakan

Persamaan 40:
 Tentu saja, tiga langkah bisa dikombinasikan dengan menggunakan Persamaan 41
mana akan t1 16 jam dan akan t2 8 jam.

(Y)(Z)([\]^/ )
C1 = (1 – e–Kt1)(e–Kt2)
s‚

Apakah
tergantung
persamaan persamaan
pada bagaimana
dinyatakan gabungan
(lihat urutan
Gambar 19). langkah-bijaksana
peristiwa divisualisasikan dan atau
karenatunggal yang masalah
itu bagaimana digunakan
atau

Interval dosis (τ)

Waktu paruh juga dapat digunakan untuk memperkirakan dosis interval yang sesuai atau tau
(τ) untuk terapi pemeliharaan ketika obat diberikan sebentar-sebentar dan penyerapan atau
masukan ke dalam tubuh relatif cepat. Misalnya, jika tujuan terapi adalah untuk mengurangi
fluktuasi plasma tidak lebih dari 50% antara dosis, interval dosis (τ) harus kurang dari atau
sama dengan waktu paruh. Dosis pemeliharaan dapat dihitung dengan menggunakan

persamaan 16:

Jika
menghasilkan
dosis. taukonsentrasi
kurang dari atau
plasma sama dengan
yangdi akan waktu paruh
atas berfluktuasi obat,
oleh ≤ dosis pemeliharaan
50%rata-rata
selama dihitung
interval akan
pemberian
intervalTingkat
pertama interval
dosis plasma
(Gbr. 20). akan
dosis dan berada
di bawah tingkattingkat plasma
steady-state steady-state
plasma rata-rata
selama untuk
paruh paruh
kedua
Jika
plasmainterval
fluktuasi
antara obat setengah
yang
diketahui, hidup-perkiraan
akan
dosissalah
adalah terjadi
satu kemudian
volume dan
selamadapat
distribusi dosis
suatu interval
menentukan
atau ijin diketahui,
apakah
tersebut. tingkat
dosis penentu
dapat perubahan
ditentukan.
utama konsentrasi
dariSetelah
tingkat tingkat
plasma
untuk Dalam
tujuan
dosis baru pada
ditentukan situasi
praktis, tertentu,
semua
dasarnya
terutama obat
oleh adalah interval
tersebut
volumedosis dosis yang
tereliminasi
muatanobat
distribusi lebih
sebelum
baru.karena lama
dosis
Dalam hampirdaripada kehidupan-setengah
berikutnya.
situasi ini, Oleh
tidakkonsentrasi karena
ada sisa-sisapuncakitu, dan,
tiap
akan
dari dosis
sebelumnya.
Antibiotik
sangat besar
Selanjutnya, bahwa umumnya
fluktuasi
efek terapi mungkintertutup
luas dalamdengan cara
kadar tingkat
memerlukan plasma ini. Indeks
dapat
plasma terapeutik
diterima
yang untuk antibiotik
dan bahkan
berada biasanya
mungkin diserable.

50
di atas konsentrasi
terhadap hambat minimal bakterisida atau hanya untuk periode singkat relatif
interval dosis.

akan
setiap Bilayang
berfluktuasi interval
sangat
terutama
obat dosisoleh
sedikit
ditentukan
diberikan diyang
oleh lebih
seluruh pendek
interval
bersihan.
infus konstan daripada
pemberian
Digoxin
atau sebagaidan kehidupan-setengah,
dosis. Dalam
fenobarbital
suatu bentuk hal ini,
diberikan
sediaan konsentrasi
konsentrasi
secara plasma
lisan dan
releaselihat
(juga yang melepaskan
Maksimum dan obat di atas
Minimum seluruh
Plasma interval dosis
Konsentrasi). adalah contoh yangyang
baik berkelanjutan-
seperti situasi
dosis
kemudian
plasma. Detemining
yang tahu
Sebagai parameter
diberikan
siapa (ketika
yang
contoh, τyang
dapat
jika lebihterutama
panjang
dihitung
seorang mempengaruhi
atau
parameter
pasien pendek
andal
yangdengan
telah konsentrasi
dari
dari
mengambil plasma
½konsentrasi
t)plasma
adalah
dosis untuk
penting
steady-state
digoksin setiap
karena regimen
salah
melaporkan
0.375 mg satu
per
hari
dapat memiliki
menghitung kondisi mapan
bersihan melalui
digoksin untuk dilaporkan
pasien konsentrasi
menggunakan dari 3,8 15.
Persamaan g/L, satu reliaby

(Y)(Z)([\]^/ )
Cl =
s]] ¡^
melalui
utama Karena interval
pendekatan
konsentrasi
melaporkan untuk plasmadosis
yang yang
baik
pasien.
menghitung lebih ave
dari
VSeseorang
karena pendek
tidak
kondisi daripada
dapat
mapan kehidupan-setengah,
CssKonsentrasi).
dan dipercaya
karenanya clearance
menggunakan
konsentrasi konsentrasi
adalah adalah
hanya determinan
rata- rata konsentrasi plasma
fungsi dari
clearance (lihat Maksimum dan Minimum Plasma
Dengan
berdasarkan
pasien-spesifik
dari literatur nilai
volume izin
tentang.
dan baru,
distribusi kita
dan
V dapatkami
pembersihan dapat
akan
ditentukan memperkirakan
memerlukan
dari
direvisi, tingkat obat.
perkiraan dosis
perkiraan pemeliharaan
sastra,
baru Selain karena
itu, dengan
K (Persamaan baru.
tidak Loading
ada
29)menggunakan dosis
informasi
nilai V
atau ½ t (Persamaan
32) dapat diperoleh:

s‚|yÆ{zyx
K=
t€zzÇÈyx

K,·¸u (t€zzÇÈyx )
t½ =
s‚|yÆ{zyx

Tentu saja, kepercayaan ini K baru atau t ½ akan sangat tergantung pada kepercayaan

di diasumsikan V berasal dari literatur.

I.7 Konsentrasi Maksimum dan Minimum
Obat Dalam Plasma (Css MAX)
Konsentrasi plasma maksimum obat dapat dihitung dari Persamaan 43 jika dosis, bentuk
garam (S), ketersediaan hayati (F), volume distribusi (V), dan tingkat eliminasi konstan (K)
diketahui:

És
Css max = [Eq. 42]
ZÊ‘•\“ \œ [P ‚\]‘ •“

(z)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css max = [Eq. 43]
_}^»¼Ï

dimanadan
dosis, ΔC(1dan (S)(F)(Dosis)/V
– e –Kτ mewakili
) mewakili fraksi perubahan
obat yang konsentrasi
dieliminasi obat yang
dalam interval dosis.terjadi selama interval
dosis interval (1– eahli
Beberapa –Kτ) farmakokinetik telah memilih
sebagai “faktor akumulasi untuk menggambarkan
“ dan dinyatakan sebagai berikut:fraksi hilang dalam
1
1 − e}¹

dan persamaan Css maks sebagai berikut:

(z)(Ë)(ÌÍzy)
Î _
Css max = Ñ Ò Ž_}^»¼Ï–
_}^»¼Ï

Persamaan ini sama dengan Persamaan 43 yang disajikan dalam format yang sedikit berbeda.
dengan Persamaan
eliminasi
konsentrasi
penyuntikan, obat 43
obatmenjelaskan
tidak
penyerapan setengahnya bahwa
mengganggu
dan fase (waktupenyerapan
paruh)
sampel
distribusi yang obatinterval
dan
selama
terjadi dan
fase tingkat
relative dosis.distribusi
Asumsi
penyerapan
lebih danyang
pendek/cepat cepat
inidistribusi.
berlaku berkaitan
selama
Setelah
dibandingkan
dengan
tinggi. interval
Ketika
penyerapannya
diabaikan. pemberian
obat-obatan
karena
Digoxin dan komponendosis
lithium dan
digunakan waktu
distribusi
adalah dua paruh
secara
berkaitan (eliminasi
oral,
dengan
pengecualian model
dalam obat
kekhawatiran
fase setengahnya)
utama
kompartemen
distribusi dua
terus untuk
adalah yang
selama obat
pada yang
fase
biasanya
beberapa
jam setelah pemberian oral.
besar
jaringan
sebagai Pada
daripadadigoxin,
yang
memerlukan
produk non konsentrasi
diperkirakan puncak
waktu minimal
berkelanjutan oleh
(non diamati
Persamaan
6sustain),
jam. Ketikasetelah
konsentrasi pemberian
43Procainamide
untuk puncak oraldiamati
Css maks dan setiap
karena
dosisnya
yang hasilnya akan
distribusi
akan atauobat
3 sedikit lebih
ke
4 lebih
jam,
rendah
dimulai dari
dibandingkan
tumpul atau yang diperkirakan
dengan interval
mengurangi
sebelum semua oleh
puncak
obat masuk Persamaan
pemberian
dan dosis
ke fluktuasi
dalam 43
dan karena
waktu
tingkat
tubuh. penyerapannya
setengah
terendah
Untuk dari relatif
obat
Procainamide
sebagian besar lebih
tersebut.
karena
obat, lama/lambat
Ini cenderung
waktueliminasi
yang
diperlukan untuk mencapai konsentrasi puncak setelah oral menjadi sama 1 dan 2 jam.

KONSENTRASI OBAT MINIMAL DALAM PLASMA (Css MIN)

Konsentrasi plasma minimal obat dapat diperkirakan dengan mengurangi ΔC atau perubahan

konsentrasi plasma dalam satu dosis interval dari konsentrasi plasma maksimum:

Css min = Css max - ∆C [Eq. 44]

(Y)(Z)([\]^)
Css min = Css max - Ž – [Eq. 45]
t

Atau, interval
akhir Css mindosis
dapat(edihitung
–Kτ). dengan mengalikan Css max oleh fraksi obat yang masih tersisa pada

Css min = Css max (e–Kτ) [Eq. 46]

Mensubstitusikan
untuk menghitung
formulir Persamaan 43
Css min jika
(S), dan ketersediaan untuk
(F)Css
dosis,
hayati lajumaks ke Persamaan
eliminasi
diketahui: 46 yang
konstan (K), memungkinkan
volume seseorang
distribusi (V), garam

(z)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css min = e-Kt1 [Eq. 47]
_}^»¼Ï

palung,Jika sampel dapat

konsentrasi dalamdihitung
keadaandengan
stabil persamaan
diperoleh pada waktu yang lain daripada puncak atau
berikut:

(z)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css1 = e-Kt1 [Eq. 48]
_}^»¼Ï
keadaan
saat Dimana
stabil
pemberian
meskipun t1 adalah
plasma
dosis
keadaan (yaitu,
stabil jumlah
"t1" telah
jam jam dosis
setelah
penyerapan
dicapai,sejak
atau dosis
terakhir
masukan
tidak semuaterakhir,
atau
obat Cssdan CSS
maks,
diasumsikan
konsentrasi yang adalah
1 sesaat).
plasma konsentrasi
"dianggap"
Css terjadi
atau Perhatikan
ave. pada
pada
bahwa
Jika
interval
ave (lihatdosis
konsentrasiGambar (τ)
plasma singkat/cepat
sangat
20 sedikit
dan 31). dibandingkan
dalam interval dengan
dosis dan waktu
semua setengah
konsentrasi(waktu paruh),
diperkirakan perubahan
dekat Css
meredam Satu
Css min yang
keadaan catatan
konsentrasi
biasanya
stabildapat peringatan:
plasma obat
diasumsikan
(Css ave) Bila
terhadap tingkat
kurva penyerapan
waktu (misalnya, lambat
bentuk secara
rilis dosissignifikan
sustain yang
release),
sebagai15:perkiraan yang dekat dari konsentrasi rata-rata pada
dan Persamaan

(Y)(Z)([\]^/ )
Cl =
s]] ¡^

Digunakan
20 dan 31).
Meskipun untuk menghitung
Asumsi
tidak salah ini juga
pada parameter farmakokinetik
berlaku saat
saat menggunakan 48:pasien
interval dosis
Persamaan relatif (yaitu,
pendekclearance) (lihatsetengah.
untuk waktu Gambar

(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css1 = e-Kt1
_}^»¼Ï

saat
untuk
pada interval
dasarnyadosis
mengaburkan yangfakta
lebih
perkiraan VCsspendek
bahwa
ave. daripada waktu
konsentrasi
Selain itu, paruh
obat
jika obat, farmakokinetik
semua kompleksitas
dalamitu persamaan
interval cenderung
pemberian dosis
memanipulasi
atau
dosis
dengan
produkijin
yang
V yang K
rata-rata
dan K
dan/atau
memiliki
lebih pendek
dan nilai
diperoleh
dalam
yang
daripada
konsentrasi,
dengan
Persamaan
paling
waktu
oleh atau 48,
akurasi
paruh,
karena
memanipulasi puncak
itu, darirevisi
harus diingat
terutama
Persamaan proses
dan bahwa
revisi.
tingkat
ditentukan
48 erat Sekali
melalui
oleh
mungkin
dilakukan
adalah produk
lagi,
plasma ketika dengan
Kinterval
sekitar
clearance.
perkiraan
kali
sama
Meskipun V
clearance,
ada kurang percaya pada nilai-nilai V dan K.
I.8 MEMILIH PERSAMAAN YANG TEPAT

Hal ini sering sulit untuk menentukan persamaan yang banyak, harus digunakan untuk
memecahkan masalah klinis yang spesifik. Suatu teknik yang digunakan oleh penulis ini untuk
menghindari penggunaan persamaan yang tidak tepat adalah dengan menarik gambaran
grafis dari konsentrasi obat plasma terhadap kurva waktu yang akan diharapkan berdasarkan
regimen dosis pasien penerima. Setelah grafik ditarik dan konsentrasi plasma
divisualisasikan, persamaan matematika yang menggambarkan perilaku farmakokinetik obat
yang dipilih. Untuk memfasilitasi proses ini, serangkaian khas kurva tingkat plasma waktu

dan formula yang sesuai mereka disajikan pada Gambar 21 sampai 27.

MUATAN DOSIS ATAU BOLUS DOSIS

Bila muatan dosis atau bolus obat telah diberikan (Gambar 21), konsentrasi plasma awal (C)
dapat ditentukan dengan mengatur kembali "muatan dosis" pada persamaan (Lihat
Persamaan 11):

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C= [Eq. 49]
t

dengan Tingkat berikutnya

menggunakan plasma
variasi (C1) per
Persamaan waktumenggambarkan
28 yang (t1) setelah dosis telahpertama
urutan diberikan dapat dihitung
eliminasi:
C2 = (C1)(e–Kt1)

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
Dimana C1 digantikan oleh dan C2 digantikan oleh C1
t

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C1 = (e-Kt1) [Eq. 50]
t

C1 sekarang mewakili konsentrasi sisa t1 jam setelah muatan dosis.

INFUSI BERKELANJUTAN UNTUK KEADAAN STABIL
Konsentrasi plasma terhadap kurva waktu yang dihasilkan oleh infusi kontinu yang telah
diberikan sampai kondisi tunak dicapai diwakili oleh Gambar 22. Konsentrasi rata-rata pada
keadaan yang stabil (Css ave) yang akan diproduksi oleh infusi dapat dihitung dengan
menggunakan persamaan 35:
(Y)(Z)([\]^/ )
Css ave = [Eq. 50]
s‚

Gambar
setiap
diberikan 21. waktu
dosis. interval Representasi
C merupakan
secara grafisdosis
lisan.konsentrasi
(t1) setelah dari diberikan.
awal perubahan di tingkat
segera setelah plasma
pemberian
Asumsikan yang terjadi
modelmuatan dari
dosis, dan
kompartemen waktu
satuC1 ke waktukonsentrasi
danmerupakan
penyerapan setelah muatan
cepat jika pada
obat
Gambar
dilanjutkan 22. Representasi
sampai
adalah konsentrasi. grafik
keadaan stabil konsentrasi
tercapai plasma dihentikan
dan kemudian terhadap kurva waktu
Css ave yang
adalah terjadi ketika
konsentrasi keadaansebuah infusi
stabil dan C

PENGHENTIAN INFUSI SETELAH KEADAAN

STABIL
Kurva mewakili perubahan konsentrasi plasma setelah infusi telah dihentikan juga diwakili
pada Gambar 22. Konsentrasi (C2) diproduksi setiap waktu (t2) setelah infusi telah dihentikan
dapat dihitung dengan menggunakan variasi dari eliminasi persamaan orde pertama

(Persamaan 28):

C2 = (C1)(e –Kt1)

Dimana C1 digantikan oleh Css ave, dan t1 oleh t2:

C2 = (Css ave)(e –Kt2) [Eq. 51]

(S)(F)ÕDose/τÖ
atau mengganti untuk Css ave:
Cl
 (Y)(Z)([\]^/ )
C2 = (e-Kt2) [Eq. 52]
s‚
INISIASI DAN PENGHENTIAN INFUSI SEBELUM KEADAAN STABIL
Ketika suatu infusi dimulai dan dihentikan sebelum keadaan stabil tercapai (< 3 sampai 5 t½)
kurva konsentrasi plasma waktu dapat digambarkan seperti digambarkan pada Gambar 19.
Dalam situasi ini, konsentrasi (C1) yang terjadi setiap waktu (t1) setelah infusi telah dimulai
dan konsentrasi (C2) yang terjadi setiap waktu (t2) setelah infusi dapat dihentikan didekati
dengan Persamaan 37:

(Y)(Z)([\]^/ )
dan Persamaan 41:
C1 = (1 - e-Kt1)
s‚

(Y)(Z)([\]^/ )
C2 = (1 - e-Kt1)( e-Kt2)
s‚

antara Model
digunakan
durasi
diberikan input
untuk
denganinput untuk
mewakili
obat
cepat Persamaan
inputyang
relatif
melalui atau 37
terhadap
bolus dan )waktu
41 adalah
)(penyerapan
intravena obatmodel
paruh
atau jika infusi.
ke obat.
dalam Apakah
tubuh
Sebagai bolus
tergantung
contoh, atau
pada
jika model infus
hubungan
suatu obat
terhadap
atau
sebagai waktu
proses paruh
penyerapan.
sesaat, dan obat,
model obat
Oleh
bolus karena
(Y )(Zsangat
itu,
[\]^/ kecil akan
penyerapan
dapat dapatobat
dihapus
digunakan.
secara
atau
dianggap
Namun,
oral
dihilangkan
jika
diserap
suatu
selama
obat
cepat
diserap
relatif
pemebrian
s‚
dalam
dari
waktu waktu
dihilangkan
oral
input akanyang
selama
obat mirip
(t relatif
masukan lama
dengan untuk
atauinput
periode
yang waktu paruh,
penyerapan
dihasilkan dan
dari suatu
tingkat
model jumlah yang
konsentrasi
infus. signifikan
plasma
Sebagai obat
yangumum,
aturan akan
dihasilkan
jika
dosis
sesuai bolus,
untuk namun in)jika
menggunakan adalah kurang
waktu
model dari
obat
infus. sepersepuluh
lebih berubah-
Ketika besar
durasi paruh,
dari
input maka
satu
obat bisadibuat
setengah
jatuh berhasil
waktu
antara dimodelkan
paruhnya,
sepersepuluh sebagai
itu
danlebih
satu
setengah
model waktu
infus. paruhnya, sebuah pilihan yang rubah dapat antara dosis bolus dan
istirahat
seperenam
jangka Sebagai
waktuwaktupedoman
berubah-rubah.
yangparuh
lebih klinis,
Artinya,
atau penulis
untuk
kurang,
besar dari menggunakan
obat-obatan
model bolus seperenam
yang
digunakan, diserap waktu
karenaselama
obatparuh obat
periode
tersebut sebagai
sama
diserap titik
dengan
dalam
waktu
plasmaparuh memiliki
dihitung ketika "aturan" yangsatu
menggunakan keenam
model infusparo,
berubah-rubah, bolus model
itu infus
dipilih
atau digunakan.
karena
pendek <10%perbedaanSedangkan
(lihat seperenam
dalam konsentrasi
Gambar 24).
karena Jika
lebih ada ketidakpastian
mendekati
eliminasi. Gambar
Persamaan 53: tentang
penyerapan model
aktual dan mana
kurva yang lebih
konsentrasi tepat,
plasma model
obat infus
selama
23 merupakan konsentrasi plasma diperoleh pada akhir infus pendek, perhitungan harus digunakan
penyerapan dan

(Y)(Z)([\]^/‘~ )
Ctln = (1 - e-Ktln) [Eq. 53]
s‚
Kt Catatan
in) merupakan
sehingga dalam
bagian
merupakan persamaan
dari kondisi
tingkat dimapan
atasakhir
bahwa tin merupakan
yang akan durasi
dicapai selama input
waktu obatKonsentrasi
infus. dan bahwa(C(1-e -
t-in)
Secara konseptual, halpuncak pada
ini berguna untukinfus.
membandingkan Persamaan 53 di atas untuk

Persamaan 37.

Gambar 23. Representasi grafis dari infus pendek. Konsentrasi plasma pada akhir infus pendek (Ct-in) dapat
dihitung dengan cara mengalikan "diproyeksikan konsentrasi keadaan stabil" (----) oleh fraksi keadaan stabil
dicapai (1-e-Kt in ) selama periode infus (t ).in

(Y)(Z)([\]^/ )
C1 = (1 - e-Kt1)
s‚

keadaan
53 Kedua
denganstabil persamaan
37tercapai.
durasi input merupakan
Interval
obat (t dosis
in). proses
(τ)
Meskipun mengalikan
danketika
durasi
kedua konsentrasi
infus (tkontinyu
persamaan 1) dalam keadaan teofilin,
Persamaan
merupakan stabil
37 rata-rata
diganti fraksi
Persamaan
Persamaan
dihentikan
53 digunakan
antibiotik
paling
sebelum sering
keadaan
ketika dosis
aminoglikosida).
digunakan
stabil
harus tercapai,
diberikan dan infus
Persamaan
selama relatif proses
waktu yang (misalnya, singkatdasar yang
(misalnya, sama,
lidokain, dll)

60
 Setelah
mengalikan
sejak akhir infus
(t2). dapat
konsentrasi
infus disimpulakan,
pada akhir infus ada
(Ct-inkonsentrasi obat
) oleh fraksi berikutnya
sisa (C2) dapat
setiap selang waktudihitung dengan

(Y)(Z)([\]^/‘~ )
C2 = (1 - e-Ktln)(e-Kt2) [Eq. 54]
s‚

Gambar
Model
karena
dimulai
pendek dosis
itu 24.
pada
dan bolus
Grafis
akhir
model mengasumsikan
diasumsikanwakil
dosis dariKetika
dimulai
periode infus
bolus. obat
pada
(t bahwa
yang obat
diberikan
tinfus.
in). Ketika
masukan
1/6thsebagai
tSebaliknya,
in > 1/6in th≤dari
atau
pada ½tdiserap
bolus
model
pada -),(seketika.
infus
½ -(----),
(- ---konsentrasi
)Fatau
Interval
sebagai
mengasumsikan
konsentrasi peluruhan,
yang
dihitunginfus
bahwapendek
kurang t1 (yaitu,
interval
lebih
oleh infus
(- -peluruhan
sama
pendek
-)
tinuntuk
dan
+ t ),(----).
oleh
(t2)
infus
dan2 model
dosis bolus secara substansial berbeda.

dan
24. 50)Hubungan
dan lebih
Perhatikan antara
persamaan
bahwa konsentrasi
dosisinfus plasma
boluspendek diramalkan
(Persamaan
diasumsikan 53oleh
dan
cepat pendek
diserap persamaan
(t54)
pada dosis
yangsetelah
awal bolus
digambarkan
infus, (Persamaan
pada
sehingga Gambar49
puncak
plasma
semua awal
sesuai
tingkat
waktu infus
diprediksi
tinggi
dengan
tin plasma
dengan
daripada
kesimpulan
dosisberikutnya
kurang dari yang
lebih
bolusseperenam
diperkirakan
dariwaktu
model
rendah infus
untuk
paruh
oleh
model
obat,
model
dosis
maka
infus
jam
bolus
perbedaan
in pendek.
daripada model konsentrasi
Namun,
antaramemulai infus)
infus.
konsentrasi dan
Jika
plasma
dan model
bolus infussederhana.
jauh lebih pendek akan minimal. Meskipun persamaan baik dapat digunakan, model dosis
Dosis
lebih
akan diasumsikan
tinggi
sesuai
dimulai) dan daripada
dengan
semua akan
yang
yangcepat diserap
diperkirakan
disimpulkan pada
oleh
pada awal
model infus,
model infus oleh karena
pendek.
infus pendek (titu,
Namun, konsentrasi
ln konsentrasi
waktu puncakmodel
plasma
setelah awal
infuse
infus. Jika
konsentrasi
persamaan waktu
plasma
baik ttingkat
infus
diprediksi
dapat plasma
kurang
dengan
digunakan, berikutnya
dari
dosis
model lebih
bolus
dosis danrendah
seperenam
bolus waktu
infus
jauh untuk
model
lebih model
paruh
semacam
sederhana. dosis
obat-, bolus
maka
akan daripada
perbedaan
minimal. antara
Meskipun
DOSIS AWAL DIIKUTI DENGAN INFUS

DOSIS
Ketika seorang pasien memberikan dosis muatan diikuti oleh sebuah infus, konsentrasi
plasma (C1) setiap saat (t1) dapat dihitung dengan cara menjumlahkan persamaan yang
menggambarkan konsentrasi yang dihasilkan oleh dosis muatan pada t1 (persamaan 50) dan
konsentrasi yang dihasilkan oleh infus pada t1 (persamaan 37) lihat C1 pada gambar 21 dan

C1 pada Gambar 19.

Perhatikan
infus.Hal ini bahwa
importans (S) yang
(F) saat
mengingat (dosis/Ƭ)
dalam di dalam
situasibagian kedua 21
persamaan
ini konsentrasi
bahwa di atas infus
merupakan laju
farmakokinetik
dimulai.
Maintence Ini
adalahorde
harus pertama
diperhitungkan
mengumpulkan dijabarkan
memprediksi
sedangkan konsentrasi akibat dosis
gambar loadning
bahkan
dosisplasma.
muatan tereliminasi
ketika
Dengan
berkurangkata menurut
Maintence
lain,
(Gbr.25)infus

INTERMITEN ADMINISTRASI SECARA BERKALA KE

STEADY
Bila obat ini dikelola sebentar-sebentar pada interval dosis teratur sampai steady state
dicapai (setidaknya 3-5 setengah-hidup), konsentrasi rata-rata kondisi mapan dapat dihitung

dengan menggunakan persamaan 35:

 Dengan
minimum dapatasumsi penyerapan
didekati relatif cepat untuk
dengan menggunakan t½, mantap
persamaan 43 dan dan konsentrasi maksimum
47, masing-masing.

Gambar
konsentrasi25.
pemeliharaan. Grafik
Kurva
waktu representasi
(t1). respresents
setelah kurva tingkat
dosis ringkasan
muatan dari
telah plasma-waktu
kurva dan
diberikan dosis itu hasil pemeliharaan
muatan
setelah infus dari dosis
(...) muatan
dan kurva diikuti(...).
infus
telah dilakukan. dengan infus
Ct adalah

yang Prediksi
menggunakan
terjadi
minimum). dari konsentrasi
Persamaan
dengan 48. Gambar
jenis plasma
rejimen di setiap
26 dosis (jugasaatlihat
menggambarkan (t1) setelah
kurva puncakplasma
konsentrasi
konsentrasi dapat maksimum
plasma dicapai
versus dengan
waktu
dan
SERI DOSIS

INDIVIDU
Pada saat serangkaian dosis individu ini dikelola dan konsentrasi steady state saatnya harus
dihitung, ada beberapa pendekatan yang dapat diambil. Satu pendekatan adalah untuk jumlah
kontribusi tiap dosis pf individu. Hal ini dilakukan dengan konsentrasi puncak membusuk

dosis setiap waktu di mana konsentrasi plasma harus diperkirakan. Gambar 27

Gambar
diberikan
dipertukarkan
dosis 26. Representasi
adalahsesekali
dengan
dengan pada grafis
interval
konsentrasi
konsentrasi
dipertukarkan dengan dari
dosiskurva
maksimum
minimum
konsentrasi plasma
teratur.
lain,
lainnya.
yang steady-state
Setiap
dan
Selain
sesuai pada konsentrasi
setiap
itu, konsentrasi-versus-waktu
maksimum
konsentrasi
t1setiap
sama konsentrasi
dalam minimum
setiap(Csst)(maks
(Css
pada
interval yang
Css) terjadi
min)t1
waktu
lainnya. adalahsaat
adalah
dalam obat
saling
interval

mewakili
Catatan serangkaian
memperkirakan
bahwa
Pendekatan total
ini ini tiga
hanyalah
paling dosis
konsentrasi kontribusi
jumlah
praktis saat plasma individu
yang
dari bahwa
tiga
interval ada
dosis
antara yang
individu
dosis dihitung
di atau
beberapa
sebagai dan
titikkemudian
waktu
dimodelkan dijumlahkan
setelah
oleh dosis untuk
ketiga.
persamaan 50.
masing-masing
persamaan
kontribusi
masing bervariasi.
penjumlahan
masing-masing
dosis konsentrasi Perhatikan
dapat
dosis
akhir memprediksi
ke final
atau dari
C . satu
The sepending
konsentrasi
dosis
pf ke yangdijumlah
dari mana
satu obat
dosis
berikutnya diberikan
tanda kurung
keefek
atauyang dengan
kontribusi dosis
ditempatkan,
berikutnya atau
masing-
dengan dosis
masing-masing
farmakokinetikyang
titik waktu yang paling berguna
menarik.
individu
yang ketika pola
Namun,kontribusi
memberikan
harus jika tujuannya
sum pendekatan
akumulasi obat
adalah
atau jika solusiuntukmenghitung
dan potensi
melihat
berulang konsentrasi
untukberapa obat dari
pada
banyak
revisi dari dosis
setiap
dosis
parameter
Gambar
persamaan
waktu
persamaan
t1, di t327.
mengumpulkan
t2dihitung.
dan
Representasi
penjumlahan
t1
mana adalahatas grafik
dan
waktu
konsentrasi
penjumlahan
merupakan bawah
waktu dari dari
D1 ke
plasma
dan
dari
penjumlahan
konsentrasi plasma
D2,
(Csum)
kontribusi
masing-masingt2akan
adalahstabil-negara
masing-masing
waktu
dihitung.
masing-masing
diberikan dari
Garis
individu
dosis
bukan
dosis
D2 dosis
D3individu.
administreres
menjadi
putus-putus
untuk
ke waktu dosis
di mana dan(D1, Garis
konsentrasi
konsentrasi
solid
D2,total
t3 adalah D3),
waktu
merepresentasikan
plasma atau merupakan
ketika
dari
Csum
(Csum)
mereka
D3
oashed ke
dan
yang
adalah
akan

dilakukan, makamemberikan
masing-masing pendekatankontribusi
yang memungkinkan
kepada solusi seseorang
akhir lebih untuk
disukai.melihat berapa banyak dosis
melipatgandakan maks Css atau konsentrasi puncak yang akan dicapaimungkin
43) Jika setiap dosis dan interval antara dosis yang sama, lebihstate
pada steady mudah untuk
(persamaan

Persamaan
menaruh
dalam
model 57infus
praktek
input adalah
sekarang sama
klinis. Haldengan
diganti
pendek, denganpersamaan
model
ini karena
mungkin 56 kecuali
input
waktu
akan cukup paruh 56
infus
singkat kecuali
pendek.
obat,
sehingga bahwa
57steady
yang dosisakan
Persamaan bolus dalam
jarang
mengharuskan
state model
digunakan
penggunaan
dicapai setelah
2-3 dosis telah diberikan.
BENTUK SUSTAINED-RELEASE

Bentuk rilis paling mantap dosis dirancang untuk menghasilkan konsentrasi yang berfluktuasi
sedikit dalam interval dosis. Oleh karena itu, konsentrasi sebagian besar kasus yang
diproduksi oleh produk rilis yang berkelanjutan dapat diestimasi dengan menggunakan
persamaan yang menggambarkan konsentrasi rata-rata negara yang stabil (persamaan 35):

Cssave = (S)(F)(Dose/t)

Cl

Seperti
didasarkan digambarkan
pada
approximatemately asumsi
sama dibahwa
dengan bawah ini,pemberian
waktu
interval gunakan
yangrumus Cs menyimpan
diperlukan
dosis (t). untuk produk rilis berkelanjutan
absoption (tn) adalah
Dalam nol,
adalah persamaan di atas,persamaan
kita memiliki 1-e-kt di pembilang
35. dan penyebut membatalkan dan dengan asumsi t2

Cssave (S)(F)(Dose/t)
=
Cl

sama
dengan Jika
dosis
perubahan tidaktIV(dalam)
berikutnya
naik adalah persis
dimulai
ataupelepasan
yang turun dalam
lama dianggap
untuk sama
proses dengan
infus
interval
infus nya.
dosis tdicapai.
input
konstan dari
Akibatnya,
tanpa satu
akan berhenti
Ini konsentrasi
menjadi
mengganggu dosis
rata-rata
exavtly
proses pada
negara
sama saat
infus. yang
mapan
dengan
Dalam
prakteknya,
sebagian
konsentrasi besar
bagaimanapun, kali
plasmapenyerapan
produk
bahwa dapat
persamaantidak
obat persis
yang sama
sebagai
penggunaan dengan
berkelanjutan,
nilai
produk interval
mereka
rata-rata
obat, tapi juga pemberian
cukup
negaradekat
interval dosis,
dan,
stabil. oleh
Perlu
pemberian tetapi
karena
dosis untuk
itu,
ditekankan,
dipilih
dan
dosisparuh
dosis, tidak obat pada
masalah. pasien
Namun, tertentu.
jika Sebagai
durasi aturan
penyerapan umum,
(timah) penyerapan
secara kali yang
substansial melebihi
kurang dari interval
intervalmaka
adalah
mengikuti dosis. akan
akhir ada
mempertimbangkan beberapa
penyerapan. fluktuasi
jangka
Ini waktu
dapat dari konsentrasi
dimana
diperkirakan plasma.
konsentrasi
dengan Pendekatan
plasma
mengurangi waktu yang
akan berguna
membusuk
penyerapan dari

T(ln) = waktu dalam interval dosis tanpa penyerapan obat [Eq.59]

Jika kali
interval
rata ini dalam
setengah-obat,
dosis.
(persamaan interval
ini35)
Sebagai dosis
menunjukkan
guidline
dapat bila tidak
bahwa
klinis,
digunakan. jika ada
t(ln)druginput
akan ada
Perhatikanadalah, pendek
sedikit
1/3
bahwa t½, dibandingkan
fluktuasi
persamaan
pedoman dengan
konsentrasi
kondisi
ini sangat kehidupan
plasma
mapan
mirip dalam
rata-
dengan
guidnelines digunakan untuk menggantikan persamaan keadaan stabil
rata-rata
merevisi (persamaan
gambar 31atau 35) dianggap
untuk
memperkirakan
peluruhan waktu izinsesekali konsentrasi
pasiendan
sesaat di tnSTAE plasma Namun,
adalah mantap).
nol. obat: memilih model dalam
perlu diketahui untuk

Algoritma untuk memilih persamaan yang sesuai

Memilih persamaan yang sesuai untuk digunakan dalam situasi klinis tertentu dapat menjadi
proses yang kompleks. Algoritma pada Gambar 28 menawarkan pendekatan langkah-
bijaksana untuk ini mengikuti aturan yang digariskan process.the dalam teks. Pertama, kita
harus mempertimbangkan apakah tunak telah dicapai, kemudian, model yang sesuai dipilih

untuk memprediksi atau menghitung konsentrasi obat.

I.9 Interpretasi Konsentrasi

Obat dalam Plasma

Konsentrasi
konsentrasi
didasarkan
dan, obatdapat
pada
karenanya, dalam
terapeutik
asumsi plasma
atau
bahwa
dikorelasikanperhitungan
toxikkonsentrasi
telah
dengan di pengaturan
dihasilkan
plasma
respon oleh klinisdosis
regimen
mencerminkan
farmakologis. untuk menentukan
yanginidiberikan.
konsentrasi
Asumsi tidak apakah
padaProses
obatselalu suatu
ini
reseptor
berlaku.
Ketika
yang
dan sampel
penyerapan
biasa, plasma
tertunda didapatkan
atau
interpretasi
farmakodinamik konsentrasi
yang salahpada
mengikatan waktu
plasma
serum
dan yang
obat
akhirnya tidak
berubah)
dapat
tidak tepat atau ketika
mengacaukan
mengakibatkan
sesuai keputusan faktor-faktor
perilaku
kesimpulan
perawatan lain
farmakokinetik (seperti
obat
farmakokinetik
pasien. faktor ini
dibahas di bawah ini.
PLASMA WAKTU

SAMPLING
Untuk menafsirkan properti konsentrasi plasma, penting untuk mengetahui ketika sampel
plasma diperoleh dalam kaitannya dengan dosis terakhir yang diberikan dan ketika rejimen
obat dimulai. Jika sampel plasma diperoleh sebelum distribusi obat ke jaringan yang lengkap
(misalnya, digoxin), konsentrasi plasma akan lebih tinggi dari yang diperkirakan berdasarkan
dosis dan respon. Puncak (Css max) tingkat plasma akan membantu dalam mengevaluasi
dosis antibiotik yang digunakan untuk mengobati parah, infeksi yang mengancam kehidupan.
Meskipun konsentrasi serum puncak untuk obat 1-2 jam setelah dosis diberikan, faktor
seperti penyerapan dilambat atau ditunda secara signifikan dapat menunda waktu di mana
konsentrasi puncak serum tercapai. kesalahan besar dalam estimasi Css max dapat terjadi jika
sampel plasma didapatkan pada waktu yang salah (gbr. 29). Oleh karena itu, dengan beberapa
pengecualian, sampel plasma harus dibuat sebagai palung atau sebelum dosis berikutnya (Css
min) saat menentukan konsentrasi obat rutin dalam plasma. Tingkat ini cenderung
dipengaruhi oleh penyerapan dan masalah distribusi.
Bila respon terapi penuh dari regimen dosis obat yang diberikan dapat dinilai. Sampel plasma
dinilai tidak harus diperoleh sampai konsentrasi keadaan tetap obat telah dicapai. Jika dosis
obat yang meningkat atau menurun berdasarkan konsentrasi obat yang telah dihitung
sementara obat masih dikumpulkan, konsekuensi yang tidak diinginkan dapat terjadi. Namun
demikian, dalam beberapa situasi klinis adalah obat yang tepat untuk mengukur tingkat
sebelum keadaan stabil. Sebagai contoh, parameter farmakokinetik untuk obat diberikan pada
pasien sakit berat dapat berubah begitu cepat sehingga ekstrapolasi dari konsentrasi plasma
dilaporkan mungkin tidak berlaku dari satu hari ke hari. Demikian pula, jika ada alasan untuk
mencurigai bahwa parameter pharmacokineti pada pasien yang diberikan cenderung berbeda
secara substansial dari yang dilaporkan dalam literatur (misalnya, lidokain pada pasien
dengan gagal jantung kongestif) atau proses akumulasi yang berkepanjangan karena t1 /2
yang panjang (misalnya, fenobarbital), mungkin wajar untuk mendapatkan sampel plasma

sebelum keadaan stabil untuk menghindari akumulasi berlebihan atau konsentrasi

subtheraputic
plasma
yang diperolehyang tidak
harus diambil
kurang
perbedaan-perbedaan perlu
setelah
dari
kecil berkepanjangan
minimum
satu
dalam t½ setelah
volume dari dan
duadistribusi
t½ rejimen
karena dosis saat
perhitungan
telah ini.nilai
dibrikan
kesalahan Jika
uji memungkinkan,
clearance
sangat
minor. sampel
dari tingkat
sensitif obat
terhadap
MEREVISI PARAMETERSE

FARMAKOKINETIK
Proses menggunakan plasma pasien konsentrasi obat dan dosis sejarah untuk menentukan
parameter farmakokinetik-pasien tertentu dapat rumit dan sulit. Jika hubungan antara
persamaan farmakokinetik, parameter spesifik, dan kadar plasma yang dihasilkan dipahami,
bagaimanapun, proses ini dapat disederhanakan. Contoh plasma tunggal diperoleh pada
waktu yang tepat dapat menghasilkan informasi yang baik untuk merevisi volume distribusi
atau clerance, tapi tidak keduanya. konsentrasi obat diukur dari sampel buruk waktunya
mungkin terbukti tidak berguna dalam memperkirakan pasien V atau nilai Cl. jadi, tujuannya
adalah untuk mendapatkan sampel plasma pada waktu yang mungkin untuk menghasilkan
data yang dapat digunakan dengan keyakinan untuk memperkirakan parameter
farmakokinetik. Selain itu, penting untuk mengevaluasi data konsentrasi plasma yang tersedia
untuk menentukan apakah mereka dapat digunakan untuk memperkirakan, dengan tingkat
kepercayaan, V dan/atau Cl. Parameter farmakokinetik yang direvisi telah banyak yang harus
dilakukan dengan waktu sampel dan profil farmakokinetik obat. Tujuan dalam revisi
farmakokinetik tidak hanya untuk mengenali mana parameter farmakokinetik dapat direvisi,
tetapi juga ketepatan atau kepercayaan seseorang pada parameter farmakokinetik revisi atau

pasien tertentu.

Volume distribusi
Sebuah konsentrasi plasma yang telah diperoleh administrasi segera setelah dari awal bolus
terutama ditentukan oleh dosis dan volume distribusi dan fase distribusi telah dihindari. Hal
ini digambarkan oleh persamaan 50

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C1 = e-kt1
t

terutama Ketika etelah

-kt
merupakan 1 pendekatan
fungsi dari 1dari
(i, dan
dosis e., saat t1 jauh
terlihat dari kurang distribusi.
volume dari t½),volume
konsentrasi plasma (C1)
sangat
setengah
obat
sedikit
distribusi
kurang daridiperkirakan
atau
hidup,
tersebut sama dieliminasi
saat
dengan
konsentrasi
dieliminasi t,diukur
tatau
sepertiga
(yaitu,
tubuh.
interval
dari
semakin
meningkat),
Sebagai
antara
setengah pedoman
administrasi
obat-hidup.
dipengaruhi
sulit untuk olehSebagaidant1Pada
klinis,
clearance.
memperkirakan waktu titik
melebihi
Sebagai
pasien V
ini,
pasien
sampling,obatadalah
sepertiga
lebih
dengan
yang
perawatan
dari
banyak
pasti.
Aplikasi
clearance spesifik
sangat
mungkin tepat.
menentukan, panduan
bervariasi
Di sisi tlain,
kemudian klinis
dan 1 ini
tidak
jikamelebihi tergantung
pasti, interval
nilai pasien- pada
waktu
spesifik keyakinan
kurang
untuk yang
dari satu
sepertiga
bersihan tahu
dari
telah clearace.
setengah
siap Jika
hidup
telah
1, bisa satu-

70
sepertiga
untuk paruh dan cukup akurat perkiraan volume distrution bisaMisalnya,
Vdidapat. Hal ini importaint
dalam mengakui
ditentukan
dimodelkan oleh bahwa
model
sebagai
persamaan, parameter
yang
infus pendek
bagaimanapun, farmakokinetika
dipilih
(persamaan
itu yang
untuk mewakili
54),
dimasukkan paling
tingkat
kevolume
dalam mempengaruhi
obat.
distribusi.
tingkat konsentrasi
tidak
penghapusan bahkan
jelas obat dosis
jika tidak
didefinisikan
konstan (K):

(Y)(Z)(’\]^/‘{~ )
C2 = (1 - e-ktin)( e-kt1)
s‚

hubungan Meskipun
konsentrasi obat
antara +kitamengevaluasi
ttidak
terutama
konsentrasi terbiasa
fungsi
obat akanvolume
dari
diamati persamaan pilih berubah
distribusi, 54 penting
sampai mendemontrasikan
untuk mengakui
total bahwa
berlalu
lebih
selesai. [tkami
asumsidari satu dalam
sepertiga 2]daritidak
t½ kita harus dan
melebihi
volume volume
distribusi
menunggu tidak
sepertiga
adalah
sampai bahwa
proses selama
dari waktu
setengah
walaupun
penyerapan kita
obat kehidupan
belum
dan sampel
Distribusi
Kliren
Sebuah obat plasma concentation yang telah diperoleh pada keadaan setimbang dari pasien
yang menerima infus obat konstan menentukan oleh clerence. Hal ini digambarkan oleh

persamaan 35:

(Y)(Z)(’\]^)/Ʈ
CSS ave= s‚

dapat Perhatikan
distribusi.
digunakan bahwa
Olehkonsentrasi
karena
untuk kondisi
itu, mapandistribusi.
konsentrasi
memperkirakan konsentrasi
plasma
nilai plasma
yang
kliren rata-rata
mewakili
pasien. Tetapi tidak
tingkat dipengaruhi
merekarata-rata oleh
kondisi volume
mapan
untuk
Jikamemperkirakan
kondisi
obat-(t
V.
clearance≤mapan
1/3
dant½) volume
perkiraan
konsentrasi
hanya obat
sedikitplasmapasien
dalam
rata-rata interval
konsentrasi.
diasumsikan
dipengaruhi oleh Seperti
dosis
Oleh yang
karena
terjadi diilustrasikan
relatif
itu,
kira-kira singkat
konsentrasi initidak
dalam
untuk juga
di tengah-tengah
dapat
gambar
setengah digunakan
31,
terutama
interval semua
kehidupan
fungsi
dosis, yang meskipun konsentrasi akan jauh dari rata-rata hanya separuh dari dosis interval
atau seperenam dari kehidupan obat-setengah (dengan asumsi interval dosis adalah salah
satu sepertiga dari hidup-setengah atau kurang). Dengan kondisi tersebut, melalui
konsentrasi sekitar 90% dari tingkat rata-rata obat, sebuah kesalahan yang biasanya diterima
dalam praktek klinis. Jadi, dalam situasi ini, persamaan untuk ave Css (persamaan 35) atau
persamaan yang mewakili kondisi mapan plasma sampel konsentrasi setiap saat dalam

interval dosis (persamaan 48) dapat digunakan untuk perkiraan pembersihan pasien-spesifik.
 (Y)(Z)(’\]^)/Ʈ
CSS ave= s‚

(Ô)(Ë)(ÌÍzy)

Css1 = Î
(_}^»Ù
(e}w‘_)
)

(Y)(Z)(’\]^)
ΔC =
t

Jika persamaan
eliminasi
diamati. konstan48
Bersihan digunakan,
disesuaikan
kemudian diharapkan
seperti
dapat volume
yangeguation
dihitung Css, t1 distribusi
di 33: haruskonsentrasi
sama dengan dipertahankan
plasmadan
obattingkat
yang

Cl = (k)(V)

Analisis Sensitivitas
Apakah konsentrasi obat diukur adalah fungsi dari kliren atau volume distribusi tidak selalu
jelas. Saat ini sulit untuk memastikan, seseorang dapat menguji sensitivitas atau respons dari
konsentrasi plasma diduga parameter dengan mengubah salah satu parameter sambil
memegang konstan lainnya. Sebagai contoh, persamaan 37 merupakan konsentrasi plasma
(C1) pada suatu interval waktu (t1) setelah infus pemeliharaan telah dimulai.

(Y)(Z)(’\]^/Ʈ)
C1 = (1-e-kt1)
s‚

bersihan
Jika Ketika fraksi
sering keadaan
diminta untukseimbang yang telah
menyesuaikan mencapai
konsentrasi (1- e-kt1diperkirakan
plasma )volume
adalah kecil,nilai
perubahan
yang besar
sesuai.
dua persentase
obat
yang
yang
diilustrasikan
setengah
sangat berbeda.
sangat
perubahan
diberikan
secara
kehidupan
Whitin
besar dalam
perubahan
besar
grafis
pertama
pertama
kliren
dalam
merupakan
padasemua
dua
yang
tingkat
penentu
Gambar obat
sangat
setengah
diperlukan
kecil
diprediksi,
utama
30.
mirip,
kehidupan
untuk
dari
Perhatikan maka
konsentrasi
sedangkan
di memulai bahwa
konsentrasi
rejimen
distribusi
diamati.
konsentrasi
keadaan
perawatan,
memperhitungkan
tingkat plasma.
danseimbang
Konsep
plasma jumlah
perubahanini
dalam
dapat Jenis analisis
diandalkan
obat sensitivitas
dalam berguna
parameter
diperkirakan untuk memperkuat
farmakokinetik
sekitar persentase konsep
dilakukan
yang sama bahwa
jika revisi
perubahan yang paling
konsentrasi
farmakokinetik
parameter
obat yang berikut
persamaan mengalami
diharapkan
diberikan
37, revisi.teofilin:
untuk
adalahplasma
konsentrasi Untuk
theophilline,
yang 3illustrasion
SCldan L/jam,
diharapkan 3030 mg/jam
jamdihitung
V
F diasumsikan
(C1) L, K 0,1 sebagai
diasumsikan
sampai pada
jam-1,1.0.t½
dengan
parameter
pasien dengan
6,93. Karena
menggunakan
5mg/L
 (Y)(Z)(’\]^)/Ʈ
C1 = (1-e-kt)
s‚
(_)(_)(uK aP/š)/Ʈ
C2 = (1-e-0.1hr-1/6.93hr)
u ‚/š

=10 mg/L (1-0,5)

=5 mg/L

Seperti dapat dilihat dari perhitungan, konsentrasi kondisi mapan diharapkan adalah
10 mg/L dan fraksi keadaan seimbang dicapai (1-e-kt1) adalah 0,5 sejak waktu sampling pada
satu kehidupan setengah-obat dan 50% konsentrasi plasma staedy negara telah dicapai. jika
konsentrasi plasma diamati adalah 6 mg/L, hanya sedikit daripada yang diharapkan dihitung
atau nilai 5 mg/L, yang mungkin diharapkan 3 L/jam. Hubungan ini, bagaimanapun, adalah
menipu karena, untuk menghitung konsentrasi plasma dari 6 mg/L pada 6,93 jam dengan
volume 30 L, sebuah bersihan sekitar 1,32/jam L dengan K yang sesuai dan t½ dari 0.044
jam-1 dan masing-masing 15,7 jam, diperlukan.

(Y)(Z)(’\]^)/Ʈ
C1 = (1-e-kt)
s‚
(_)(_)(uK aP/š)/Ʈ
C1 = (1-e-0.04hr-1/6.93hr)
_.uM v/š

=22.7 mg/L (1-0,737)

=22.7 mg/L (0,263)

=5,97 mg/L

dari
20%. satuSeperti
setengah
Respon dapat
rendah dilihat
(1.32L/hr)
dari dari
untuk
konsentrasiilustrasi ini,
meningkatkan
obat nilaikonsentrasi
dihitung pembersihan
oleh 3 L/jam
obat
perubahan harus
diprediksi dikurangi
oleh = oleh lebih
yang tidak
meskipun
menjadi parameter
setiap
lemah perkiraan
yang pharmacokinetik
terbaik.bersihan dan primer
regimen rendah
dosis masa depan clearance
bertanggung berdasarkan menunjukkan
jawab untuk perhitungan clearance
konsentrasi
ini obat.
akan
perubahan
dapat
volume Ketika
hanya
digunakan sebuah
Distribusi dalam
untuk perubahan
satu parameter
memperkirakan
memiliki pengaruh konsentrasi
bahwa
signifikan obat
farmakokinetik, dikemungkinan
parameter
terhadap prediksi
khusus
prediksi proporsi
bahwa
pasien. langsung
konsentrasi
Ketika
konsentrasi kedua
obat untuk
obat sebuah
clearnce
diukur, diukur
dan
revisi
pasien,
bersihan
diamati.
mengatur parameter
dan
Ketika nilai
salahini, farmakokinetik
volume
iniplasma
satu terjadi,
atau pasien,
kedua kurang
distribusi yangyakin,
dapat
karakteristik
parameter karena adaNamun
digunakan jumlah
farmakokinetik
farmakokinetik. untuk tak terbatas
memprediksi
khusus dapat
demikian, kombinasi
konsentrasi
diestimasi
dalam untuk
obat
dengan
kebanyakan
kasus seperti
memprediksi
disesuaikan. pasien, sampling
clearance Äôs tingkat
atau volumetambahan
distribusiakan diperlukan
sehingga regimen untuk
dosis secara
berikutnya akurat
dapat
 Jika menjadi
dilaporkan,
tidak selalu
angka dapat konsentrasi obatpenentu
pharmacokinetik
faktor
digunakan untuk plasma dihitung
parameter
yang
menunjukkan dari
yang
paling aquation
penting
prinsip ini. daritertentu
digunakan adalah
dalam
konsentrasi sama
persamaan
obat. dengan
yangnilai
Persamaan yang
mungkin
48 dan 31
(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css1= (e-Kt1)
(_}^»Ù
)

Biladalam
konsentrasi
diperoleh interval
dalam dosis
interval
interval dosis yang digunakan
pemberian
dapat lebih
dosis pendek
yang daripada
relatif
sebagai waktu paruh
kecil, konsentrasi
perkiraan dan setiap obat,
konsentrasi
rata-rata perubahan
obat
negara yang
stabil.
(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css max =
(_}^»ÙÏ )

(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
Î
Css min = (e-Kτ)
(_}^»¼Ï )

meskipun dapat
pendekatan yang digunakan untuk
wajar juga bisa memprediksi
dicapai puncak dan konsentrasi
dengan menggunakan terendah,
persamaan 35 sebuah
untuk Css ave:
(Y)(Z)(’\]^/ )
Css ave =
s‚

Keyakinan
dari persamaan bahwa
43 atau 47meskipun persamaan
dan 35 akan 43 dan 47sama.
merana dasarnya tidak berisi parameter clearance diturunkan
dalam Dalam
kehidupan,
interval
diperpanjang situasi
penggunaan
dosis
lebih dapat
dari di
satu mana
persamaan
dianggap interval
setengah43 dan
sebagai
hidup, dosis
47
Css yang
ave.
clearancelebih
sesuai
Namun,
masih besar dari
karena
selama tidaksepertiga
interval
parameter semua dari dosis
setengah
konsentrasi
pemberian obat
tidak
bertanggung
dan volumejawab
dua bilangan untuk
distribusi
(yaitu, konsentrasi
mungkin
clearance) obat dalam
dimanipulasi
yang dapat interval
diketahui dalam
dengan dosis.
persamaan
pasti: 43farmakokinetik
Meskipun danlaju
47, hanya utama
eliminasi
produk yang
konstan
dari

Cl = (K)(V)

Jika suatu obat diberikan pada interval dosis yang lebih lama daripada paruh jelas

(lihat Gbr.31), konsentrasi puncak mungkin terutama merupakan fungsi dari volume
distribusi.
diobati
dalam Karena
seperti
interval sebagian
dosis muatan
dosis, besar
konsentrasi dosis
baru.adalah
Tentu tersebut
plasmasaja(Css tereliminasi
untuk kondisi
ave) dalam
keadaan
akanclearance interval dosis,
setimbang,
ditentukan oleh tiaptitik
pada
clearance.dosis dapat
tertentu
konsentrasi
pembukaan
dosis
akurat yang plasma
dan
lebih
membuat volume
lama vK situasi
distribusi
daripada
parameter klinik
obat t½, fungsi
dengan
minimal
farmakokinetik dari
dua
khusus kedua
prediksi puncak
konsentrasi
untuk dan
pasien plasma dandiperlukan
tertentu volume
konsentrasi melalui saat Melalui
distribusi.
untuk Sejak
interval
secara
akan
contoh mencapai
obat
sehingga jika
konsentrasi yangpuncak
penting
plasma yang
diberikan
akan untuk diinginkan
pada interval
mencapai
dibutuhkan dan melalui
dosis yang
target puncak
(lihat Bagian konsentrasi.
melebihi antibiotik
setengah
dan konsentrasi
Dua: antibiotik melalui, setidaknya yang
dan dosis
kehidupan
aminoglikosida).
rejimen
aminoglikosida
nyata adalah
mereka,
dua
merupakan
prediksi Ketika
berdasarkan
masa konsentrasi
parameter
determinan
depan. prediksiobat
dariyang
farmakokinetik
utama Sukses diamati
dari
konsentrasi
dari dosis berkorelasi
literatur,
obat diamati
muatansituasi
yang dengan
parameter
harus
tepat tingkat
ditentukan
untuk yang
farmakokinetiksebelum
mencapai diperkirakan
tertentu
kadar yang
membuat
plasma
spesifik,
clitical
parameter
konsentrasimisalnya,
parameter
yang
plasma tidak
yang
tepat menjamin
mempengaruhi
untuk
di masa bahwa
seorang
depan. dosis
pasien,
pasien pemeliharaan
konsentrasi
tertentu, yang
obat benar.
diukur
atau Oleh
akan
mengenai karena itu, evaluasi
meminimalkan
prediktabilitas dalam
dari

PEMILIHAN
NORMAL MODEL UNTUK
MEMPERTIMBANGKAN DALAM MENERIMA ATAU PADA KEADAAN
PEMERIKSAAN
Waktu paruh
yang diamati
pemeriksaan
Perubahan obat
inidan sering
sering
volume
dapar digunakan
kalidistribusi
digambarkanberbeda untuk
atau
sebagai menetukan
dengan modelfarmakokinetik
nilai Model
keduanya.
berikut yang farmakokinetik
diharapkan. spesifik
Terjadi
sering kali. Waktu
perubahan paruh
belum dalam
jelas.

(Y)(Z)([\]^)
∆C = [Eq. 60]
t

Di mana ke
(Dosis)] ∆Cdalam
dibandingkan adalah perubahan
denganvolume disteady-state
dalam
distribusi
konsentrasi darikonsentrasi
pasien mengikuti
(V). administrasi
Perubahan
pada pasien. daripada
konsentrasi tiapkeadaan
dosis [(S)(F)
biasa

(Y)(Z)([\]^)
versus Css min
t
atau

∆C versus Css min

maka Catatan
waktu
pemberian
karena itu, pada
paruh
dosis
suatu Gambar
obat,
meningkat
perbandingan 31ΔC
ΔC akan bahwa
menjadi
relatif ketika
terhadap
atau τ, interval
kecil jika
ΔC
(S)(F)(Dosis)/V pemberian
dibandingkan
akan dosis
meningkat
untuk dengan(τ)min
relatif
Cssyang
minimal adalah
terhadap
dapat jauh lebih
Css.berfungsi
Sebagai
Css sedikit
interval
min. Oleh
sebagai
panduan
digunakan
pada untuk
interval
parameter memperkirakan
untuk revisi.dapat
kurang
farmakokinetik Dengan
dari t½beberapa
atau
paling obat
sama dan model
dengan
sering direvisi farmakokinetik
pengecualian,
waktu
atau obat-obatan
paruhnya.
dihitung Oleh
untuk paling
yang tepat
karena
pasien atau
paling teknik
sering
clearance
yang yang
dosis
adalah
bersangkutan.
Petunjuk yang berikut digunakan untuk
untuk menaksir suatu parameter pasien secara spesifik memilih model farmakokinetik paling sesuai

Kondisi 1

• Ketika ;
(Y)(Z)([\]^)
≤ ¼ Css min
t
• Lalu;

τ ≤ ⅓ t½
• Dibawah kondisi ini;
Css min ≈ Css ave
• Dan akhirnya Cl dapat diperkirakan sbb;
(Y)(Z)([\]^/ )
Cl =
s]] ¡^
• Dengan Peraturan/Kondisi : Harus pada keadaan stabil (Steady state)
•
Kondisi 2
• Ketika ;
(Y)(Z)([\]^)
≤ Css min
t
• Lalu;

τ ≤ t½
• Dibawah kondisi ini;

(Y)(Z)([\]^)
Css min + (½) ≈ Css ave [Eq. 61]
t
 • Dan Cl dapat diperkirakan dengan persamaan 15;

(Y)(Z)([\]^/ )
Cl =
s]] ¡^

• Dengan
C adalah
Harus aturan/kondisi:
Csskondisi
pada min stabil
Bolus model karena penyerapan adalah bisa diterima
Dimana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan
Model penuangan pendek tidak menerapkan tin ≤ ⅙t

Kondisi 3

• Ketika ; (Y)(Z)([\]^)
> Css min
t

• Lalu
τ > t½
• Di bawah kondisi ini:

(Y)(Z)([\]^)
Css min + = Css max [Eq. 62]
t

Di mana V diasumsikan dari literatur:

• K ditinjau:

(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
ßzz È{~ à ßzz È€â
Î
ßzz È{~ ßzz È{~
K Revised = Þ á = in Ñ Ò [Eq. 63]

• Clearance adalah ditinjau (Cl Revised) dengan K Revised dalam perhitungan 33:
Cl Revised = (K Revised)(V)
• Aturan/Kondisi:

• Harus dalam kondisi seimbang

 • C adalah Css minimal
• Bolus model untuk penyerapan adalah bisa diterima
Dimana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan

Infus jangka pendek tidak menerapkan tin ≤ ⅙ t½

Perhatikan bahwa pendekatan yang digunakan menjadi lebih kompleks dengan

meningkatnya interval pemberian dosis relatif terhadap kehidupan obat setengah. Jika suatu
obat diberikan pada interval dosis kurang dari atau sama dengan sepertiga dari paruh dan

teknik dalam Kondisi 3 digunakan untuk merevisi clearance, clearance revisi akan benar.

NONSTEADY-STATE REVISI CLEARANCE (CARI ITERATIF)

Teknik-teknik yang dijelaskan di bagian terdahulu mengizinkan seseorang untuk menghitung
izin direvisi secara langsung. Namun, ada beberapa situasi di mana nilai revisi clearance
adalah mungkin, tetapi tidak ada solusi eksplisit. Ini situasi memerlukan suatu teknik
pencarian iteratif. Situasi pertama adalah ketika parameter tersebut sedang direvisi muncul
baik dalam dan bagian nonexponential eksponensial dari persamaan, seperti yang
digambarkan oleh Persamaan 37.

(Y)(Z)([\]•]/ )
C1 = (1 – e-Kt)
s‚

kedua Meskipundan
nonexponential
clearance mungkin
bagian tidak jelas
V. dari persamaan bahwa clearance
eksponensial, muncul baik
tingkat penghapusan dalam
konstan terdiridan
dari

(Y)(Z)([\]•]/ ) ß
C1 = £1 − e}Ž Î –‘ˆ ¤
s‚

(dan Oleh
tingkat
Clearance karena
yang itu,
eliminasi
"cocok" jika Vmenghitung
sesuai
atau tetap konstan,
konstan) proses
agar
nilai revisi
sesuai
untuk akan sebelumnya,
dengan
C1 yang dikaitkan dengan
konsentrasi clearance
plasma berubah
diamati [C1].
sama
C akan
langsung
1) hanya
iterative di menjadi
dan nilai
dapat
setiap clearance
clearance
ditemukan
saat ada direvisi.
(yang
oleh
beberapa Seperti
ketika
trial and
istilah yang
menempatkan
error. Situasi
eksponensial (e –Kt ) diuji
dinyatakan
Persamaan
kedua yangadalah
37 sebagai
tidak
untuk
membutuhkan konsentrasi
adadansolusi
menghitung yang
solusi
spesifik
pencarian
di mana
27). Contoh tlainberbeda.
diadministrasikan adalah Hal infus
dan konsentrasi
model iniplasma
dapatadalah
pendek terjadi
pada jumlah
kondisipada
dari saat
stabilsisa terjadi beberapa
masing-masing
atau Persamaan dosisGambar
58.dosis (lihat bolus
 (Ô)(Ë)(ÌÍz{z/
ß Õ_}^ ~ ) »¼Ï Ö»¼~
C2 = Õ_}^ ÖÕ^»¼‰ Ö

bagian Dalam
berbedauntuk
iteratif Persamaan
nonexponential.
untukmencari
t, yangsolusi 58,
Selain
dengan yangclearance
itu,
sendirinya dinyatakan
unikmasing-masing
untuk adalah
Cl. suatu dalam
darikondisibaikyang
istilah eksponensial (yaitu,
memiliki
akan membutuhkan K=Cl/V)
nilai dan
yang
pencarian
revisi Meskipun
clearance
menyesuaikan
misalnya, proses
Cldapat
oleh
konsentrasi pencarian
tiba
rasio
obat di turun
dalam
yang
diperkirakan berulang
waktu
diprediksi
adalahdapat
satu
C rumit,
sampai dalam
dan konsentrasi
101dengan
mg/L dan banyak
tigakonsentrasi
kali. Salahkasus nilai
satudiuji
obatpenurunan
yang
obat perkiraan
teknik
diuji adalah
berbeda.
adalah untuk
Jika,
12Clmg/L,
Cl
58 dalam
meningkatkan
tidak Persamaan
ada dihitung
hubungan 58 C akan
1 sebesar
proporsional 20%.sekitar
antara 20%
Namun,
Cl dan ini
Ctidak harapan
Jikamungkin bahwa
perubahan terjadi
yang karena 20%
dalam
diperlukan di akan
Persamaan
dalam
secara
yang
Oleh
membuat
signifikan
kuat
karena bahwa
itu, dari
Cl
setiap
perubahan
proporsi
adalah parameter
perkiraan
kecil di C C rasio
dalam
l akan
C dengan
pharmacokinetis
kondisi
1
lemah di1. konsentrasi
mana
terbaik. tidak obat
hanya
perubahan
Banyak diuji,
besar ini
bertanggung
di
pharmacokinetics merupakan
Cl jawab
diperlukan CCl
indikasi
untukuntuk
menggunakan
kalkulator
kesalahan
tenaga atau
kerja,
Interpretasi komputer
perhitungan.
pengguna
Plasma yang
Obat Sementara 1 diprogram
harus memahami
Konsentrasi: penggunaan untuk
komputer
Analisisproses
Sensitivitas memfasilitasi
dasar adalah didorong
danAnalisis
dan sidang
batas-batas sebagaiini berulang
perangkat
dari metode
Bayesian). dan1.
inihemat-
(lihat

NONSTEADY-STATE REVISION OF CLEARANCE (NERACA MASSA)

Teknik neraca massa telah diajukan sebagai alternatif yang lebih langsung dengan
pendekatan iteratif. Teknik neraca massa relatif sederhana dan dapat terbaik divisualisasikan
dengan memeriksa hubungan antara tingkat pemberian obat dan laju eliminasi obat. Pada
steady state, laju eliminasi obat (RE) adalah sama dengan tingkat administrasi (RA) dan
perubahan jumlah obat dalam tubuh dengan waktu adalah nol.

”^rš“ ãa‚š \r‘

RA - RE = =0
’‚a ‘rš ’^“P“ ™w‘

obat Di bawah
dalam
perbedaan
waktu kondisi
tubuh
konsentrasi
antara dua tidak
dengan
plasma
konsentrasi stabil dengan
waktu.
(ΔC)
obat. (nonsteady-state),
Perubahan bagaimanapun,
volumeinidistribusi
dapat dan akan adadengan
diperkirakan
membaginya perubahan jumlah
mengalikan
dengan interval
 (∆s)(t)
RA – RE = [Eq. 64]
‘

Dengan
clearance menggantikan
dapat diturunkan nilai-nilai
sebagai berikut:yang sesuai dalam persamaan di atas, perkiraan

(∆s)(t)
RA – RE =
‘

(CM − C_ )(V)
(S)(F)ÕDosisäτÖ − R ¢ =
t

(CM − C_ )(V)
(S)(F)ÕDosisäτÖ − = R¢
t

(CM − C_ )(V)
(S)(F)ÕDosisäτÖ − = (Cl)(C ave)
t

(߉ »ßˆ )(Î)

(Y)(Z)Õ[\]•]ä Ö} 
= Cl [Eq. 65]
s ¡^

Perhatikan bahwa konsentrasi plasma rata-rata (C ave) umumnya diasumsikan rata-

rata C1 dan C2.

sˆ ž s‰
C ave = [Eq. 66]
M

menjadiSementara
konsentrasi
clearance terhadap
jika inikondisi
konsentrasi
kondisi Crata-rata
ave
berikut bukan
mapan. yang dalam
Persamaan
ini terpenuhi: kondisi
65 adalahyang
mengakibatkan stabil
metode yang (steady-state),
penghapusan tepat obat diasumsikan
sebagai hasil
untuk memperkirakan
1. dari
t, atau
waktu dua interval
setengah waktu antara
revisi C dan
obat-hidup. C
Aturanharus
ini sama dengan
membantu setidaknya
untuk satu
memastikan tapi
bahwa
setiap tidak lebih
interval
perubahan
mapan. yang namun tidak tidak
begitubegitu
pendeklamasebagai tidak mampu mendeteksi
1 2,
konsentrasi bahwa konsentrasi kedua (C2) berada pada kondisi

80
 2. Nilai
C
satu konsentrasi
harus kurang
setengah
konsentrasi
Cl2 dihitung plasma
dari
sehingga
dari 1 harus
darinilai
Cdua
Persamaan kalicukup
(yaitu,
diasumsikan
65. dekat
C1;0,5<C
jika satu
2/C
untuk samaplasma
konsentrasi
<2.0).
V 1tidak lain. Jika
Peraturan
akan konsentrasi
menurun,
menjadi ini obat meningkat,
C2 harus
membatasi
penentu utamalebih dari
perubahan
bagi nilai
3. Tingkat
membantu
nilaiCC obat administrasi
untuk [(S) (F) (Dosis/τ)]
memastikan kelancaran perkembanganharus cukup
rutin dari
dan Ckonsisten.
sampai CAturan ini
sehingga
dan 2. ave ((C1 + C2)/2) kira-kira sama dengan rata-rata konsentrasi1 obat sejati2 antara C1

Hal
state Pendekatan
inidengan
relatif neraca
sederhana
proses massa
dan merupakan
memungkinkan teknik
untuk yang berguna
perhitungan jikadikondisi
klirens dikondisi
dalam atas telah
kondisi terpenuhi.
di nonsteady-
dipenuhi
interval
dekat
nilai rata untuk
C1waktu
makaantara
,kondisi Csolusi
teknik
Persamaan
steady yang
dan 65
1state. Clangsung.
seimbang Ada15 situasi-situasi
dan masih
secara substansial
2 mendekati lebih
karena daritertentu
bekerja dengan
dua
persamaan waktu mana
cukup
paruh
konsentrasi baik.
tetapi
plasma nilai atas
Misalnya, tidak
jika
C2 sangat
rata mendekati

(CM − C_ )(V)
(S)(F)(Dose/τ) − t
= Cl
C ave

(S)(F)(Dose/τ) − (≈ 0)
= Cl
C ave

(S)(F)(Dose/τ)
= Cl
C ave

intravena,
paruhnya. Pendekatan
produk neraca massa umumnya
suistained-release, atau berlaku untuk obat
pada interval dosisyang
yang diberikan
jauh kurang sebagai infus
dari waktu
pada Sebagai
hari
5 1hari, contoh,
dan itu mari
diberikan kita
100 melihat seorang
mgMengingat
setiap hari pasien
selamayang memiliki
10 t½ tingkat fenobarbital 10 mg/L
fenobarbital
4persamaan,
dariatau
merupakan
akan beberapa dilaporkan
digantikondisi
pendekatan
nilai-nilai
sampai
18 mg/L.
tampaknya
konstan
S, F,dapat
persamaan dan tidak
(yaitu, mungkin
kurang
diambil
V tingkat
setara harusuntukbahwa
dari bahwa biasa
3 sampai
menyelesaikan
dianggap
fenobarbital dan 5hari.
tingkatt½
kemudian
diamati 18
Pada
daripada
masalah
hari
fenobarbital
rejimen
dalam
mg/L.
akhirini).
phenobarbital
mencapai
ini.mode
Untuk
ke Salah
10
adalah tingkat
sekitar
18nilai
mg/L
memecahkan
berulang satu
K
 (Y)(Z)([ˆ ) (Y)(Z)([‰ )
Csum = C (e–Kt) + k (e}¹‘_ )l + k (e}¹‘‰ )l + …
t t

Nilai33 K
persamaan kemudian
untuk dapat
menghitung nilaidigunakan
klirens. dalam kombinasi dengan V diasumsikan dalam

Cl = (K)(V)

sampel Pendekatan
kedua kedua infus
danModel mungkin untuk kembali mulai dengan konsentrasi untukmenuju
saat
kondisiBagian
mapan.
fenobarbital
(Lihat cukup
Dua :menambah
pendek bahwa konsentrasi
kontinu
dibandingkan
Fenobarbital dan bisa
dengan
Gambar t1/2 model
digunakan
9.1). agar infus kontinu
karena
akumulasi adalahyang
interval 1terakumulasi
proses hari antara
yang relatif dosis
mulus

(Y)(Z)([\]•]/ )
C1 = [C(e-Kt1)] + k (1 − e}¹‘ˆ )l
s‚

Dalam
hanya ada satupersamaan
yang tidak di atas, Cl/V
diketahui akan
harus disubtitusi dalam
diselesaikan untukpersamaan.
K atau (K)(V) untuk Cl sehingga
Terakhir, pendekatan dengan keseimbangan neraca yang digunakan.

(߉ » ߈ )(Î)
(Y)(Z)([\]^/ ) – 
= Cl
s]] ¡^

Dimana
Pendekatan
memerlukan t sebelumnya
akan iteratif.
terakhir
pencarian ada di terpenuhi.
interval
menggunakan
Solusi 10-hari
neraca
untuk antara
massa
klirens tingkat fenobarbital
merupakan
harus cukup baiksolusiawal
selama dan tingkat
langsung
aturan dankedua.
ketiga tidak
telah
Cl
yang disebutkan
inilebih
clearance
diamati),
yang
dapat digunakan
kompleks
memprediksi
itu tidak
digunakan, akandalam salah
memprediksi
konsentrasi
selalu
Anda berarti
akan
Jika
satu ada
fenobarbital
clearance
menghitung
kekhawatiran
persamaan
konsentrasi
yang baik
jawaban benarsebelumnya
yang(menghitung
sama.
bahwa
--- hanya untuk
fenobarbital. nilai
Untuk
nilai
yang
Cl
melihat tidak
apakah
diperhatikan:
dekat dengan
terlepas Jika yang
benar,
dari nilai
nilai
persamaan
nilai
yang
persamaan
Single Point Of Clearance Determinantion
Sebuah konsentrasi obat yang diperoleh sekitar 1,44 waktu paruh nya setelah dosis tunggal
bolus utama fungsi clearance. Konsep ini mewakili pada Gambar 32. Kemampuan untuk
memprediksi klirens menggunakan prinsip ini didasarkan pada hubungan yang kompleks
antara volume distribusi, clearance, dan waktu paruh. Seperti dapat dilihat dari persamaan
49 untuk C persamaan 32 untuk t1/2..

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^) (K,·¸u)(t)

C= t½ =
t s‚

jika klirenswaktu
eliminasi
konsentrasi konstan,
plasma danakan
paruh
awal volume
lebih distribusi
akan danmenurun,
menurun.
rendah tingkat
waktuNamun,
paruh plasma
jika
eliminasi awal
volume
akan akan lebih meningkat,
distribusi
lebih panjang. tinggi dan
atau Dengan
titik memeriksa
tentang
1,44 waktu paruh. yang gambar
konsentrasi 32,
plasmadapat dilihat
vedengan bahwa
waktu rentang
kurva nilai
tampak volume
poros. distribusi,
Pivot points locus
ini di
Untuk plasma konsentrasi single
C_
ln Ž

–C
M
K=
t

Dimana (S)(F)(Dosis)/V
terhadap di substitusi
waktu setelah loading dosis untuk C1 dan C2 dalam ukuran konsentrasi plasma

(Ô)(Ë)(æÍ€x{~ç ÌÍzy/Î)
‚“Ž ߉ –
K= [Eq. 67]
‘

Persamaan
klirens 33 diatas dapat digunakan untuk mengasumsi nilai untuk V dalam menghitung nilai

Cl = (K)(V)

berbeda Dalam
diturunkan
klirens darihal
secara
spesifik penting
substansial
literatur
akurat untuk
tidak
pasien menyadari
dari dapat
yang
tidak mewakili
berasal bahwa
diasumsikan, jikawaktu
waktu
1,44
dari metodeklirens pasien
sampling
paruh
yang atau pasien.
untuk
diuraikan nilaiwaktu
berdasarkan
denganvolume
Dalam distribusi
paruhhal
menggunakanyang
ini,
Persamaan
dari
akan
yang yang 67
mewakili
diperoleh dan
diharapkan
waktu
saat 33.
waktu
ini Misalnya,
paruh
sampling
terutama jika
yaitu pasien
eliminasi,
1,44
merupakan kali memiliki
diperoleh
lebih
fungsi dari klirens
pada
cepat dari
volume yang
sampel
waktu sangat
plasma
paruh
distribusi dan rendah
1,44
aktual
akan . dan
kali lebih
waktu
sampel
jauh lebih lama
paruh
plasma
sedikit
dipengaruhi
sampel
benar. Dengan
distribusi oleh
diperoleh
dan klirens.klirens.
pada 1,44Sebaliknya,
dari t½ jika
yang klirens
dapat pasien
mewakili jauh
waktu lebih
paruh besar dari
beberapa
kondisi tersebut, konsentrasi plasma dipengaruhi oleh kedua hal yaitu volume nilai normal,
pasien
untuk
utama Hal ini
metode sering
titik
mempengaruhi
digunakan sebagai klirens sulitspesifik
tunggal. untuk
Namun,
konsentrasi perencanaan
jika1,44
sekitar
pasien secara
uji waktu akurat
sensivitas
tertentu. paruh waktumengungkapkan
klirens
setelah sampling
dosis bolus,yang dapat perbedaan
bahwa
konsentrasi digunakan
ini dapat
ANALISIS BAYESIAN
Seperti dijelaskan sebelumnya, pendekatan yang biasa bila menggunakan farmakokinetik
dalam pengaturan klinis adalah untuk memecahkan masalah kinetik dengan menggunakan
manipulasi sederhana persamaan dan kemudian memecahkan persamaan dengan merevisi
atau mengubah satu atau kadang-kadang dua variabel, biasanya volume distribusi dan/atau
klirens . Teknik ini bekerja dengan baik jika dokter memiliki pemahaman yang baik tentang
farmakokinetik klinis yang baik dan penilaian. Salah satu potensi bahaya adalah bahwa
keputusan klinis mungkin edibuat menggunakan data farmakokinetik yang memiliki tingkat
kehandalan yang sangat rendah. Untuk membantu menjaga terhadap jenis kesalahan ini,
banyak program komputer farmakokinetik menggunakan analisis Bayesian.
Matematika dalam pendekatan ini rumit dan membutuhkan kemampuan komputasi
yang signifikan. Namun, konsep ini relatif sederhana. Pendekatan dasar yang digunakan
dalam teknik analisis ini adalah untuk menyesuaikan setiap elemen dalam persamaan untuk
tingkat bahwa itu membantu memecahkan persamaan dan derajat yang mungkin bahwa
perkiraan awal salah. Tergantung pada cara program ini dirancang, mulai dari kepatuhan
terhadap bioavaibilitas, konsentrasi pengukuran variabilitas, dan parameter yang biasa kita
sebut klirens dan volume distribusi dapat dianggap dalam proses revisi. Ada tiga kunci
masalah dengan pendekatan Bayesian. Salah satunya adalah bahwa nilai rata-rata penduduk
adalah perkiraan yang baik yang memadai untuk pasien. Kedua adalah bahwa keraguan atau
variabilitas dalam parameter individu . Ketiga adalah bahwa model farmakokinetik yang
sesuai.
Sebagai contoh, kami dapat mempertimbangkan Persamaan 50 di bawah ini:

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C1 = (e-Kt1)
t

0,1 hrJika
segera
tentang
dengan
= kita
setelah
V(t½tapi mengambil
dosis
sangat
1mengasumsikan
= 6,93 jam), dan suatu
loading 100
sedikit
bahwa situasi
mg
S informasi
dua dan
kaliFwaktudi mana
diberikan,
tentang
adalah kita
1, Vdari memperoleh
konsentrasi
klirens
adalah
sampling pada . L,
100,5Dalam duasetelah
obat contoh
akan
masalah
Cl adalah
dan 1 jam K obat
ini,
1L/hr, kita yang
memiliki
dosis. akan relatif
informasi
mulai

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C1 = (e-Kt1)
t

(_)(_)(_KK aP) »ˆ

= (e}ÕK._ š Ö(K,N š)
)
= 10 mg/L
_K v (0,951)

= 9,51 mg/L
dan konsentrasi kedua akan:

(_)(_)( _KK aP) »ˆ Ö(_ š)

= (e}ÕK,_ š )
_K v

= 10 mg/L (0,905)

= 9,05 mg/L

8,7 Jika hasillihat

laboratorium menyebutkan konsentrasi obat pada 0,5 dandiperoleh
1 jamakan
menjadi 9,8 dan
dosismg/L
bahwa
yang
tentang
dosis muatankita
penurunan
disebabkan karenadarikesalahan
dari
klirensmenunjukkan
pemeliharaan adalah
data
10%
"yang
kita harus
klinis
bahwaberbeda
uji. yang
volume
terkandung/
didasarkan pada
diharapkan
dalam " dalam
Mengetahui
distribusi
isi dalam
perkiraan
dari
bahwa
nya 9,51
prediksi
dua
benar.
dua
awal contoh
kami
dan
tingkat 9,05.
Namun,
obat.
sebesar
Kami
pengamatan
obat1sangat
Ini
menganggap
konsentrasi
segera
sedikit
berarti
L/jam bahwa
untuk
obat
setelah
informasi
rejimen
klirens.
mungkin.Metode
Dalam ini mencoba
contoh tuntuk
dandiCmembuat segalanya sesuai
dengan dengan konsentrasi obat sedekat
perbedaan
dan
baru Cl. antara
Persamaan
konstan 0.238 nilai
30
jam yang. S,F,
dan
-1 diamati
dua C1 akan
1 konsentrasi diasumsikan
dan obat
nilai yang diharapkan
dapat digunakan nilai-nilai
adalah
untuk karenayang
menghitung tepat,
perbedaan
laju dan setiap
antara
eliminasiV

C_
ln Ž

–C
M
K=
t

dimana C1 adalah
sampel pertama dan9,8 mg/L,kedua.
sampel C2 adalah 8,7 mg/L, dan 0,5 jam adalah interval waktu antara

9,8 mg/L
ln £ 8,7 mg/L ¤
K=
0,5 jam

= 0,238 jam-1

Sebuah program farmakokinetik Bayesian akan mencoba untuk menyeimbangkan

perubahan konsentrasi obat dihitung sebagai akibat dari perubahan clearance dan berusaha
untuk datang dengan suatu perkiraan yang wajar atau kompromi mengingat bahwa ada
kesalahan assay diharapkan serta beberapa kesalahan dalam V dan Cl. Hasil akhirnya
mungkin akan menjadi sedikit lebih tinggi clearance volume sedikit lebih kecil dari distribusi

dan beberapa perbedaan kecil dalam diamati dan diprediksi konsentrasi obat. Pendekatan ini
akan membantu
menggunakan untukjenis
“exacfit’ menghindari
analisis. perubahan besar dalam clearance yang terjadi
sesuai
Hal Bila
sedang
iniSebagai
juga tingkat obat
dianalisis,
haruspasien yang diperoleh
pendekatan
menunjukkan bahwa pada, biasanya
Bayesian
sementarawaktu optimal dan
memberikan
pendekatan parameter
dasarnya farmakokinetik
jawaban yang yang
sama.
kesalahan
besar..
sampel
nonlinear),
Masalah
membuat
potensialtidakterlalu
dll contoh,
(sampel lain
banyak
kesalahan
diberi
dapat
dengan labelatau
dalam
berhasil
program
terlalu
dosis
dengan
Bayesian
sedikit,
(200
nama
dikoreksi mg tidak
yang
yang
oleh
terjadi adaBayesian
bisa
salah),
Bayesian
ketika
benar
dan
atau
pasien 100
model akan
untuk
jenismg membantu
kesalahan
yang
(linear
komputer
benar-benar dan mencegah
nyata
diberikan), yang
label
eliminasi
program
berbeda lain
dari.
populasi
pada
rata-rata
yang pasien
konsentrasi
pasien.
sangat yang
obat
Masalah
tidak biasadiharapkan.
dari pasien
ini harus
sering Dalam
dan
diambil
error. situasi
mencoba
dalam
Terlepas ini
untuk komputer
merevisi
konteks
dari apayang akan
terhadap
dalam
jenis cenderung
parameterkurang
situasi klinis
pendekatan yang
yang menekankan
lebih seperti
paling,
yangdigunakan
diambil, data
adalah
penting
menggunakan
merancang bagi klinisi
penilaian
regimen obat.untuk
yang mengevaluasi
rasional konsentrasi
tentang bagaimana obat dalam
farmakokinetikkonteks pasien dan
dalam

SPESIFIC ASSAY ( UJI SPESIFISITAS)

Akurasi dan spesifisitas tes digunakan oleh laboratorium klinis untuk mengukur konsentrasi
serum obat sangat penting. Secara historis, laboratorium mengembangkan prosedur tes
mereka menggunakan berbagai metode analitik mulai dari radioimmunoassay kinerja tinggi-
kromatografi cair (HPLC) Prosedur uji. Saat ini, namun, sebagian besar tes obat dilakukan
dalam setting klinis adalah beberapa varian yang tersedia secara komersial prosedur tes
immunobinding. Prosedur yang paling sering digunakan adalah polarisasi immunoassays
fluoresensi (FPIA) dan immunoassays enzim dan tes enzim-linked immunosorbent
(ELISA).67,68
Kebanyakan uji interferensi hasil reaktivitas silang dengan metabolit obat-obatan,
namun dalam beberapa kasus senyawa endogen atau obat dengan struktur serupa dapat
bereaksi silang, sehingga baik palsu ditinggikan atau menurun diuji konsentrasi obat.
Parameter farmakokinetik berasal dari tes nonspesifik atau konsentrasi plasma yang
dapat mempengaruhi dokter untuk membuat keputusan yang tidak optimal untuk perawatan
pasien. Sedangkan literatur saat ini biasanya terkait dengan relatifely tes obat tertentu,
kehati-hatian, harus selalu dilakukan ketika menggunakan konsentrasi serum obat-obatan
sebagai bagian dari proses pengambilan keputusan klinis. Hal ini terutama terjadi ketika
literatur yang lebih lama digunakan, karena parameter farmakokinetik yang telah diperoleh
dari pengujian dengan spesifisitas yang berbeda tidak saling dipertukarkan. Rentang
terapetik juga akan berubah bila tes yang lebih spesifik digunakan.
Untuk tes yang mengukur senyawa tersendiri, penting untuk menentukan aktivitas
farmakologis dan perilaku farmakokinetik dari metabolit. Banyak obat metabolit aktif yang

dapat mempengaruhi respon penderita farmakologis; perilaku farmakokinetik metabolit ini

tidak
cukup dapat
metabolit
mengukurtinggi diprediksi
aktif pasien dengan
di Procainamide,
Procainamide dengan pengujian
hanya bisakegagalan hanya
N-asetil-Procainamidesenyawa
ginjal.bahwa
meremehkan Untuk induknya.
(Napa),
obat
respon Salahitu
yangkarena
ini, menumpuk
farmakologis satu contohkonsentrasi
untuk
merupakan
pasien. ini
ujiadalah
yang
tingkat Bila
dan
laboratorium.
antagonis, mungkin,
respon
Demikian
dapatrespon orang
klinis
mengubah tidak
pula, harus
faktor mengevaluasi
berkorelasi
unik
interpretasi seperti
untuk
yang respon
yang
pasien,
konsentrasi klinis
seperti pasien
diperkirakan,
penyakit
plasma obat. secara
mungkin
konkuren langsung.
karena
atau Jika obat
kesalahan
terapi obat
observasi
mencapai
plasma klinis
suatu
tinggi. umum yang pada
klinis lebih pasien
tinggi dengan
dari konsentrasi plasma
fibrilasi atrial. itu,Sebagai
digoksin
Selain contoh,
biasaobat
untuk yangini
dibutuhkan adalah
untuk
memiliki

Tabel 4. Contoh Obat Dengan Metabolit Aktif 33,78

Amitriptyline
Carbamazepine
Clhordiazepoxide
Chlorpromazine
Chlorpropamide
Diazepam Lidocaine
Meperidine
Metronidazole
Pirimidone
Procainamide
Propanolol
Warfarin

ikatan
saat
terikat
tidak protein,
pengikatan
dan bebas
bebas, efek
yangterapeutik
protein plasma
diukur, yang
dan samaHal
menurun.
menurun akan
mengikatdicapai
ini gagal
karena dengan
untuk
menurunkanujikonsentrasi
klinis plasma
yangdiikat,
konsentrasi lebih rendah
paling menyimpang
tingkat
tetapi obat
juga
dan alasan
diharapkan. lainkonsentrasi
mengapa farmakologis
konsentrasi aktif.
plasma Informasi metabolit
berhubungan tachyphylaxis
dengan respon terapi yang
I.10 KLIREN KREATININ

(ClCr)

Karena
dari
sampel banyak
fungsi
merancang obat
ginjal
regimen
plasma yang yang
terapi sebagian
merupakan atau seluruhnya
komponen
obat. pengaturan
bersangkutan Kliren
akan kreatinin
dianggap dieliminasi
penting dalam
sebagaimana
oleh banyak oleh ginjal,
penerapan
ditentukan
dokter perkiraan
oleh
menjadi yang
farmakokinetik
koleksi
tes paling akurat
untuk
urin dan
akurat
mengenai
koleksi
urin
lebih 24
tidak fungsi
jam
panjang akurat
dariginjal.
kreatinin Dalam
membatasi
karena
yang sebagian
diminta. utilitas klinis,
koleksi
sengaja
Mungkin waktu
urin
dibuang
kesalahan 24
yang tunda
jam.
atau dan
Selain
saat
paling kesulitan
itu,
pengumpulan
umum dalam
terlalu
adalah lebih memperoleh
sering,
pendek
sebuah koleksi
atau
koleksi
lengkap,
dengan
metode yang
dosis
yang akan
obat
ClCr mengakibatkan
sering
dapat harus
diperkirakankekurangan
dilakukan dengan
dengan dari fungsi
cepat,
menggunakan ginjal.
beberapa
nilai Karena
penulis
kreatininkeputusan
menyarankan
serum.
akurat dari persamaan termasuk kreatinin serum, berat badan atau ukuran, usia, dan jenis kelamin. sehubungan
Yangberbagai
paling

FARMAKOKINETIK

KREATININ
Farmakokinetika kreatinin disajikan secara rinci di tempat lain, tetapi perlu gambaran
singkat. Kreatinin adalah metabolik oleh produk otot, dan laju pembentukan (RA) terutama
ditentukan oleh massa otot individu atau berat badan ramping. Ini bervariasi, oleh karena itu,
dengan usia (lebih rendah pada orang tua) dan gender (lebih rendah pada perempuan).
Untuk setiap individu tertentu, tingkat produksi kreatinin diasumsikan konstan. Setelah
kreatinin dilepaskan dari otot ke dalam plasma, itu tereliminasi hampir secara eksklusif oleh
filtrasi glomerular ginjal. Setiap penurunan laju filtrasi glomerular pada akhirnya
menyebabkan kenaikan tingkat kreatinin serum sampai keadaan stabil baru tercapai dan
hampir sama kreatinin dibersihkan per hari tingkat produksi. Dengan kata lain, pada kondisi
mapan, tingkat di tingkat harus sama keluar. Karena tingkat produksi kreatinin tetap konstan
bahkan ketika kliren ginjal berkurang, dengan kreatinin serum harus meningkat sampai
produk kliren dan kreatinin serum sama dengan tingkat produksi. Konsep ini diwakili oleh

Persamaan 14 dan telah dibahas sebelumnya pada bagian kliren.

⃡ RA = ( ↓ Cl) ( ↑Css ave)

dimana
kreatinin,
ketika Rdan
mantap
kreatinin. adalah
A ↑Css ave tingkat
dicapai produk konstan
adalah peningkatan
dari produksi
serum
(Cl)(Css kreatinin,
ave)steady
akan state ↓Cl
samatingkat
denganadalah penurunan
kreatinin
RA atau atau bersihan
SCrss sehingga
tingkat produksi
MEMPERKIRAKAN
KONSENTRASI KLIRENSTEADY
KREATININ KREATININ STATE DARI
SERUM
Tingkat
bersihan dimana
nilai abnormal
Untuk
1,0mg/dLpriadan suatu
kreatinin.
ClCr
70bahwaOlehkondisi
karena
dengan
kg, dapat serum
itu,
perubahan
diasumsikan
ClCr yang kreatinin
bersihan
fraksional
bahwa
sesuai adalah SCR
120 meningkat
kreatinin
pada baru berbanding
dapatserum;
kreatinin
normal
mL/menit: adalah terbalik
diperkirakan dengan
Normaldengan
SCr/SCr penurunan
mengalikan
ss Pasien.

_
New ClCr = (120 mL/min) k
aP/’v
Yszz
l [Eq. 68]

kreatininAtas
konsekuensi
konsentrasi dasar
turun yang
tinggi .konsep
setengahjauh
Untuk ini,
danlebihkita besar
bahwa dapat
mengilustrasikan, melihat
perubahan
daripada
jika bahwa
kecil dalamsetiap
perubahan
seorang kali
serum kreatinin
kreatinin
sama dalam serum
pada ganda,
konsentrasi
serum kreatininbersihan
rendah
pada
mg/dL
120
kreatinindilaporkan
ml/menit
serum kondisi
sampai
biasa 4 60 mapan
mg/dLml/menit.
(Cl baru= kreatinin
Namun,
30
menyebabkan serum
jika
ml/menit), 2 pasien
pasien
sebuah
kecil mg/dL,
mg
drop
dengan
denganbersihan
1,0
di
kreatinin
disfungsi
serupa/dL
Cl (5
serum
kreatinin
ginjal
dalam
ml/menit)
normal
menurun
kronis
meningkatkan
dan nilai
1,0
dari
memiliki
izin
kreatinin
baru dari
signifikan
memiliki serum
24
untuk
fungsi sampai
ml/menit.
pasien.
ginjal 6 mg/dL
Namun,
Sebagai
mereka akan
pada
Cr
contoh,titik
penurunan tertentu
untuk bahkan
pasien
sebesar perubahan
dengan
10 kecil
bersihan
ml/menit Cr dapat
kreatinin
adalah Cl
dari fisiologis
100
konsekuensi
Cr yang
ml/menit
sangat
sedikit, tetapi untuk
akan mengubahdialisis.
membutuhkan pasien dengan bersihan kreatinin 15 ml/menit, 10 mL/min
status klinis dari pasien dengan fungsi ginjal yang sangat miskin untuk pasien yangpenurunan mungkin
rata
untuk Estimasi
tidak(yaitu
naik
pasien20
atau Clfarmakokinetik
Cr dari
mg/kg/hari);
jatuh).
yang SCr
Kondisiss saja
pasien cukup
iniberat
biasanya
manipulasi memuaskan
sekitar 70 kg
hadir
yang danselama
dalam
paling orangproduksi
kreatinin serumharian
dewasa
berguna. kreatinin
pada kondisi
muda yang pasien
mapan
sehat rata-
tidak(yaitu,
khas

Menyesuaikan diri dengan Ukuran Tubuh: Berat atau Area Permukaan Tubuh

Untuk memperhitungkan setiap perubahan dalam produksi dan bersihan kreatinin yang
mungkin timbul dari perbedaan dalam ukuran tubuh, Persamaan 68 dapat dimodifikasi untuk
mengkompensasi penyimpangan di daerah permukaan tubuh (BSA) dari pasien 70 kg (1,73
m2):

BSA17:pasien dapat diperoleh dari nomogram (lihat Appenndix I), diperkirakan dari
persamaan

90
 0,7
遑•^“‘— ] ê^•Pš‘ ‚“
wP
BSA ln m2 = Ž – (1,73 m2)
LK wP

atau dihitung dari persamaan berikut:

BSA ln m2 = (W0,425)(H0,725) 0,007184 [Eq. 69]

dimana
kilogram,Luas
dan Permukaan Tubuh
H adalah tinggi (BSA)
pasien dalam adalah dalam meter persegi (m2), W adalah berat dalam
sentimeter.
tua atauKerugian
pasien dari menggunakan
yangmengasumsikan
kurus hanya berat atau luas permukaan tubuh adalah bahwa orang
kreatinin 120 mL/min/1,
mL/min/1, 7373m2memiliki
m massa otot berkurang tidak memiliki "normal" bersihan
2 dengan nilai serum kreatinin adalah 1,0 indikasi
mg/dL. Untuk alasan
inilah, mungkin
clearance 120 salah dalam bahwa
tiap SCR
individu. dari 1,0 mg/dL merupakan dari kreatinin
lebih Pada yang
kecil umumnya
dari total dengan
berat melihat
mereka umur
dan pasien,untuk
produksi massa
kreatininotot merekadan
menurun mewakili proporsi yang
persamaan
menghitung
ini adalah
mungkin Orr
sama
adalah danmenganggap
memperkirakan
setara
yang dalam
diusulkan usia,
clearance
praktek jenis kelamin,
reatinine
klinis,
oleh Cockcroft metode ukuran
orang
yang
dan Gault. paling umum(Tabel
tubuh,
dewasa. Walaupun5). semua
serum
digunakan Ada
olehbeberapa
kreatinin saat
metode
dokter
Tabel 5. Diharapkan Kreatinin Produksi harian untuk Pria

Produksi Kreatinin Harian

Umur (thn)
(mg/kg/hari)

20-29 24a
30-39 22
40-499 20
50-59 19
60-69 17
70-79 14
80-89 12
90-99 9

Produksi harian kreatinin perempuan diharapkan 85% dari nilai di atas.

a
 (_`K}qP^)(ê^•Pš‘)
(LM)(Yszz )
Clcr untuk pria (mL/min) = [Eq. 70]

(_`K}qP^)(ê^•P‘š)
(LM)(Yszz )
Clcr for females (mL/min) =(0.85) [Eq. 71]

dimana umurpengeluaran
menghitung dalam tahun, berat dalam
kreatinin kg,mL/min
sebagai dan kreatinin serum dalampasien
untuk karakteristik mg/dL.masuk
persamaan 70 dan 71
ke dalam.
Dua faktor yang paling penting untuk dipertimbangkan saat menggunakan persamaan
di atas adalah asumsi bahwa 1) pada kreatinin serum pada kondisi mapan dan 2) berat badan,
umur, dan jenis kelamin dari individu mencerminkan massa otot normal. Misalnya, ketika
memperkirakan clearance kreatinin untuk pasien obesitas, yang tanpa kegemukan
(nonobese) atau berat badan ideal seharusnya dapat dihitung menggunakan persamaan 70
dan 71. Estimasi/perkiraan ini, dapat menjadi dasar perhitungan untuk tabel berat badan

ideal atau dengan persamaan berikut:

Ideal body weight

For males in kg = 50 + (2,3)(Height in inches > 60) [Eq.72]

Ideal body weight

For females in kg = 45 + (2,3)(Height in inches > 60) [Eq.73]

pasien, Harus
sebenarnyasepertiditunjukkan
dalam
pasien. Meskipunkeluar,
persamaanadabagaimanapun,
72 dan
beberapa 73, bahwa
mungkin
kekuranganberat badan
tidak
potensi ideal berasal
mencerminkan dari ketinggian
monobase berat
monobese
berat satu dari
badan
klinis, pasien
aktual tinggi
aktual
pendekatan
adalah> badan,
(total
adalah
120% berat
berat
untuk
dari badan
badan)
berat ideal
membuat
badan (IBW)
ketika biasanya
pasien
penyesuaian
ideal mereka. adalah
untuk beratdalam
lebih
nyatadisukai memperkirakan
untuk
obesitas.
badan menggunakan
Sebagai
ideal jika quedeline
berat badan

ë˜ê
“Clinically Obese” if : kŽì˜ê – x 100l > 120 (Eq.74)

obesitasBeberapa
mereka.
badan ideal
sastra dokter
dalam
mereka
diperlukan menggunakan
setiap
tidakmenerapkan
bila dibenarkan nilai >kesalahan
kasus, diberi 130%dengan
penyesuaian
prinsip-prinsip dari berat
yang badan
berat
melekat
pharmakokinetic ideal
pasien
dalam sebagai
yang
untuk dekat
asumsi definisi
dengan
dan
situasi klinis
berat
perkiraan
perawatan
pasien.
ideal
badan
ginjal Ada penelitian
meremehkan
disesuaikan
pada penderita yangginjal
fungsi
antara menunjukkan
berat
obesitas. pada
badan
Sementara bahwa
pasien
iniideal overestimates
obesitas
dan
faktor total total
tdk sehat.
digunakan
penyesuaian adalah berat
telah tubuh
untuk
variabel, dandari
menyarankan berat
agar
mengestimasi
40% badan
berat
fungsi
kelebihan
berat umumnya digunakan.

Adjusted Body Weight = IBW + 0.4 (TBW – IBW) [Eq. 75]

dimana IBW sangat ideal tubuh pasien berat badan dalam kg dihitung dari persamaan 72 atau
73, dan TBW adalah total berat badan pasien dalam kg.
Ada faktor lain yang tidak dipertimbangkan dalam persamaan untuk IBW dan berat
Badan ajusted. Sebagai contoh, pada pasien dengan jarak ketiga luas cairan (yaitu, edema atau
acites), yang liter (kg) cairan ruang kelebihan ketiga seharusnya tidak dimasukkan dalam
memperkirakan pasien dari berat total tubuh. Sebagai contoh, perhatikan pasien laki-laki
dengan tinggi 5 kaki 4 inci dan berat 75 kg dan diperkirakan memiliki edema 15 kg dan fluit
ascitic. Menggunakan tinggi badan pasien (64 inci) dan berat (75 kg) mungkin mengatakan
bahwa pasien lebih dari 120% dari berat badan ideal dan karena itu "klinis obesitas" untuk

tujuan melakukan perhitungan farmakokinetik

Ideal body weight

For males in kg = 50 + (2,3)(Height in inches > 60)
= 50 + (2,3)(4)

= 59,2

ë˜ê
“Clinically Obese” if : kŽ – x 100l > 120
ì˜ê
LN
: kŽ – x 100l = 127
N¸,M

berat
cairannyaNamun,
interstisial.
ruang Hal
75 kg,pasien
ini
ketiga" jelas tidak
jika
sehingga
adalah gemuk
kita
beratnya
60 kg melainkan
mengurangi
danadalah
estimasi60 kg. memiliki
ruang
IBW ketiga
Jelas,
59,2 kg jumlah
excesive
perbedaan
sangat signifikan
berat fluida
antara
kecil berat
sehingga akumulasi
dari"tanpa
pasien daricairan
15 kgtidak total
kelebihan
akan
dianggap klinis obesitas.
dikurangi
yang Juga,
beratsaat menghitung
fluida ketiga berat
yang badan
akancontoh, disesuaikan,
digunakan dalam itu akan
persamaan berat pasien
75.Antibiotik
Ruang ruang
ketiga signifikan
berat fluida
tetapi berlebihan
perhitungan
terhadap volume
tidak mungkin mungkin
farmakokinetik.
nyata atau
distribusi
menjadi mungkin
Sebagai
untuk tidakcairan
beberapa
kontributor penting penting
obat untuk
ruang
(lihat
untuk Bagian
volume dipertimbangkan
ketiga tidak
Dua: dalam
signifikan membuat
berkontribusi
aminoglikosida)
distribusi
yang jika volume
signifikan nyatafenitoin,
(misalnya, distribusi besar (misalnya,
siklosporin, lidokain).digoxin) atau jika ada bilding protein plasma
Ketiga
digunakan
clearance,yang
penyakit saat
adalah ruang
perkiraan
tahumungkin fluida
awal berat clearance.ascites atau untuk
clearance
bahwa kehadiran
untuk mengubah tidak mungkin
dilakukan. Namun,edema berkontribusi
tidak secara
dapat langsung
menunjukkan dan mempengaruhi
tidak proses
adanya dapat
Pasien
memerlukan
berlawanan,
cenderung yang
clearance
overpredict berat
pertimbangan secara
khusus
kreatinin
bersihan signifikan
ketika
dihitung
kreatinin kurang
untuk subjek
pasien. dari
memperkirakan
Hal berat
kurus badan
fungsi
menggunakan
iniclearance.
karena ideal
ginjal. mereka
Meskipun
berat atau
badan kurus juga
tampaknya
pasien juga
mengalami
serum
pembilang,
daripada kerugian
kreatinin dalam
mengakibatkan
berat badan proporsional
penyebut
ideal lebih
dari
melebih-lebihkan
harus besar
persamaan
digunakan dalam
dari
saat 70massa
dan
kreatinin
menghitung otot
71 dari pasien
menurunberat
Untuk
pengeluaran
yang
total
lebih
alasan kurus
tubuh.
dari
kreatininini, cenderung
Akibatnya,
berat dalam
sebenarnya
pada subyek
kurus. Bahkan kemudian, bersihan skreatinin akan cenderung dibesar-besarkan.
prediksiSelain
disesuaikanyang itu,
atau lebihtelah disarankan
akurat
dinormalkan dari bahwa
clearance
ke serum
nilai 1,0 ketika
kreatinin
mg/dl. nilai-nilai
Sarandapat kreatinin
diperoleh serum
jika adalah
tingkat ini<1.0mg/dl,
upwardly
nilai
menurun
untuk
Namun,
serum kreatinin
daripada
menormalkan
ada
nilai-nilai <1 bukti
mg/dl
kenilai
yang
dalam
yang
bersihan rendah
kreatinin
kreatinin
menunjukkan
perkiraan
terkait
yang
bahwa
hasil <1 mg/dldengan
luar
dengan
yang
biasa
sampai
lebih akurat 1ini
massa
besar. didasarkan
ototadalah
Ini
mg/dl.
menggunakan
dari
kecil
96,97
serum
pengeluaran
pada
dan
praktik asumsi
kreatinin
produksi
umum
yang
kreatinin.
bahwa nilai-
kreatinin
bagi dokter
sebenarnya
98,99 Karena
kontroversi
mengevaluasi
digunakan ini
dalam terus
penting
risiko berlanjut
persamaan dan
untuk
dibandingkan
70akankesulitan
ataumanfaat dalam
menggunakan dari
71, dokter memperkirakan
penilaian
terapi
paling obat.
akan pengeluaran
Ketika klinis
kreatinin
merekomendasikan kreatinin
dalam
serum
pengaturan<1akurat,
mg/dl
batas
atas untuk
kreatinin bersihan
serum
serum 0,5
0,5 kreatinin.
MLG/dl
mg/dl digunakan:Sebagai
memilikicontoh, seorang
clearance pria
kreatinin 50 tahundari
dihitung berat150 60ml/menit
kg dengan
jika

(_`K}ía)(˜^‘
(Yszz ) r’“) (LM)
ClCr untuk laki-laki (ml/menit) = (_`K}NK)(·K)
(LM)(K,N)

= 150 mL/menit

dan nilai dari 75 ml/menit jika kreatinin serum menjadi normal dengan 1 mg/dl:
 (_`K}ía)(˜^‘
(Yszz ) r’“) (LM)
ClCr untuk laki-laki (ml/menit) = (_`K}NK)(·K)
(LM)(_)

= 75 mL/menit

atas
saja Bahkan
untuk
dalam
clearance jikatertentu
bersihan
situasi
kreatinin metode
kreatinin pertama
dihitung
(misalnya, digunakan,
harus
sangat banyak
ditetapkan
besar, tanpa dokter
pada suatu akan
kegemukan,tempatmenyarankan
120ml/min
pasien laki-laki bahwa
dekat.
muda batas
Tentu
sehat),
apakah
yang akan
dihitung
tertentu. darilebih
menormalkan dari 120ml/min
kreatinin
pengeluaran serummungkin
kreatinin pasien cocok
harus dan untuk
apakah
ditentukan dipertimbangkan.
harus
oleh ada batas
penilaian Oleh
atas
klinis karena
untuk
daripada itu,
nilai
aturan

Pasien Pediatric
Estimasi clearance kreatinin pada anak-anak adalah sulit. Ada beberapa pendekatan, 100-102
dan fakta bahwa massa otot dan fungsi ginjal terus jatuh tempo untuk tahun pertama
kehidupan membuat bayi terutama menantang. Salah satu persamaan lebih sering digunakan
untuk anak-anak dari usia1-18 tahun adalah sebagai berikut:

Cls untuk anak − anak (K,`Q)(ë•“PP•Ys

r’“
zz ’‚a Êa)
= [Eq. 76]
(ml/menit/1,73mM )

pasien Persamaan
dengan di atas
berat badabdihitung bersihan
standar 70 kg. kreatinin
Meskipun yang akan adauntuk
persamaan jika anak itu ukuran 1,73 m2anak;
atau
kreatinin
pendekatan
dosis untuk
nilai anak,
mengekspresikan
kreatinin
disesuaikansebenarnya
untuk ukuran
akan
100ml/menit sangat
per
bersihan
untuk
tubuhanak, berguna
1,73 m2
kreatinin
nilai
pasien:
sebagai
akan
dengan
bersihan panduan
dianggap
kreatinin ini.76normal,
cararelatif
dihitung
tidak
Untuk menghitung
fungsi
dalamdan ginjal
panduan
menghitung
persamaan
pengeluaran
relatif
76banyak
pengeluaran
harus

Cls untuk anak − anak ˜Yq

– [Eq. 77]
= (ClCr mL/menit/1,73 m )
(ml/menit)
2 Ž
_,Lu a‰
dimana luas permukaan tubuh dalam m2 dihitung dari nomogram dalam Lampiran I,

K,L
Cls untuk anak − anak ˜^‘ r’“ ’‚a
wP

(ml/menit) = (ClCr mL/menit/1,73 m2)Ž LK wP – [Eq. 78]

Meskipun Persamaan 76 dirancang untuk digunakan untuk anak-anak berusia antara 1 dan
18 tahun, tampaknya kurang akurat pada anak-anak dengan tinggi badan <100 cm.
Sementara penggunaan Persamaan 76 tidak memerlukan berat anak untuk
menghitung pengeluaran kreatinin, diasumsikan bahwa massa otot untuk anak normal untuk
tinggi anak. Sebagai contoh, seorang anak dengan massa otot sangat rendah untuk tinggi itu
akan menghasilkan kurang kreatinin dari seorang anak dari ketinggian yang sama dengan
jumlah massa otot normal. Dalam hal ini, bersihan kreatinin akan berlebihan. Demikian pula,
hati-hati perlu dilakukan pada anak obesitas. Persamaan 76 tidak memerlukan berat badan
anak, dan dengan asumsi anak obesitas memiliki jumlah massa otot normal untuk tinggi
badan mereka, bersihan kreatinin dihitung sebagai mL/min/1,73 m² harus cukup akurat.
Namun, jika pengeluaran kreatinin sebagai mL/min/1.73 m² akan diubah menjadi bersihan
kreatinin anak menggunakan persamaan 77 atau 78, hati-hati sangat diperlukan. Apakah BSA
menghitung atau berat dalam kg, diperkirakan nonobese anak berat badan yang akan paling
logis untuk digunakan.
Prinsip-prinsip dan memperingatkan akan dieksekusi saat menghitung pengeluaran
kreatinin pada anak-anak adalah sama seperti pada orang dewasa. The kreatinin serum harus

pada kondisi mapan, dan massa otot harus cukup rata-rata untuk ukuran anak.

MEMPERKIRAKAN
STATE SERUM KREATININ WAKTU UNTUK TINGKATAN STEADY
Semua
mapan. di atas
Bila metode
fungsi untuk
ginjal memperkirakan
pasien tiba-tiba CLCr membutuhkan
berubah, konsentrasi serum kreatinin kondisi
serum
kreatinin steady-state
memperkirakan
pasien akan serum berapa baru
lama
meningkat
dinilai konsentrasi
waktu yangdalam
digunakan
berlebihan. salahbeberapa
kreatinin.
dibutuhkan Dalam
untuk
satu SCRwaktu akan
situasi
untuk
persamaan diperlukan
ini,
mencapaipenting
sebelumnya, untuk
kondisi mencapai
untuk
mapan.
bersihan dapat
Jika
kreatinin
volume
tetap Seperti
distribusiyang disajikan
dan yang
clearance. sebelumnya,
Jika volume setengah
distribusi kehidupan
kreatinin adalah
(0,5 contoh,
0,7 L/kg) fungsi
103.104 dari kedua
diasumsikan
fungsi
dengan
45,5 Lkonstan,
ginjal
bersihan
(0,65 waktu
normal
kreatinin
L/kg) akan diperlukan
adalah
120kurang untuk
dari
ml/menit
diharapkan 1 mencapai
(7,2
memiliki hari.
L/jam) 95%
103.105
dengan
t kreatinin dari
jamkondisi
4,4Sebagai
volume mapan
distribusi
dihitung pada
pasien
untuk
dengan pasien
rata-rata dengan
kreatinin
Persamaan 70dari
32: kg

K,·¸u(t)
t½ =
s‚

K,·¸u(`N,N v)
=
L,Mv/ïa

= 4,4 jam
 Dengan kondisi tersebut, 90% dari steady state harus dicapai dalam sekitar 15 jam
(3,3 s t '). Namun, jika pasien yang sama memiliki bersihan kreatinin 10 ml/menit (0,6 L/jam)
t akan kreatinin 52,5 jam dan beberapa hari akan diperlukan untuk memastikan bahwa
keadaan tunak telah tercapai. Salah satu pendekatan yang berguna adalah mengingat bahwa
sebagai obat (dalam kasus ini kreatinin) konsentrasi mengumpulkan terhadap kondisi mapan,
setengah dari total perubahan akan terjadi dalam kehidupan-babak pertama. Oleh karena itu,
konsentrasi kreatinin serum diperoleh dua terpisah beberapa jam (8 sampai 12 jam) yang
tampak serupa (yaitu, tidak meningkat atau menurun) dan yang mewakili fungsi ginjal
normal mungkin cukup mewakili kondisi steady-state. Sebagai fungsi ginjal menurun, interval
secara proporsional lagi antara pengukuran kreatinin diperlukan untuk memastikan bahwa
kondisi-kondisi negara ada.
Dalam praktek klinis, pasien kadang-kadang memiliki kreatinin serum meningkat
perlahan. Sebagai contoh, pasien mungkin memiliki konsentrasi kreatinin serum berikut pada
empat hari berturut-turut: 1 mg/dL, 1,2 mg/dL, 1,6 mg/dL, dan 1,8 mg/dL. Pertama harus
diakui bahwa peningkatan kreatinin serum dari hari 1 sampai 2 hari bisa disebabkan oleh
kesalahan uji sendiri sebagai kesalahan mutlak bagi sebagian besar tes kreatinin adalah 0,1-
0,2 mg/dL. Juga, mengingat bahwa t konsentrasi kreatinin di dalam kisaran 1 sampai 2 mg/dL
sekitar 4 sampai 8 jam, steady state seharusnya sudah dicapai pada hari pertama. Oleh karena
itu, peningkatan berlanjut di kreatinin serum mungkin mencerminkan perubahan yang
tengah berlangsung di bersihan kreatinin selama 4 hari. Masalah klinis sulit adalah bukan apa
bersihan kreatinin adalah pada setiap dari 4 hari, melainkan apa yang akan besok, apa
penyebabnya, dan bagaimana untuk mencegah atau meminimalkan kerusakan ginjal sedang

berlangsung.

MEMPERKIRAKANBERSIHAN
KEADAAN NONSTEADY KONSENTRASI KREATININ SERUM DARI
KREATININ
Menggunakan
kreatinin sulit, serum
dan nonsteady-negara
sejumlah pendekatan untuk
telah
79 di bawah ini untuk memperkirakan pengeluaran memperkirakan
diusulkan. Penulis
kreatinin nilai kreatininPersamaan
saatmenggunakan
kondisi-kondisi bersihan
negara belum
dicapai.

é\’Ê‘•\“ \œ s^‘•“•“ (Ôß|‰ » Ôß|ˆ )ÕÎß| Ö

£ ¤}m£ _KKK av/v
•“ aP/’ð ¤(_K’v/v)n
ClCr mL/min = Ž_``K – [Eq. 79]
 a•“/’ð
(Ys‰ )(_K ’v/v)

harian
dalam Produk
dalam
persamaan dari
79 kreatinin
mg/Kg/hari
adalahdari harian
Tabel
menyatakan5dalam
dengan
dalammgsatuan
adalah
berat badandihitung
pasien tdengan
dalam mengalikan
Kg. Nilai
nilai nilai
kreatinin
bilangan produk
darah
(pecahan)
diantara
kreatinin hari
79pertama
(Vcr) dapat
adalah ukuran
dihitung
sebuah kreatinin
dengan
modifikasidarah (SCr
mengkalikan
yang 1dari
sangat mg/dL;
) berat
dan keduadari
badan
utama adalah
(SCr 2).dalam
pasien
massa Volume distribusi
Kg kali 0.65
keseimbangan dari
L/Kg.
dalam
Persamaan 65:
 (߉ »ßˆ )(Î)
(Y)(Z)Õ[\]•]ä Ö} 
= Cl
s]] ¡^

dimana
serum
79 produksi
kedua harian
diganti
ini diwakili
paling sering Css kreatinin
ave.
diterapkan dalam
Dengan
bila mg telah
kreatinin menggantikan
serum kedua laju
digunakan infus obat
terutama dan nilai
karena kreatinin
persamaan
menggunakan
fungsi
yang ginjal lebih
pada tinggi
dasarnya.
oleh kombinasi daribersihan
dariBeberapa
kedua nilai
telah kreatinin
kreatinin danmenurun
28serum
menyarankan
Persamaan 37, bahwa(kreatinin
menghasilkan
digunakan:proses serum
perkiraan, meningkat),
lebih
pencarian rendah dan
dari
berulang,

(Y)(Z)(’\]^⁄ )
C2= (C)(e-Kt) + (1 - e-Kt1)
s‚

Dimana
kreatinin,
mewakili C 2 mewakili
dan tdistribusi
mewakili
bersihan SCr 2, dan
diantara
kreatinin dengan C mewakili
interval
dasar waktu SCr
pertama
eliminasi 1. dan
sesuai (S)(F)(Dosis/τ)
kedua mewakili
konsentrasi produk
kreatinin darah.dari
Cl
pembagi
Konsentrasi
kesalahan oleh
perhitungan. Plasma
(mengulangi
yang volume
Obat: kreatinin.
melekat pencarian)],
dalam PerbaikanSeperti
memerlukan
perhitungkan proses carakonstanta
membahas
keadaan
mungkin
K menjadi
sebelumnya
Nonsteady-State
pencarian bersihan
[lihat
tidak membenarkan dari kreatinin
interpretasi dari
tipe bersihan
berulang-ulang, dan
ini dari
Menggunakan persamaan 79 dapat menjelaskan dengan mempertimbangkan seorang
45 tahun, 70 Kg pria yang konsentrasi kreatinin darah dari 1.0 mg/dL pada hari 1 dan
konsentrasi dari 2.0 mg/dL 24 jam kemudian pada 2 hari. Menggunakan tabel 5,
mengharapkan produk harian kreatinin dari pasien ini akan 1400 mg/hari (20mg/Kg/hari x
70kg). Volume distribusi dari kreatinin adalah 45.5 L (0.65 L/kg x 70kg), dan waktu diantara
pengambilan sampel (t) 1 hari. Menggunakan nilai, persamaan 79 perkiraan sebuah bersihan
kreatinin adalah 32.8 mL/min.

£é\’Ê‘•\“ \œ s^‘•“•“
(Ôß|‰ » Ôß|ˆ )ÕÎß| Ö
•“ aP/’ð ¤}m£ ¤(_K’v/v)n _KKK av/v
ClCr mL/min = Ž_``K a•“/’ð –

(Ys‰ )(_K ’v/v)

(‰Èç/x滈 Èç/xæ)(ñò,ò æ)
(_`KK –(_K’v/v)l _KKK av/v
ˆ x€ó
aP/’ð)}kŽ Ž –
= (M aP/’v)(_K ’v/v) _``K a•“/’ð

(_`KK aP/’ð)}[`NN
(M aP/’v)(_K)aP/’ð] av/v
= Ž0,694 –
a•“/’ð

av/v
= 47,25 L/day Ž0,694 a•“/’ð
–

= 32,8 mL/min
serum Walaupun
kreatinin
mendekati
kreatinin persamaan
pasien
menggunakan
darah naik adalah
mungkin 79mewakili
dapatatau
naik digunakan
nonsteady-state turun,
fungsinilai untuk
potensi
renal perkiraan
masalah
kreatinin
yang darah.
turun bersihan
rekan
Pertama,
secara terus kreatinin
dengan ini dan
sebuah
menerus. pasien
yang
Membantuyang
lain
konsentrasi
mengimbangi
digunakan
eliminasi
Karena dari
dalam
kreatinin
lebih banyak kemungkinan
bilangan
menjadi
dari 30% akhir,
pecahan
berarti
dengan dari
dalam kreatinin
pasien pasien kedua
persamaanyang
ekskresi (SCr2)
kreatinin rata-rata
79.mengurangi
Selanjutnya,
harian dengandari
disana pada
mantap
hasil cukup
rutedari
nonrenal
fungsi adalah
pemasukandari
renal.
yang berhubungan
meramalkan
seharusnya produk
juga dengan makanan,
kreatinin harian pasien dalam batasan kemampuan
pengaturan klinik. untuk
Yang
pasien
perkiraan
peningkatan atau mempertimbangkan
dibawahpenyakit
volume
kondisi kritis,
dankesalahan
distribusi
penurunan
sulit, tanpa
potensi
dalam
dari berhenti
kreatinin.
kreatinin darah kesalahan
ukuran
Perkiraan
seharusnya
menjamin
dalam
kreatinin
bersihan menaksir
darah,
pendapat
menetapkan dan
kreatinin
seperti
fungsi
produksi
dalam
perkiraan
renal
kreatinin
ketidaktentuan
pasien
pasien.
dari
dalam
palingdengan
baik

MENGEVALUASI BERSIHAN KREATININ: KUMPULAN URINE

Bersihan kreatinin yang dilaporkan adalah tanggungan yang menyeluruh dan kumpulan
seksama dari urin diatas 12- atau 24-jam periode. Kesalahan dalam kumpulan proses yang
harus selalu mempertimbangkan. Meramalkan jumlah dari memproduksi kreatinin atau
mengeluarkan untuk pasient (dengan mempertimbangkan usia, jenis kelamin, bobot dan
tinggi badan) seharusnya membandingkan dengan jumlah dari mengumpulkan contoh urin
sebenarnaya. Pada keadaan-tetap, angka (produk kreatinin) sama dengan angka (ekskresi
kreatinin). Menggumpulkan jumlah berbeda dengan mantap meramalkan produk dari
pasien, melaporkan bersihan kreatinin adalah kemungkinan besar tidak teliti. Umur pasien,
jenis kelamin, dan massa otot seharusnya mempertimbangkan ketika menaksir jumlah dari
produk kreatinin. Meningkatkan umur dan massa otot yang kecil akan mengharapkan
mengurangi jumlah dari produk kreatinin (lihat tabel 5).
Kemauan dasar menjelaskan menggunakan mengikuti contoh. Data dibawah dengan

laporan untuk 55 tahun, 50 Kg pasien wanita untuk 24 jam kumpulan urin untuk Clcr

Jumlah
Volume waktu pengumpulan 24 jam
Kreatininurin
Konsentrasi
Bersihan kreatinin
serum/darah
kreatinin urin 1200
42
23
ml
mg/dl
1.5ml/min
mg/dl (belum dikoreksi)

30 ml/min (tepat)
 2 Bersihan
seperti
mewakili kreatinin
menghitung
apa“tepat”
yang adalah 23 ml/min
dari kumpulan(belum dikoreksi)
urin. Bersihanmewakili bersihan
kreatinin 30luaskreatinin
ml/min pasien
(tepat)
1,73mhakikatnya
pada . Ini kecilbersihan
nilai kreatinin
atauharus
besar berguna pasien
dari pada pukuldengan
seperti berat
perkiraan
rata pasien badan
relative
70 70 mkg
dari
kg, 1,73 . atau renal
2fungsi badan
ketika pasien
Menghitung ClCr yang belum dikoreksi menggunakan persamaan mengikuti :

(í)(t)
ClCr = [Eq. 80]
é

Dimana
dari kumpulan
dalam Clcr U satuan
adalah
dalam
dalam konsentrasi
ml/min, urin kreatinin
dan P konsentrasi
ml/min: dalamdarah
kreatinin mg/dl,dalam
V volume
mg/dl. dari urin per
Persamaan 80waktu
hasil
Rumus:
(í)(t)
Clcr =
é

(`MaP/’v)(_MKKav/_``K
a•“)
=
_.N aP/’v

= 23 mL/min

computerKomputer
kreatinin. Dengan
dan laboratorium
menjalankanmenjalankan
ketidakvaliditasan perhitungan
ataspengumpulan.
dari perhitungan, semuatersebut dari tidakkemampuan
harus diperiksa tepat atau tepat klirens
matematika
Untuk memeriksa
dalam periode 24 jam harusapakah kumpulan sudah lengkap, jumlah total kreatinin yang dikumpulkan
diperhitungkan.
Mulai pasien
menggunakan dengan
kumpulan data berat badan mengkonversikannya
dan dengan 50 kg, produksi kreatinin per hari
mengukuti terbukti dapat di hitung
faktor:

Apparent Rate of qa\“‘ \œ s^‘•“•“^

¢‡Ê^‘^’ ”^ [ð •“ aP (í)(t)
Creatinine Production = é‘•^“‘— ]ê^•Pš‘ •“ =
wP é‘•^“‘— ]ê^•Pš‘ •“ wP
[Eq. 81]
mg/kg/day

(`M aP/’v)(_MKK av/’ð)(_ ’v/_KKav)

=
NK wP

= 10,08 mg/kg/day

100
produksi
Karena
klirens Kecepatan
normal
itu, produksi
yaitu
satu klinik
kreatinin 19
kemungkinan
adalah lebihkreatinin
mg/kg/hari 10 nilai
seperti
pengumpulan
sedikit dari mg/kg/hari
tercantum
urin lebih
Clcr tidak pada
pasienbenarsedikit
tabel dibandingkan
5 dianggap
untuk
(komplit),
sebenarnya. laki-laki
dan dengan
usia
laporan 55 jumlah
nilai tahun.
untuk
mempunyai
klirens
Dalam
mempunyai rata-rata
kreatinin
praktek
massayang massa
otot itu
lebihotot
dilaporkan yang
penting
kecil23darikecil,
mL/min
mengevaluasipengumpulan
adalah
rata-rata pasien
orang biasaurin
perhitungan
dari bisa
terbaikBagaimanapun
“komposisi
dengan pada cukup
pasien
tubuh’.
perawakan kurus juga,
memadai
fungsi
Pasien
atau pasien
dan
ginjal.
yang
sangat
kurus
urin dan/atau
mempunyai
24 jam harus mempunyai
pnykittergantung
kronik atau ketidakaktifan
luka
dari saraf(sosok
tinggi fisik
otak).tubuh) untuk
Apakah waktu
untuk
yang tertentu
menerima
dimiliki (misalnya pasien
pasien.dengan baik pengumpulan yang
Pilihanurin
dari rumus
pengumpulan lainnya
Cockcroft
selamauntu mengevaluasi
danjam.
24 Gault, rumus urin 70,
24 jamuntukharus disesuaikan dengan
ketidaktepatan klirens perhitungan Clcr
kreatinin dari

(_`K}qP^)(ê^•Pš‘)
(LM)(Yszz )
Clcr untuk pria (mL/min) =

(_`K}NN)
(NK)
=
(LM)(_,N aP/’v)

= 39.4 mL/min

70 dan
jumlah Pada
pengumpulan kasus
pengumpulan
produksi ini,jam
perhitungan
urinkreatinin.
24 24 mempunyai
jam 70menggunakan
keduanya
Rumus nilai 23(lihat
digunakan
mengasumsikan rumus
mL/min.
SCr 70
1.5
bahwa Cl
Keduanyacr diperkirakan
mg/dL,
rata-ratatidak tentu
harus 40 mL/min
benar.
terjadi
produksi Karenadanrumus
perbedaan
kreatinin untuk pada
laki-
laki
pada
lama berumur
ini
kelamin, 55
pengumpulan tahun
dilaporkan,
satu 24
kekuatan adalah
jam,
pasien 19
dimana
tidak
menarik mg/kg/hari
jumlah
selalu produksi
mempunyai
kesimpulan bahwa tabel
10
massa 5). Hal
mg/kg/hari.
otot
rumus kecil
70 ini bertentangan
Manakah
untuk
terlalu yang
ukurannya, dengan
benar?
usia,
memperhitungkan kreatinin
danBelum
jenis
jumlah
produksi
masuk
massa
kekuatan dan
akal
otot klriens
untuk
yang
menarik kreatinin.
pasien
normal klirens
kesimpulan Pada
(misalnya kasus
kreatinin. ini,
rata-rata
bahwa dari pengumpulan
Bagaimanapun
tinggi
pengumpulan fisik urin
juga,
untuk 24
jika jam
laki-laki perkiraannya
pasien
55 mempunyai
tahun), harus
kemudian lebih
jumlah
satu
perkiraan
jumlah pada
klirens
perkiraan pada pasien
kreatinin
pasien jumlah
fungsi produksi
40ginjal.
mL/min kreatinin
rumus dank7024 jamitutida
arena
dianggap cukupkreatinin.
klirens
mempunyai memadai dankasus
Pada
kekuatan dibawah
ini,
daripada
I.11 Dialisis Obat

MODEL FARMAKOKINETIK-HEMODIALISIS

STANDAR
Model farmakokinetik untuk obat dari pasien yang mempunyai standar hemodialisis
semantara mengikuti satu dari dua pola umum. Pada Gambar 33, dosis obat pemeliharaan
pada produksi plasma menunjukkan konsentrasi yang relative konstan dibandingkan periode
dialisis. Konsentrasi plasma dari obat menggambarkan kondisi yang stabil dengan fluktuasi
yang lebih kecil pada konsentrasi obat berbanding dosis. Terjadi pola ketika input terus-
menerus (intravena atau sustained release oral) atau intravena dosis lebih kecil dibandingkan

t½ obat (i.e., τ < 1/3 t½). Kecepatan penurunan konsentrasi obat berhubungan dengan

hemodialisis
obat
dapatuntuk ketika
kondisi
mengikuti obat berubah
stabil menjadi cepat,kembali
dengan menempatkan
perhitungan: dan kembalinya kecepatandari
dosis administrasi daripostdialisis.
konsentrasi Pola
plasma
ini

Clpasien = Clm + Clr [Eq. 82]

(Y)(Z)([\]•]/ )
Css ave = [Eq. 83]
s‚õ€z{y~

(s]] ¡^)Õs‚ õ€z{y~ Ö( )

(Y)(Z)
Dose = [Eq. 84]
dimana
metabolik
obat, Clpasien
danklirensadalah
τ pasien
adalah )pasien
(Clmdalam
dan klirens
residu
interval obatRumus
klirens
dosis. selama
renal (Cl periode
).dan
r83 Srumus
dan non
dapat dialisis
F adalah dan
bentuk penjumlahan dari pasien
garammemprediksi
dan bioavaibilitas
rata
dosis konsentrasi
pemeliharaan
pemeliharaan,
mengganti plasma
kehilangan dalam
mungkin
obat selamakeadaan
perhitungan
selalu stabil,
membutuhkan
periode dan
Clpasien
dialisis. 84digunakan
rata-rata
penambahan dapat
Css. untuk
digunakan
Pada
dosis untuk
penambahan
mengikuti dialisis rata-
menghitung
dosis
untuk

Penambahan Jumlah obat Fraksi obat untuk

Dosis
postdialisis = ö untuk mengganti ÷
tubuh ÷ ö
dalam dialisis
kehilangan obat

Penambahan = (V)(Css ave)Þ(1 − e} Žßõ€ –Õßx{€ Ö

Ñ Î Ò(ë )
Dosis á [Eq. 85]
x
postdialisis
Penambahan
Dosis
postdialisis
= (V)(Css ave)Õ(1 − e} ¹x{€ (ëx ) Ö [Eq. 86]

Dalam
dan rumus
jumlah diatas
eliminasi (V)(Css
tetap ave)
dengan memperlihatkan bahwa jumlah obat+Cldalam tubuhdari
memulai dialisis,
klirens
dialisis.
menggunakan
penambahan dari
atau 86. Jika pasien
dialisis
rumus
untuk 84
dosisdan
diberikan
dalam harijumlah
dibagi
dosis oleh dialisisPada
volume
pemeliharaan
nondialisis.
pemeliharaan,
(K
penggantian dial) menggambarkan
distribusi
seharihari
dosis((Cl
sekali, kemudian
dialisis, pasien
pasien
postdialisis
jumlah
)/V). T
perhitungan
akan
dialisis
dihitung d pasien
adalah
dengandosis
menerima, klirens
waktu
pasien
dalam
rumus 85
periode Model
digambarkan farmakokinetik
pada
dialisis. Gambar
Jumlah 34.
yang kedua
Model untuk
ini, dosis
dosis obat
tunggal pada
memberikanpasien penderita
kesimpulan hemodialisis
dari berbagai
penambahan
bagian akhir
klirens, obat
dengan
konsentrasi. penggantian
sumber dialisissignifikan
untuk mengganti
klirens kehilangan
untuk dari
semua
dialisis, obat
dan dialisis.
obat yang
Pada
yang
kembalinya hilang
model
hilang
level diantara
ini,pasien
oleh
obat dosis periode
untuk yang dialisis,
administrasi
targetmempunyaidan
pada
“puncak”
This replacement dose can be calculate by use og Equation 87 or 88:

Penambahan ߁õ€ ߁õ€ à ߁x{€

Dosis
postdialisis = (V)(Css peak)Ñ1 − fÑe} £ Î ¤(‘ˆ ) Ò Ñe} Î ¤(ëx ) ÒhÒ [Eq. 87]

Penambahan
Dosis
postdialisis
= (V)(Css peak)Õ1 − øÕe} Õ¹õ€Ö(‘ˆ ) ÖÕe} (¹x{€ )(ëx) ÖùÖ [Eq. 88]

dimana
prosedur
dimana t1. dialisis.
dan Cldialobat adalah periode
Kpat Cl
rugi karena interdialysis
dan atau konstanta
Kdial adalah
pat sendirian
periode
periode dialisisdari
lajukonsentrasi
dimanaeliminasi puncak
obat rugi adalahkehasil
selama awal
periode sampai
keduaakhir
interdialysis
dari Clpat
Dalamdialisis.
akhir periode beberapaInikasus, mungkin
bisa dicapai tepatmenggunakan
dengan untuk menghitung konsentrasi
Persamaan 89 danobat
90. pada awal dan

ßõ€
Predialysis }£
Î ¤(‘ˆ
Ò [Eq. 89]
Concentration = (Css peak)Ñe
)
 ߁õ€ à ߁x{€
Postdialysis = Ž Predialysis – Ñe }£ Î
¤(ëx )
Ò [Eq. 90]
Concentration Concentration

Persamaan
konsentrasi
Tergantung pada ini digunakan
atau maksud
ketika penurunan
kegagalan ketika
terapi,
pengobatan, ada secara
transient
seperti dalam
konsentrasi khusus
antiarrhythmics
obatassassing
tertentuditujukan
konsentrasi plasma
atau
mungkin puncak
mungkin
agen
menarik dan/atau meskipun
mengakibatkan
antikonvulsan.
lebih atau kurang.
Sebagai contoh,
postdialysis
ini karena harus
aminoglikosidapola dalam kasus
dianggap
pembusukan
postdialysis antibiotik
sebagai aminoglikosida,
"melalui"
lebihtoksisitas
konsentrasi cepat dalam
selama
"melalui" yangrisiko
periode
bersifat predialysis
toksisitas
intradialisis
sementara dan dan
dan
tidak tidak
sebagai
easly konsentrasi
aminoglikosida. Hal
hasilnya,
diterjemahkan
ke dalam
berjalan
dan paparan
sering obat
sekitar 48dan risiko
jam, tidak mungkin (Gbr.
untuk 34). Mengingat
mencapai puncak bahwa
tinggi interval
biasanyaantara dialisis
ditargetkan
2 mg/L. Karena itu, risiko toksisitas aminoglikosida mungkin lebih besar pada pasien dialisis. 5yang
konsentrasi
gentamisin rendah
biasa/tobramycin melalui
kondisi aminoglikosida
mapan Paek dan pada pasien
konsentrasi dialisis.
predialysis Untuk
melalui pasien
sekitar dan

ESTIMATING DRUG DIALYZABILITY

Untuk menghitung kebutuhan dosis untuk pasien yang menjalani hemodialisis intermiten,
clearance dialisis harus diketahui. Meskipun sejumlah referances umum yang tersedia,
85,86,106-110 itu sering sulit untuk menemukan informasi tentang obat spesifik, khususnya
untuk obat yang buruk dialyzable. Untuk menentukan dialyzability suatu obat, volume nyata
distribusi, protein plasma pengikat, jarak pasien, dan setengah obat-kehidupan harus
dipertimbangkan sebagai berikut:
1. Bagilah volume distribusi oleh fu atau fraksi bebas biasa untuk menghitung volume
unbound jelas distribusi. Ini adalah volume terhadap obat mana yang akan didialisis.
Jika distribusi volume tidak terikat wxceeds 3,5 L/kg atau sekitar 250 L/70 kg, rasanya
tidak mungkin bahwa obat akan dialyzable.

Unbound Volume = t
of Distribution œ

2. Perkirakan
mungkin
obat
dari pasien clearance
bahwa
intrinsik. pasien.
hemodialisis
Hal akan
iniyang Jikamenambah
karena nilai>
obat 10 secara
yangml/menit/kg atauterhadap
signifikan
paling memiliki 700 ml/min/70kg, tidak
proses eliminasi
izin hemodialisis kurang
3. Jika 150
mungkin
adalah
bahkan
ml/menit.
interval
jadwal
jika pemberian
thaobat
hemodialisis
pemberian dosis
secara
obat
ini dialyzadle,segera biasa
sangat jauh
signifikan
setelah
sedikit lebih
akan kecil
mengubah
daripada
yang dari
lama
tersisa t½ dihapus
obatpergi.
rejimen
sebelum
untuk tersebut, maka tidak
Kuncinya
dialisis,
oleh sehingga di sini
dialisis.
 4. dialisis.
Obatdalton
dengan
Obat
hemodialisis
1000 berat
dengan
standar.
(lihat molekul
High-flux
High-Flux rendah
beratHemodialisis
molekul> lebih
1000
hemodialisis mungkin
dalton
dapat
di bawah). untuk dihapus
tidakmolekul
dihapus mungkin secara signifikan
dihilangkan
dengan berat oleh
dengan
molekul>
obat
volume
dan Untuk
tersebut
terikat
<berat hampir
akan
<3,5
molekul semua
secara
L/kg,
1000 obat,sangat
signifikan
clearance
dalton, jika
<10 ada
dihapus salah
olehsatu
ml/menit/kg,
mungkin τkriteria
hemodialisis
yang
, tetapi di standar.
tidak
tidak atas terpenuhi,
lebih
pasti, Namun,
besar
bahwa kemungkinan
darijika
½ t obat
hemodialisis bahwa
obat memiliki
tersebut,
secara
signifikan
literatur
Cldial
pengganti akan
untuk mengubah
menentukan
menambahkan
hemodialisis secara
berikutpola
apakah eliminasi
obattepat.
signifikan
mungkin obat.
tersebut
pada Dalam
secara
proses kasus
signifikan
kliring ini perlu
dihapus
pasien, untuk
oleh
kemudian meninjau kembali
hemodialisis.
tambahan Jika
obat
menghitung:Sebagai pemeriksaan tambahan, obat-setengah kehidupan selama masa dialisis dapat
(K,·¸u)(t)
t½ during Hemodialysis = (s‚õ€ž s‚x{€ ) [Eq. 92]

Jika ½setiap
dihapus dalam t selama hemodialisis
periode sangat melebihi durasi dialisis, obat yang sangat sedikit akan
individu dialisis.
baik Sedangkan
dialyzability
ada sejumlah
kegiatan obat teknik
dan
pembatasan
atau denganyang
potensi.
dialyzability diuraikan
demikian
Bagi
metabolit model
banyak
mereka.di perilaku
atas yang
obat
Selain dapat digunakan
itu,farmakokinetik
relatif
panduan sedikit untuk
mereka
yang
ini harus memperkirakan
selama
diketahui
digunakan dialisis,
tentang
hati-hati
dalam
mungkin
Cukup situasi
dan durasi dalam
perbedaanoverdosis
jalur
dalam
dialisis akut,
untuk
dapat karena
peralatan saturasi
penghapusan
dialisis,
mengakibatkan plasma
dapat
jenis
data dan
terjadi
membran
yang mungkinjaringan
ketika
yang mengikat
konsentrasi
digunakan
tidak berlakudalam serta
obat
untuk perubahan
sangat tinggi.
hemodialisis,
semua situasi
dialisis.
khusus
Sebaliknya,Meskipun
yang digunakan
seseorang akan ideal
untuk
harus untuk
pasien
mengandalkan memiliki
yang data data
bersangkutan,
dalam yang
ini berasal
tidak
literatur
rata obat yang kemungkinan besar akan dihapus selama hemodialisis pasien. akan
untuk dari
terjadiperalatan
di
memperkirakan cuci
kebanyakan
jumlah darah
kasus.
rata-
lembaran
cuci darahProsedur
hemodialisis paling Dialisis
hemodialisis
berhasil standar juga
catatanadalah
diselesaikan. bervariasi
sekitar
danJuga,
harusjika 3 dalam
jam.
chacked
aliran durasi
Durasi
untuk
darah dan
dialisis
memastikan
pasien efektivitas,
biasanya
melalui bahwa tetapi
dapat
rencana
ginjal menjalankan
ditemukan pada
awal(dialisis
arttificial untuk
membran)
selama selama
dialisis periode
mungkin dialisis
harus kurang
mengurangi. dari biasa 200-350 mL/min, kerugian diperkirakan obat
hemodilysis
bila Ketidakpastian
menunjukkan
memungkinkan. dan masalah
Ketikabahwa potensial
sampelobat
plasmaplasma yang terkait
yangpanduan
diperoleh, dengan
konsentrasiprediksi tingkat obat
pendekatan untuk terapi
fase distribusi selama
hubungannya
kompartemen
ini dengan
jaringan
disequilibrium
besar pemberian
antara
obat, tampaknya yang
plasma obatjaringan
masukterkait
dan
akal IV, serta
dengan
untuk periode
proses
selama
menunggu transien
hemodialisis,
dialisis tidak
setidaknyadisekuilibrium
harus
didokumentasikan
60 menit antara
dihindari. plasma
Meskipun
untuk
setelah dan
hal
sebagian
berakhirnya
hemodialisis jika sampel melalui postdialysis plasma yang akan diperoleh.

HIGH-FLUX

HEMODIALYSIS
High-flux atau hemodialisis efisiensi tinggi mengacu pada proses dialisis yang menggunakan
membran dialisis yang lebih besar melalui pori-pori yang baik (air) pelarut dan zat terlarut
(elektrolit, obat-obatan, dll) dapat pass.85, 86 Karena ukuran pori lebih besar, tinggi-flux
hemodialisis lebih mampu menghilangkan senyawa yang lebih kecil lebih efisien dan
beberapa senyawa yang lebih besar yang hemodialisis standar tidak dapat dihapus. Proses ini
lebih efisien daripada prosedur dialisis standar, membuat teknik di atas untuk
memperkirakan dialyzability kurang dapat diandalkan sebagai prediktor tetapi tidak valid.
Untuk menggambarkan, vankomisin dengan waight besar molekul (approxmately 1500
dalton) relatif tidak terpengaruh oleh hemodialisis standar. Hal ini karena ukuran pori yang
terkait dengan standar onlu hemodialisis membran memungkinkan pasages senyawa dengan
berat molekul kurang dari 1000 dalton dan memiliki kemampuan terbatas untuk menghapus
obat dengan berat molekul antara 500 dan 1000 dalton. Namun, ketika membran dialisis
tinggi-flux digunakan, ukuran pori besar memungkinkan senyawa lebih besar dari 1000
dalton melewati dan dihilangkan. Akibatnya, selama menjalankan tinggi-flux biasa 3-jam
hemodialisis, ada penurunan yang cepat dalam konsentrasi vankomisin obat diikuti oleh
rebound postdialysis konsentrasi menunjukkan bahwa sekitar 17% dari toko tubuh
vankomisin adalah removed.111-113
Bagi mereka senyawa yang dieliminasi untuk sebagian yang signifikan selama dialisis
standar, bahkan lebih obat tereliminasi selama hemodilaysis tinggi-flux. Namun, perbedaan di
eliminasi biasanya satu derajat dan tidak dalam kebanyakan kasus yang signifikan seperti

yang terlihat dengan vankomisin.

TERAPI PENGGANTI GINJAL TERUS MENERUS

(CRRT)
Terapi pengganti ginjal terus menerus menggunakan proses ultrafiltrasi dengan membran
pori besar mirip dengan yang di hemodialisis tinggi fluks untuk menyaring air bebas dan zat
terlarut, termasuk obat bebas. Tingkat filtrasi plasma bervariasi tetapi berkisar antara 0,5
hingga 2 L/jam. Tentu saja, pasien tidak bisa mentolerir tingkat pemindahan cairan kecuali
sebagian besar cairan yang dikeluarkan itu terus menerus diganti. Dialisat kadang-kadang
ditambahkan untuk proses ultrafiltrasi, yang selanjutnya dapat meningkatkan eliminasi
terlarut dan obat melalui proses difusi pasif. Total output CRRT (ultrafiltrasi + dialisat)
biasanya ain kisaran 1 sampai 2 L/jam. Keuntungan dari CRRT adalah bahwa hal itu lebih
hemodinamik Cally pemaaf daripada hemodialisis standar atau high-flux dan digunakan pada
pasien sakit kritis yang tidak dapat mentoleransi hemodialisis intermiten, biasanya karena
hipotensi.85,86,114,115
sebagai
baik CRRT
hemofiltration
CAVHD jugaataudisebut
venovenous CVVHD. sebagai
kontinu CRRT hemofiltration
(CVVH);. ketika
dengan atau arteriovenosa
dialisat ditambahkan
tanpa dialisat kontinyu (CAVH)
ke penghapusan
proses, halCRRT
didokumentasikan atau
inibeberapa
disebut
dengan
tinggi,untuk
obat. itu menghapus
adalah obat
terus menerus vankomisin
dan dapatdan lain-lain.
menambah Meskipun
signifikan clearance
terhadap mutlak tidak
adalah
seperti
pengikat Salah
untuk
membran
(Cu)satu pendekatan
menghitung
tinggi
dapat fluks untuk
clearance
standar
dihilangkan mengidentifikasi
CRRT
dan,
dengan dialisis
jangan
CRRT. biarkan
Salah obat
maksimum yang
protein
satu mungkin
(ClCRRT).
plasma
metode untuk dipengaruhi
Karena
untuk CRRT
melewati,
memperkirakan oleh
hanya CRRT
membran,
obat
ClCRRT
maksimum
interval
ultrafiltrate
plasma untuk
waktu)
dan
terikat. melipatgandakan
oleh fraksi
dialisat
Asumsi akan
ini obat laju
terikat
memiliki
mungkin CRRT
dalam total
plasma
konsentrasi
benar untuk aliran
obat (volume
(fu).
yangProses
ultrafiltrate samadialisat
namunini
denganultrafiltrate
mengasumsikan
mungkin konsentrasi
tidak + volumof
bahwa
benarobat per
baik
dalam
jika obat
molekul besar dan menyeimbangkan perlahan dengan dialisat.
ClCRRT Maximum = (fu)(CRRT Flow Rate) [Eq. 93]

Dalam persamaan 93, fu adalah bagian pengikat obat dalam plasma, dan laju alir CRRT
adalah output volume rata-rata ultrafiltrasi + dialisat per unit waktu. Unit laju alir CRRT
biasanya dinyatakan sebagai mL/menit atau L/jam, tergantung pada preferensi dokter. Jika
CICRRT Maksimum adalah ≤ 25% dari sisa clearance pasien (CIpat), maka CRRT tidak akan
menambah secara signifikan untuk proses penghapusan pasien obat dan tidak ada
penyesuaian dosis akan diperlukan relatif terhadap ada atau tidak adanya CRRT. Jika CICRRT
Maksimum menambahkan secara signifikan terhadap clearance pasien, maka sastra harus
dikaji ulang untuk mengidentifikasi nilai-nilai CICRRT baik atau dosis penggantian yang
disarankan untuk pasien menjalani CRRT.117-122
Dosis perhitungan serupa dengan metode yang biasa karena prosess CRRT
dimaksudkan untuk terus-menerus. Dalam banyak kasus, t½ diperpanjang, bahkan ketika
pasien menerima CRRT dan dosis dapat dihitung dengan menggunakan variasi dari
persamaan 16:

Õs‚õ€z{y~ ž s‚ ßûûü Ö(s]] ¡^)( )

(Y)(Z)
Dosis pemeliharaan = [Eq. 94]

Dimana
(CIM)
CRRT avedalam
plus
dari
signifikan Cssperkiraan
dan
salah adalah
satu ditargetkan
clearance
sumber
konsentrasi literaturrata-rata
obat sisa ginjal
atau
antara stedy-negara
pasien
Persamaan
dosis (CIR) konsentrasi,
dan
93 diτ>
(yaitu, atas
1/3 t1/2) CIpat
CICRRT
. Ketikaadalah clearance
hal iniperkiraan
mungkin
persamaan metabolik
clearance
fluktuasi
berikut dapat
digunakan:
»¼ Ï
(Z)(^»¼ßûûüÏ )ßûûü ) (Y)
(s]] ¡^)(t)(_}^
Dosis = [Eq. 95]
adalah
waktu Memecahkan
konsentrasi persamaan
obat yang 1, ini
danuntuk
diinginkan,dosis adalah
biasanya penataan
Css ulang
atau Persamaan
maxeliminasi min Css, t48, di mana
1 adalah CSS
interval
Clpat(Cldari
m+Clτdosis untuk
) plus Cl CRRT CSS
dibagi KCRRT
dengan Volumemerupakan
distribusi laju
obat. konstan yang terdiri dari1
bahwa
menerimaSeperti
proses dengan
CRRT hemodialisis,
CRRTsignifikan.
jam-demi-jam sakit adalah
kritis dandan pasien
proses yang
melanjutkan
kompleks, menjalani
seperti
terapi
hari-demi-hari. CRRT
Dua CRRT perlu
yangisudan/atau
sering
yang dimonitor
direncanakan.
disesuaikan
paling untuk
Karena
atas
penting memastikan
pasien
dasar
untukyang
dipertimbangkan
berubah
CRRTbanyak
maka secara
vaskular adalah
pasien
dari apakah
dosisgagal
obat atauproses
Perubahanuntuk
rekomendasi CRRT
kecil telah
dalam
beberapa
juga terganggu
laju
alasan
harus aliran CRRT
lain proses
diubah. apakah
adalah
dihentikan laju
normal,
atau alir alir
tetapi
laju CRRT
jika telah
akses
berubah,

PERITONEAL DIALYSIS
Peritonea dialisis, dan terutama dialisis peritoneal rawat jalan (CAPD), kadang-kadang
digunakan sebagai alternatif untuk hemodialisis intermiten. Teknik ini mengambil
keuntungan dari area permukaan besar semipermeabel ruang intraperitoneal dan dilakukan
dengan menanamkan dialisat cairan melalui kateter ke dalam ruang peritoneal. Dialisat
diperbolehkan untuk aquilibrate dengan pembuluh darah jaringan di sekitarnya dan
kemudian dihapus. Hal ini menciptakan mekanisme izin untuk zat terlarut termasuk produk
limbah tubuh dan obat-obatan. Volume biasa ditanamkan ke ruang peritoneal untuk orang
dewasa adalah ≈ 2L, meskipun hal ini dapat bervariasi sedikit tergantung pada ukuran pasien
dan maksud dari dialisis. Efisiensi dari dialisis peritoneal dalam menghilangkan kedua obat
dan limbah tubuh tergantung pada sejumlah faktor. Dengan asumsi bahwa terlarut dalam
plasma datang dengan keseimbangan cairan dialisat, orang akan mengharapkan konsentrasi
obat dalam dialisat untuk sama dengan konsentrasi plasma obat bebas. Oleh karena itu,

maksimal yang diharapkan clearance CAPD (ClCAPD) akan kurang lebih sama dengan berikut:

ClCAPD Maksimum = (fu)(Volume of Dialysate/TD) [Eq. 96]

dimana fu adalah fraksi obat terikat pada plasma, volume dialysateis volume pertukaran
peritoneal, dan TD adalah waktu tinggal atau waktu dialisat diperbolehkan untuk tetap berada
di ruang peritoneal sebelum penghapusan.
Menggunakan volume biasa dialisat ditanamkan ke ruang peritoneal dari ≈ 2000mL,
pertukaran biasa atau waktu tinggal (TD) dari ≈ 6 jam jika fu diasumsikan 1 (ada plasma
mengikat) yang diharapkan ClCAPD maksimum untuk zat terlarut dan obat akan menjadi

sekitar 5,5 mL/menit.

 ClCAPD Maksimum = (fu)(Volume of Dialysate/TD)

= (1)(2 L/6 jam)

= 0,333 L/jam

Atau

= (0,333 L/jam)(1000 mL/L)(1 jam/60 menit)

= 5,5 mL/menit

secara
Maksimum Obat dengan<25%
signifikan sisa Cl
dipengaruhi substansial
oleh lebih
dialisis besar dari
peritoneal. 5,5 mL/menit
Sebagai atau
pedoman 0333 L/jamjika
umum tidak
Clakan
(Cu)adalah dari
pat sisa clearance pasien (Clpat), satu tidak akan mengantisipasi kebutuhan
untuk
dalam
terikat menyesuaikan
Persamaan
dan 96 dosis obat
adalah
cairan jika dialysis
keseimbangan
dialisat. Asumsi peritoneal
yang dimulai
dicapai antaraatau dihentikan.
konsentrasi Salah
obat satu
dalam asumsi
CAPD
plasma
relatif rendah
kesetimbangan
dapat menyebar (yaitu,
dalam
di <500
waktu
seluruh dalton).
tinggal
dinding selbiasa 6 ini
Senyawa
jam,
peritoneal. mungkin
yang
dan sangat benar
lebih untuk
besar
molekul obat
tidak
besar dengan
mungkin
(misalnya berat molekul
datang
protein) ke
tidak
berikut:Secara teori,fraksi
memperhitungkan ClCAPD untuk senyawa-senyawa
keseimbangan yang pada
steady-state dicapai lebih waktu
besar dapat
tinggaldihitung dengan
dialisat sebagai
t\‚a^ [•‚ð]‘^
ClCAPD =(fu)Ž ë
–(1 – e-(Keq)(TD)) [Eq. 97]
Ì

dimana
waktu
unbound
dicapai fu dalam
adalah
tinggal
selama dari
waktufraksi
dialisat,
plasma bebas
Keq
tinggaldan dalam
tingkat(Tplasma
dialisat,
dialisat dandari
kesetimbangan senyawa
(1 fraksi
). tersedia
Sedangkan konstan
- fraksi atau
e-(Keq)(T )) obat
untuk
bebas atau yang dimaksud,
keseimbangan
adalahfuitu.fraksi TD adalah
antara obat
kesetimbangan
obat,
dicapaiharus
ekuilibrium
dapatdiakui
konstan bahwa
(Keq)
diperkirakan, dalam
umumnya
namun, penyakit
tidak
D
berdasarkan ginjal untuk
berat bebas
obat
molekul D
yangsering
suatu paling.
obat tersedia
meningkat.
Fraksi untuk
Juga, banyak
tingkat
kesetimbangan
Misalnya, urea
kreatinin, dengan
kesetimbangan
jam, masing-masing.
keseimbangan
aminoglykoside
berat
waktu
danke
dengan
molekul
rata-rata
Oleh
kreatinin
fu ≈
dalton
untuk
karena
1
sekitar
keseimbanganyang
urea
itu,
sekitar
dan dan 60 dan
ditinggal
85%
molekul bursa
dari
berat
130,
kreatinin6-jam masing-masing,
tampaknya relatif
biasa,
equilibrium. cepat.
menjadi
urea
65,123 telah tampaknya
Setengah
sekitar 0,66
dasarnya
Menariknya, jam dandan2
datang
mencapai
antibiotik
bahwa
pendekatan
dalam
jam. 6 nilai
jam, hal
Vankomisin, tukar
ini
di dialisis
menunjukkan
sisi lain, ketika waktu
bahwa
memiliki waktu
clearance (T D)≈ adalah
setengah
dialisis 500 dalton
≈ 6
kesetimbangan
peritoneal jam.memiliki
hanya Jika
mungkin
1 izin
sampai CAPD
keseimbangan
dalam
3 didekati
rentang
mL/menit, 2
pemberi, yang vankomisin memiliki fu

110
mendekati 1,adalah
tercapai dalam
vankomisin ini waktu
Clmolekul rendah
CAPDtinggal menunjukkan
besarbiasa 6-jam.
dengan bahwa
molekulkeseimbangan
beratPengamatan daltonini≈1500. antaradengan
konsisten plasma kenyataan
dan dialisatbahwa
tidak
terikat Pentingnya
protein
signifikan
rendah. protein
plasma
berat dan
dibersihkan
Pengaruh plasma
memiliki
dengan
molekul tinggi mengikat
konsentrasi
dialisis
dan waktu klirens
bebas
peritoneal
untuk obat
yang
kecuali
mencapai cukup
rendah jelas.
tidak
pembersihan
kesetimbangan Senyawa
mungkin
sisa
padaberubahyang ekstensif
untukclearance
mereka
dialyzability secara
sangat
suatu
obat
senyawa
tinggal
rendah,kurang
yangdipahami
berubah.
obat muncul
yangMisalnya,dengan
untuk
lebih jika
akan baik
datang karena
keoleh
seorang
dihapus data
ekuilibrium
pasien
jika yang
cepat
mengambil
cairan tersedia
obat
peritoneum relatif
kemungkinan
yang sedikit.
akan
memiliki
dialisat Namun,
beratjika
dipertukarkan waktu
molekul
lebih
sering
diharuskan
oleh seperti
penggantian
nilai oleh
dosis
tukar. yang
Haldialisis
obat
ini diramalkan
kemungkinan
dengan
karena molekul
peningkatan akanpersamaan
tinggi
nilai tidak
tukar 96.
dipengaruhi
mungkin
ini Akibatnya,
oleh
diimbangi nilai
untuk penggantian
tukar
secara
dengan dosis
dialisat.
signifikan
penurunan obat yang
Sebaliknya,
dipengaruhi
waktu tinggal
dan fraksi kesetimbangan
melebih-lebihkan
lebih dicapai.
ClCAPD dan lebih
besar menyeimbangkan Akibatnya,
jika mungkin jarak total dihitung oleh persamaan
lambat. persamaan 97 harus digunakan untuk ini, senyawa yang96 akan cenderung
itu
tetapi Karena
sudah
peritoneal-130
berdifusi luas
menjadi
Ketika
dari permukaan
praktek
dikelola
konsentrasi membran
umum
melalui
tinggi rute peritoneal
untuk
dalamperitoneal,
cairan peritoneal
antibiotik tidak
dialisat untukinfeksi
obat iklan-menteri
tinggal
plasma besar
di dalamdan
langsung sering
ruang
danberbeda
sirkulasi terjadi,
ke peritoneal
space.127
sistemik.
Antibiotik
vankomisin.
mittently
mingguan, yang
menambah
dengan paling
Teknik dosisumum
yang
penambahan ad-melayani
digunakan
besar obat
jumlah untuk
yang intraperitoneal
untuk mengelola
pertukaran
lebih kecil adalah
obat-
dialisat
obat sefalosporin,
obatan
tunggal
dalam setiap ini
pada aminoglikosida,
setiap
pertukaran dari
hari antar-
atau
individual.
Ketika obat
pertukaran ditempatkan kemampuan
masing-masing, dalam cairan peritoneal
untuk mencapai dialisat
puncakbaik sebentar-sebentar
dan meskipun konsentrasi atau dengan
terbatas.

111
BAGIAN KEDUA

Monografi Obat

II.1. Aminoglikosida
Pertanyaan 5: Ketika dikelola otot aminoglikosida, bagaimana seharusnya mencapai puncak
dan palungan konsentrasi plasma dapat dihitung?
Jawaban: Walaupun waktu yang dibutuhkan untuk mencapai puncak konsentrasi plasma
injeksi IM bervariasi, aminoglikosida konsentrasi puncak setelah sekitar 1 jam di sebagian
besar pasien. Karena sulit untuk memperkirakan tingkat penyerapan dari tempat injeksi,
injeksi IM dapat didekati seolah-olah pasien diberi infus IV lebih dari 1 jam. Oleh karena itu,
model infus intermiten (persamaan 1.20) dapat digunakan, di dalam dari 1 jam dan ¯M dari 0
jam. Seperti dicatat sebelumnya, konsentrasi plasma diukur tidak biasa akan sulit untuk
mengevaluasi dalam situasi ini karena seseorang tidak dapat menentukan apakah mereka
mewakili karakteristik penyerapan aminoglikosida tidak biasa atau parameter
farmakokinetik
Pertanyaan 6: Jika diberikan tobramisin RW 7 mg / kg QD, apa yang akan menjadi keadaan-
tetap dihitung puncak konsentrasi 1 jam setelah memulai setengah jam infus? Juga
memperkirakan kondisi mapan berikutnya konsentrasi plasma 12 jam setelah memulai infus
dan di dalam palung. Jawaban: Sebelumnya dihitung dengan menggunakan parameter
farmakokinetik gentamisin 6,06 L / hr untuk izin, 17,5 L untuk volume, dan 0,346 jam -1
untuk K, yang diharapkan puncak keadaan-tetap konsentrasi satu-setengah jam setelah
setengah jam infus akan ≈ 21 mg / L sebagai dihitung dari Persamaan 1.20.

(Ô)(Ë)(ÌÍzy/{~ )
߁
Õ_}^»Ù~
ý©© M = Õ_}^»Ù
Ö e−kt M
Ö

(1)(1)(480 mg/0.5hr ) Õ1 − e }K,u`·(K,N)Ö

Cl
= e}K,u`·(K,N)
(1 − e}K,u`·(M`) )
ˆþˆ, Èç
æ(ˆ» , ñ)
=( (0,84)
_}K,KKKM)

= 21,6 mg/L
Konsentrasi plasma pada 12 dan 24 jam dapat diperkirakan dengan menggunakan Persamaan
1.9, di mana C akan menjadi sekitar 21 mg / L, dan t akan menjadi 11 jam untuk konsentrasi
pertengahan dan 23 jam untuk konsentrasi sekalipun.
C = C°« }
= (21mg/L)(« }(K,u`·)( _ ))
= (21mg/L)(0,022)

112
= 0,47 mg/L

113
Dan 12 jam setelah memulai infus
C = (21mg/L)(« }(K,u`·)(Mu ) )
C = (21mg/L)(0,00035)
C = 0,07 mg/L
Pada palung Perhitungan ini menunjukkan bahwa konsentrasi plasma awal dengan baik di
atas rentang terapi diterima biasa untuk tobramisin, dan mid-interval dan lembah konsentrasi
sangat rendah Sebagaimana dibahas sebelumnya, administrasi aminoglikosida sebagai dosis
harian total sekali setiap 24 jam muncul dalam kebanyakan kasus menjadi sebagai mujarab
seperti yang biasa 8 jam dibagi dosis dan dapat mengurangi risiko pengembangan
nephrotoxicity. Kebanyakan lembaga mempunyai pedoman untuk penggunaan dosis tinggi,
sekali sehari terapi aminoglikosida. Jenis rejimen ini biasanya dibatasi untuk pasien yang
memiliki fungsi ginjal yang masuk akal (e. g, tidak terlalu gemuk atau memiliki ruang ketiga
cairan yang berlebihan).
Salah satu pertanyaan umum adalah apakah aminoglikosida konsentrasi plasma harus
dimonitor pada pasien yang menerima obat satu kali sehari. Dalam kebanyakan kasus,
konsentrasi puncak akan kurang berarti karena mereka cenderung jauh di atas rentang terapi
biasa: ≈ 20 mg / L untuk gentamisin dan tobramisin dan sekitar tiga kali lipat nilai amikasin.
Palung konsentrasi plasma tampaknya tidak akan bergun, cenderung berada di bawah kisaran
biasa dideteksi. Pada pasien dengan fungsi ginjal berkurang, pemantauan tingkat plasma
dapat dibenarkan untuk menjaga terhadap akumulasi obat yang berlebihan. Salah satu
metode yang telah dijelaskan adalah puncak-metode AUC pemberian dosis. Dengan metode
ini, konsentrasi serum diperoleh di puncak dan sekitar dua setengah empat untuk kehidupan
kemudian. Dua tingkat kemudian digunakan untuk menghitung AUC 24-jam dan puncak
ekstrapolasi konsentrasi pada 1 jam ke interval pemberian dosis. Metode ini adalah bahwa
tingkat pemaparan obat dengan dosis interval diperpanjang harus sama dengan konvensional
beberapa rejimen dosis harian (saya, e., AUC 24 70-100 mg hr / L).
Pertanyaan 7: YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan menciptakan sembilan serum 1,8 mg / dL,
telah menerima tobramisin IV, 100 mg selama satu setengah jam setiap 8 jam, selama
beberapa hari. Sebuah diperoleh konsentrasi plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus
adalah 8mg / L dan konsentrasi terendah yang diperoleh tepat sebelum awal dari sebuah
dosis adalah 3 mg / L. memperkirakan laju eliminasi yang tampak konstan (k), clearance (Cl),
dan volume distribusi (V) untuk tobramisin di YB.
Jawaban: Kedua melaporkan konsentrasi plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama
fase penghapusan konsentrasi plasma - versus - waktu - kurva. Sejak 7-jam selang waktu
antara sampel melebihi paruh tobramisin di YB (yaitu konsentrasi terendah dalam waktu
kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi), dua konsentrasi yang dapat digunakan
untuk memperkirakan laju eliminasi konstan [lihat bagian I: Penghapusan Rate Constant (k)
dan Half-Life (t ½) dan persamaan 1,22].

C1
ln C2
¨ =
t
(8.0)
ln
(3.0)
¨ =
7 hr
 0.98
=
7 hr
= 0.14 hr − 1

`Menggunakan
's volume
aturan distribusi
pemberian dapat
konstanta
dosis lajudihitung
dari 100 dengan
eliminasi Persamaan
0,14 jam-1,
mg diberikan yang
selama mengatur
diamati
satu 1,16
jamuntuk
setiapCSS1
konsentrasi
setengah puncakdi8mg
8 jam, mana
YB T dan
/ L,
adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam setelah akhir infus 0,5 jam membuat t1 1
jam.

(S)(F)(DOSE)
V
ý 1= e} wë
(1 − e}wë )

(S)(F)(DOSE)
V
= e} wë
(1 − e}wë )

(1)(1)(100 mg)
8 mg/L
e} (K._` š}_)(_š)
= (1 − e}(K._` š}_)(Qš) )
_M.N
= K.·L
(0.87)

= 16.2 L
Dan pembersihan dapat dihitung dengan menggunakan pengaturan ulang dari Persamaan
1.13.
ÄÅ
K=
to solve for Cl.

Cl = (K)(V)
= (0,14 hr-1) (16.2 L)
= 2.3 L/hr
Ini volume distribusi 16,2 L sesuai dengan sekitar 0,23 L / kg. menghitung nilai parameter
farmakokinetik tobramisin yang spesifik untuk YB adalah bahwa mereka sekarang mungkin
digunakan untuk menghitung dosis rejimen yang akan menghasilkan apapun yang diinginkan
konsentrasi puncak dan lembah.
Pertanyaan 8: Laporan yang mikrobiologi mengungkapkan Pseudomonas aeruginosa dengan
MIC dari 1 mcg / mL. menghitung dosis rejimen untuk Y.B. yang akan mencapai puncak
konsentrasi> 10 mg / L (puncak: MIC> 10:1) dan AUC 24 dalam kisaran hingga 100 mg. hr /
L.
Seperti sebelumnya, dosis yang diperlukan untuk mencapai puncak konsentrasi tertentu
dapat dihitung dari Persamaan 1,16. Untuk memilih interval pemberian dosis yang tepat,
bagaimanapun, orang harus terlebih dahulu mempertimbangkan YB, s setengah kehidupan
nyata, yang dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan laju eliminasi 1,14 dan 0,14
konstanta jam 1.
K.·¸u
t1/2 =
K.·¸u
= K._` }
_

= 4.9 hr
Sebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis sekitar empat
untuk lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak konsentrasi dan
meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena YB, s tobramisin paruh adalah sekitar 5 jam,
paling nyaman interval pemberian dosis adalah 24 jam. Menggunakan interval pemberian
dosis dan volume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan, Persamaan 1,25 (a 1,16
penataan ulang persamaan untuk memecahkan Dosis) menunjukkan bahwa dosis 200 mg
diberikan setiap 24 jam harus menghasilkan puncak ≈ konsentrasi 10 mg / L jam setelah awal

setengah jam infus.

 %Css1)(V)(e}wë )
=
(S)(F)(e}wë )

(_K aP/v)(_L.N v)(^»( .ˆñ |»ˆ)(‰ñ |) )

=
(_)(_)(^»( .ˆñ |»ˆ)(ˆ |) )

Èç
Ž_
K –(_L.N v)

æ
(K.¸L)
= (_)(_)(K.QL)

= 195.1 mg atau ≈ 200 mg

◦1,9 Persamaan
C 10 dapatdigunakan.
mg / L harus digunakan
C = C° « }untuk menentukan konsentrasi terendah. Sebuah "τ" dari 25 jam dan
= (10 mg/L) « }(K._` }_)(MN )
= ( 10 mg/L)(0.04)
= 0.4 mg/L
Untuk mengkonfirmasi wnether tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang diinginkan, 1,26
Persamaan dapat digunakan untuk menghitung AUC24 .
¿ ½ M` ( )
AUC24 =
ÄÅ ( )

(MKK
M.u ( / ) )
== 87 mg.hr/L
Pertanyaan 9: C.I. IS 50 tahun, 60 kg pria dengan kreatinin serum 1,5 mg / L, yang menerima
350 mg amikasin IV selama satu setengah jam setiap 8 jam pada tengah malam, 8:00 am, dan
4:00 am Dia memiliki konsentrasi terendah 6 mg mg / L diperoleh tepat sebelum 8:00 dosis,
dan puncak konsentrasi 15 mg / L diperoleh at 9:00 Dengan asumsi puncak dan palungan ini
konsentrasi mewakili tingkat kondisi mapan, menghitung laju eliminasi CI's konstan,
clearance, dan volume distribusi. Mengevaluasi apakah parameter ini tampak masuk akal dan
harus digunakan untuk mengatur CI `s amikasin dosis pemeliharaan.
Jawaban: Pendekatan untuk menghitung menghitung parameter farmakokinetik yang telah
direvisi untuk CI pada dasarnya sama dengan yang digunakan dalam pertanyaan sebelumnya.
Pertama, laju eliminasi konstanta 0,13 jam-1 dapat dihitung menggunakan Persamaan 1,22
dan 7-jam selang waktu antara puncak dan konsentrasi terendah (Gambar 1.2):
߈
‚“߉
¨ = ‘

(ˆò)
‚“
(þ)
¨ =
Lš

= 0.15 hr-1
Selanjutnya,
350
"puncak
Gambar 1.2 volume
mg konsentrasi"
sebuah "τ"
menghitungdistribusi
dariharus
8oleh
sampling
kCss dapat
jam
waktu dihitung
akan
(t1 dengan
=digunakan.
1 jam).
mentransposisi Cssini menggunakan
Yang
max terakhir
ke persamaan
mewakili
interval yang τ11,23.
sama Sebuah
waktu
seperti dari
Css dosis
awal
min.
5Diketahui
dosis bahwa
½ tsebelumnya
`s).
sebelumnya).
konsentrasi negara
Juga,
Dosis
dalam maks
(I, e.,
bolus
konsentrasi dari
yang mantap
pukul
sehingga telah
dipindahkan09.00
intermiten
fase dicapai
ke
Model waktu
dalam
pembusukan (sama
yang
satu
telah
garisdosis,
sama
intervalinterval
digunakan
lurus. dalam
untukyang
untuk sama
interval
01:00 lebih
relatif
dalam
masukan dari
terhadap3-
interval
model dan
Menggunakan
sebuah volume4.1dihitung
nilai clearance distribusi
L / jam dapat dihitung31,5 L dan laju
menggunakan Eliminasi1.24.
Persamaan konstanta 0,13 jam-1,
Cl = (K) (V)
Cl = (0,13 jam-1) (31,5 L)
= 4.1 L / jam
Sebelum parameter ini digunakan untuk menghitung dosis yang disesuaikan amikasin
rejimen yang akan membawa CI's puncak konsentrasi ke kisaran 20 hingga 30 mg / L dan
konsentrasi terendah di bawah 10 mg / L, perawatan harus dilakukan untuk mengevaluasi
apakah parameter ini muncul. Chearance yang dihitung dari 4.1 L / jam sedikit lebih besar
dari pada izin yang diharapkan dari 3 L / jam, yang akan dihitung menggunakan persamaan

1,6 dan CI umur, berat badan, dan serum kreatinin.

Clcr untuk laki-laki (mL / mini) = (140 - Age) (berat)

(72, (SCrss)
= (140 - 50) (60 kg)
(72) (1,5 mg / dL)
= 50 mL / menit

Atau
Clcr (L / jam) = (150 ml / menit) (60 m / jam)
(100 ml / L)

= 3 L / jam
Sementara
dianggap
Volume nilai
tidak
nilai clearance
realistis.
distribusi 0,533iniLlebih
/ kg besar darikg),yang diharapkan, tidak begitu luar besar.
biasa Secara
untuk
umum,
maka
dosis volume
signifikan
volume
atau cairan distribusi
(misalnya,
distribusi
konsentrasi > asites
besar
plasma 0,35akan
diukur /(31.5/60
Lataukgedema).
hanya
menjadi
mungkin tidak
terjadi
bagaimana
diamati
Jika tidakpada
ada
realistis.
kesalahan.
pun,
Oleh
Jika
adalah
pasien
bukti yang
apa
karena
C.I.
luar
telah itu,biasa
memiliki
pun jarak jarak
ketiga
sejarah
menerima ketiga
di Cl,
pemberian
tobramisin,
kemungkinan
dipertimbangkan,
karena
Dalam itu, ini
setiap interaksi
namun
adalah
kasus, peniciliin
tidak
tidak mungkin
ketika rendah
amikasinuntuk
farmakokinetikmengakibatkan
penisilin
expla dnation
mengarah konsentrasi
untuk berinteraksi
volume
pada dengan
besar
parameter plasma
yang spuriously
signifikan.
unsually
perhitungan harus
Oleh
distribusi.
yang sangat
berbeda
pengujian,dari
menggunakan
beberapa yang
atau
kasus, diharapkan,
sejarah
darikhusus
pada harus
pasien mungkin
pemberian
yang dievaluasi
dapat dosis.ada
diharapkanulang
benar-benar kesalahan
Dalam
dihitung
memiliki kasus dalam
parameter
parameter waktu
tersebut, mungkin
untuk
yang pengambilan
lebih
menyesuaikan
tidak biasa. Saat sampel,
bijaksana
disos. hasil
untuk
Dalam
ini diperoleh,
menduga,
sejarah pemberian
dengan perhatian dosis untuk pengambilan dan satu
sampel tepat set konsentrasi
waktu dan plasma
sejarah obat
pemberian harus
dosis.
Pertanyaan 10: DH, 40 tahun pria, dirawat di rumah sakit setelah kecelakaan mobil. Dia adalah
5 kaki 5 inci tinggi dan pada masuk berat 105 kg dan memiliki serum kreatinin 2 mg / dL. DH
adalah untuk menerima gentamisin secara empiris setelah pembedahan perut. Perkiraan nya
parameter farmakokinetik dan dosis untuk mencapai puncak gentamisin konsentrasi > 10 mg
/ L dan AUC24 antara 70 dan 100 mg. hr / L.
Jawaban: Untuk menghitung DH's parameter, pertama-tama perlu untuk mengidentifikasi
non-obesitas, kelebihan adiposa dan kelebihan adiposa dan kelebihan berat badan cairan
ruang ketiga. Menggunakan Persamaan 1.2, DH berat badan ideal dihitung untuk ≈ 61,5 kg.
Berat badan ideal untuk laki-laki untuk laki-laki dalam kg = 50 + (2.3) (Tinggi dalam inci >
60)
= 50 + 2,3 (5 inci

= 61,5 kg

Dengan anggapan DH tidak mempunyai kelebihan cairan pada ruang ketiga masuk, dengan
kelebihan berat badan adiposa adalah ≈ 23,5 kg (perkiraan dengan mengurangkan weght
awalnya dari 85 kg dari berat saat ini perkiraan untuk komposisi tubuh, 1,4 persamaan dapat

digunakan untuk memperkirakan suatu aminoglikosida volume distribusi ≈ 38

Liat halaman 154-155

 ClcrUntuk
dengan memperkirakan
IBW
untuk 61,5DH's
darilaki-laki (72) gentamisin
=kg,
(ml
=(140-40
clearance,
dan / thn)
saatmenit)
42,7 (61,5
satu akan menggunakan
ini kreatinin
= kg) (72)serum- / 2(2
ml (140
Equqtion
mg (SRCss)
Age)
/
1.6,
/ (berat)
dL.
menit
mg
dl)
= 42,7 ml / menit x 60 menit / jam
1000 ml / L
= 2,56 L / jam
Menggunakan perkiraan bersihan kreatinin dari 38 L, tetapan laju eliminasi (Persamaan 1.14)
dihitung untuk menjadi 0,067 jam-t dan 10,34 jam, masing-masing.
K = Cl
V
= 2,56 L / jam
38 L
= 0,067 jam-1
T1 / 2 = 0,693
K
= 0,693
0,693 jam-1
= 10,34 jam
Mengingat DH kehidupan setengah kurang lebih 10 haours dan infus waktu satu setengah
haour, Persamaan 1,25 kondisi mapan dosis bolus model, dapat digunakan untuk dihitung
dengan rejimen.

Lihat halaman 155

Karena interval dosis aminoglcoside sekarang biasanya lebih besar dari pada faour untuk lima
setengah hidup, sebuah dosis interval 48 jam yang layak diberikan DH's menghentikan-hidup
sekitar 10 jam. Membuat CSS1 menata ulang persamaan di mana diasumsikan 10 mg / L, t1
adalah 1 haour (menunjukkan bahwa konsentrasi puncak adalah beobtained 1 jam setelah
dimulainya infus), dengan dosis 400 mg ≈ dihitung. Meskipun dosis 400 mg tampaknya
menjadi besar, hal ini disebabkan sebagian luas jarak ketiga cairan dan volume besar
distribusi. Dalam banyak kasus, dosis yang agak lebih rendah mungkin akan dipekerjakan;
meskipun dosis 400 mg tampak besar, DH menerima dosis ini hanya setiap hari dan
berdasarkan non-obesitas atau berat badan ideal 61,5 kg, ia setara dengan 3,0 ≈ mg / kg /
hari, yang berada di bawah dan lebih rendah memastikan bahwa AUC24 berada dalam kisaran

yang diinginkan (70-100 mg.hr / L).

 AUC24 = Dose24 (mg)
Cl (L / hr)
= 200 mg
2,56 L / jam
= 78 mg. hr / L
The AUC24 valute of 78 mg. hr / L adalah di ujung bawah dari rentang yang dikehendaki (70-
100 mg. hr / L), menunjukkan bahwa dosis dapat ditingkatkan jika diperlukan, tergantung
pada tingkat keparahan interval pemberian dosis tetap 48 jam, peningkatan dosis akan
menghasilkan dalam peningkatan proporsional AUC24 dan puncak konsentrasi (lihat
Persamaan 1,16 dan 1,26). Misalnya 30% kenaikan dosis akan mendapatkan AUC24 sekitar
100mg. hr / L dan konsentrasi puncak dari 13 mg / L.
Pertanyaan 11: D.L., pasien berusia 38,berat 70 kg dengan gagal ginjal, diberi gentamicin dan
trearcillin untuk perawatan demam dengan sebab yang tak dikenal. Bagaimana pengaruh
farmakokinetika pemberian ticarcillin yang berbarengan dengan gentamicin? Adakah
kombinasi-kombinasi antibiotik lain yang mungkin mempengaruhi dosis gentamicin?
Jawaban: Cincin beta laktam pada campuran penisilin saling berhubungan secara in vivo dan
in vitro dengan salah satu dari amina-amina yang utama pada gentamicin dan tobramycin
untuk membentuk satu amida yang non-aktif. 48-50 tingkat penonaktifan gentamicin dan
tobramycin lambatoleh penisilin, bagaimanapun, interaksi ini mungkin penting hanya pada
pasien49-51 dengan ginjal lemah. Pada pasien ini, pemberian carbenicillin yang berbarengan
ticarcillin dapat mengurangi waktu-paruh gentamicin dari kira-kira 46 jam menjadi 22 jam.
Hal ini telah direkomendasikan bahwa campuran penicillin dan aminoglikosida diatur secara
terpisah, dan bahwa di dalam kasus carbenicillin, dosis diturunkan untuk menghindari
akumulasi berlebihan pada pasien dengan fungsi ginjal lemah. Untuk menaksir tingkat
interaksi yang mempengaruhi gentamicin, Equestion 18 dapat digunakan untuk
mengkalkulasi suatu pemeriksaan yang jelas berhubungan dengan ticarcillin nilai clearance
untuk DH. Dengan menggunakan suatu volume baku distribusi dari 0,25 L/kg untuk pasien
dengan BB 70kg dan tetapan laju yang nyata untuk interaksi in vitro antara ticarcillin dan
gentamicin dari 0,017 hr-1, nilai pemeriksaan clearance adalah 0,3 L/hr, dapat dihitung:
Tobramycin, Gentamicin
Clearance by carbenicillin = (0.017 hr-1)(volume of Distribution for Aminoglycosides)
Or Ticarcillin (L/hr)
= (0.017 hr-1)(0.25 L/kg)(70kg) = 0.3 L/hr

Nilai dimonitor
harus
pasien pemeriksaan
diperkirakan
berkenaan
yang dari
dihubungkan
dengan ginjal
untuk
menerima 0,3 dengan
L/hrpenyesuaian-penyesuaian
(0,0043
membuat akan ditambahkan
DH.
L/kg/hr).
aminoglikosida dan Sisa
Ini hanyalah
penisilin kepada
fungsi ginjal
satu
secara pemeriksaan
dan
perkiraan,
pasien secara gentamicin
pemeriksaan
bagaimanapun
spesifik. yang yang
kadar
Sampel tidak
plasma
plasma
yang
in sama
konsentrasi
diuji secepat
vitro
resistan ketika
yang interaksi
aminoglikosida
mungkin. inharus
vitro
Jikapenisilin
berkesinambungan
terhadap ruang minimal.
diperoleh
simpan
yang
penurunan(degradasi) akan Sampel
ketika
diperlukan,
oleh sampel
mempengaruhi
penicillins 48bersamaan
plasma untuk
penisilin
harus harus
dibekukan
interaksi ini. diperoleh
penetapan
dalam kadar
konsentrasi
untuk
Amikasin pada
rendah waktu
dan
memperkecil
lebih
Sebagian dari campuran yang terbaru (eg., azlocillin, mezlocillin)
dengan gentamycin dan tobramycin dengan cara yang sama tetapi kurang luas dibanding berhubungan

120
carbenicillin
sefamandol)
Walaupun danantibiotik
dan
pasien padabelum
suatu ticarcillin54
pasti,
resiko Selanjutnya,
aminoglikosida
penggunaan
yang lebih kombinasi
besar interaksi
muncul
untuk inmeminimalisir,
untuk vitro
sefalosporin dan
nephrotoxicity antara sefalosporin
56
aminoglikosida
58,59 dapat(eg., cefazolin,
menempatkan

Pertanyaan
gentamycin?
Jawaban:
gentamycin 12: Apaobat
Peningkatan
sebagai makna
suatu dari perubahan
kreatinina
nephrotoxicas. serum di kreatinina
suatu
Didisesuaikan,
dalam pasien
peristiwa serum
selalu
ini, obat pada pasienpertanyaan
menaikkan
bisa dihentikan, yang menerima
tentang
mengevaluasi
konsentrasi
ginjal
mengukur
tepat
bahwa dapat plasma
lemah. kembali
Modifikasi
kreatinina
menyesatkan
terdapat serum, dan
dosis
karena
[lihat
persamaan atau1:
Part
antara dosis
harus didasarkan
konsentrasi-konsentrasi
Pemeriksaan
gentamycin gentamycin
pada
Kreatinina
dan ukuran
kreatinina
(CLCR].
kreatinina dapat diakumulasi
plasma
serum gentamycin
yang
Alasan
clearances, 31,40 bukan
untuk
Namunketika
pada fungsi
dibanding
iniposisi
distribusi
volume
yaitu
(lihat 0,5 mereka
Equation
aminoglikosida
sehingga berbeda.
L/kg26,27,32,60
127 di Volume
Waktu-paruh
bawah),
gentamycin
lebih panjang dan Gentamycin
waktu-paruh yang
untuk
yangdilainnya. adalah
ditentukan 0,25
kreatinina L/kg
dengan lebih
kira-kira
Itu akan, keadaan-tetap kecil
pemeriksaan
dua
memerlukan banyak kali dibanding
dan
dari kreatinina,
distribusi volume
aminoglikosida-
waktu kreatinina
suatu perubahan di dalamuntuk
fungsi sampai
ginjal. suatu konsentrasi yang baru terjadi setelah
(0.693)(V )
t1/ 2
Cl
Ketika
dibanding
kreatininakreatinina
dengan
serum
turun, dihitung
dosis fungsi ginjal
atasserum
yang
yangbisa naik
menggunakan
akan
lebih
dasar (yaitu.,
ditaksir
baik bukan
kreatinina
terlalu
daripada
tingkatan-tingkatan pada
serum,
tinggi.
yang
ini suatu
Dan dan posisi
setiap
sebaliknya,
dicerminkan
akan menjadi tepat),
dosis
oleh ketikafungsi
gentamycin ginjal
kreatinina
kreatinina
terlalu rendah. serum, lebih
dihitung
serum buruk
dan dengan
sedang
dosis-
Pertanyaan
tobramycin 213:
secara DW.,
i.v Seseorang
dengan periode berusia
30-menit 20 th,berat
setiap 60-kg, sedang menerima 80 mg
1serum
mg/dL
diperoleh
setelah
5nyata
mg/L,.
DW.
ke
untuk
dosis mg/dL
yang
gentamicin
Kalkulasi
di atas
memonitor
sama,
volume dan
berturut-turut24 jam.setelah
konsentrasi
8 adalah
jam
distrihusi,
Karena
4serum
mg/L,
tetapan dosis itu8(dua
bersifat
gentamicin
8 mg/L,
laju
jam.
dan
eleminasi,
kreatinina
mengurangi
sebagai
dan
dan satu serum
fungsi
berikut:
tingkatan
pemeriksaan
meningkat
ginjal,
tepat puncak).
dari
dari
tiga sampel
sebelum dosis, plasma
1 jam
Konsentrasi
tobramycin untuk
Jawaban:
untuk
yang Karena
bahwa obatkonsentrasi
mengkalkulasi
harus diambildiakumulasi.keduaOlehdarikarena
parameter-parameter tobramycin yang
itu,selama
pertanyaan
farmakokinetik lebihmengkalkulasi
DW. tinggi dibanding
keadaan-tetap
Langkah terlebih
tidak
pertama harus dulu, maka
digunakan
dari dua
Pertanyaan
bagaimanapun,
plasma keduanya ini untuk
konsentrasi plasma
Kdiperoleh memutuskan
yang
122kurang
hanya dapat
perlu masalah
daridiperoleh
digunakan
digunakan
satu sebagai
waktu-paruhini yaitu
untuk
satu tahap eliminasi
menaksir
perkiraan
yang karena
terpisah. tetapan
(8konsentrasi-
tetapanmg/Llaju lajukonsentrasi
dan 5eleminasi
mg/L).
eleminasi;

121
 c1
ln( )
c2
K
t
8mg / dL
ln( )
5mg / dL
7hr
1
0.067 hr

Tetapan laju
konsentrasi
pada 7 jam.
(Equation eleminasi
puncak dari
diperoleh
Tetapan
114): 8inimg/L
lajutepat konstan
padapada
diperoleh
sebelum
eleminasi dosis
0,06710,067
yang
hr-1 hr-1 dihitung
jam berpasangan
setelah
berikutnya, dengan
awal dengan suatumemperkirakan
penuangan
menghasilkantobramycin dan
suatu interval
waktu-paruh bahwa
waktu
10,3 jam
t1 / 2 0.693
k
0.693
1
0.067hr
10.3hr

Waktu-paruh
penuangan;
situasi
dengan ini. 10,3
oleh
Distribusi
segera dan jam
karena itu,menyatakan
volume
menghitungsehingga bahwa
model
diperkirakan denganobatmemperkirakan
pil besar kecil
adalah relative
yang paling
bahwahilang
wajar selama
pil besarperiode
digunakan
dosisEquation dalam
diatur
adalah konsentrasi yang terukur o konsentrasi
dan c pil
i.v puncak
besar. yang teoritis menggunakan 110. C
C kt
e
8mg / L
1
(0.067hr )(1hr )
e
8mg / L
0.94
8.5mg / L
Perubahan di dalam
Dose
distrihusi volume, konsentrasi
V dapat (puncaknya
dihitung minus) 128
dengan Equation yakni hasil dari pengaturan dosis dan
di bawah.
v
(C peak Cmin )
80mg
v
(8.5mg / 4mg / L)
L
v 17.81

Distribusi volume yaitu178 L kemudian bisa digunakan di tetapan laju eleminasi 0,067 hr-1 di
Equation 124 untuk mengkalkulasi D.W.;s pemeriksaan pada12 L/hr atau 20 mL/min:
Cl = (K)(V)
= (0.067 hr-1)(17.8 L)
= 1.2 L/hr or 20 mL/min
Pertanyaan 16: Bagaimana bila situasi tersebut sudah berbeda, dan jika dianalisis dengan
peritoneal dibanding dengan hemodyalysis yang telah digunakan?
Jawaban: Pertitonial dialisis adalah sangat sedikit efektif di dalam memindahkan gentamicin;
pemeriksaan yang biasa menghasilkan=4 mL/min/m2,dengan satu nilai rata-rata dari 5
sampai 10 mL/min untuk 70-kg pasien. Meskipun jumlah total dari obat/racun terpindahkan
selama dianalisis bisa sebanyak 30% atau lebih karena dianalisis peritoneal akut yang
sebentar-sebentar dan biasanya dilanjutkan kembali untuk=36 rumah.62.67
Aminoglikosida dapat diatur juga secara parenteral atau di teraperitonial untuk konsentrasi
plasma sistemik yang aktif. Ketika intraveritonial yang diatur, satu dosis awal yang = 2
sampai 3 mg/kg/hari ditambahkan untuk metinju peritoneal dialisis penukaran pada waktu
1,2 mg/kg/hari ditambahkan satu hari (biasanya pada waktu malam hari), atau suatu dosis
dapat menghasilkan suatu konsentrasi dialisas dari =6 untuk 10 mg/L ditambahkan pada
masing-masing pertukaran dianalisis. Kedua cara hidup ini di akibatkan oleh konsentrasi
plasma, keadaan dibawah dari 3 mg/L fluktuasi.68 Reaktif kecil karena zat pembunuh kuman
aminoglikosida ditempatkan pada setiap pertukaran peritoneal.,nilai klinik menaksir
konsentrasi plasma dalam keadaan dibawah. Sebagai satu contoh, jika 16 mg ditambahkan
untuk masing-masing 2 L peritoneal menukar volume (8mg/L),konsentrasi plasma keadaan
dibawah akan menjadi 32 mg/L, atau 40% dari 8 konsentrasi mg/L di dalam analisa
pertukaran.69.70
Pertanyaan 17: Suatu pasien dengan radang selaput [otak,sumsum tulang belakang] sedang
dipertimbangkan untuk perawatan intratekal (IT) atau intraventricular gentamicin. Yang
mana dari rute-rute ini lebih disukai dan apakah parameter-parameter farmakokinetik yang
di harapkan?
Jawaban: Gentamicin tidak melewati khatulistiwa otak darah sangat efektif dan cairan
serebrospina (CSF) tingkatan-tingkatan biasanya subtherapeutic kecuali jika suntikan IT atau
intaventricular untuk pasien kronis. 71-73 Intraverticular rute lebih disukai untuk memastikan
tingkatan-tingkatan rongga yang cukup dan konsentrasi seragam sepanjang ruang spasi
subarachnoid. 71-73 CSF yang nyata waktu paruhnya dari aminoglikosida maksimum 6 jam. 71-
72 Dosis intraventricular yang umum dari aminoglikosida adalah 5 sampai 10 mg dan biasanya
diulangi dalam suatu hari. Cara pakai dosis ini adalah sama seperti gentamicin, tobramycin,
dan amikasin, meskipun dosis-dosis mengatur siklus sistemik. Bila rute intraventricular
digunakan, pembedahan urat saraf akan menyisipkan suatu akses yang khusus untuk
pengaturan obat sehari-hari. CSF mencapai puncak konsentrasi di ukur segera setelah
disuntikan intraventricular mendekati 100 mg/L atau yang lebih tinggi; konsentrasi terendah
24 jam kemudian biasanya 5 sampai 15 mg/L.73
 Pertanyaan 18: TC sedang menerima tobramycin 360 mg IV di atas nya setengah jam pada
9:00 pagi. Kukur yang digambar/ditarik pada pukul 11:00 pagi. dan 9:00 sore. apakah 150
mg/L dan 0,9 mg/L, berturut-turut. Kalkulasi konsentrasi puncak mengharapkan pukul 10:00
pagi atau 1 jam setelah permulaan 9:00 pagi tobramycin telah dikonsumsi, dan AUC 24 untuk
menentukan kepantasan dari cara penggunaan dosis yang ada.
Jawaban: Interval waktu antara 11:00 pagi dan 9:00 sore adalah 10 jam, dan soal 1.22 dapat
digunakan untuk menentukan tetapan laju eleminasi untuk TC.

= ¬® Ñ Äˆ‰ Ò

_N /
= ¬® Ñ , / Ò
ˆ
M,Q
= _K

= 0,28 ℎ¦ }_
Ketapan laju eliminasi pasien spesifik ini 0,28 /jam dapat dilihat pada soal 1.10 untuk
mengkalkulasi konsentrasi plasma yang diharapkan pada pukul 10:00 pagi.(1 jam setelah
awal dari penuangan) atau 10 jam sebelum mengamati puncak dari 15 mg/ L.
Ä
ýK = Â »"
_N /
=  »( ,‰ »ˆ ) (ˆ
)
_N /
= K,L·

= 19,8 ²/#
Pemberian dosis keadaan dibawah dengan (Persamaan 1.20)

(½)(¾)(¿ÀÁÂ/ $% )
ý M = &$ (1 − « } $% )
(Â} ‰)
(ˆ» '»"( )

Dapat diatur kembali untuk pemeriksaan : ( tln >1/s t ½)

(½)(¾ )(¿ÀÁÂ/ $%
ý¬ = ))‰ (1 − « } $%) [pers. 1.35]
(Â} ‰ )
(ˆ» '»"( )

(_)(_)(u·K /K,N ) »ˆ )(K,N

*¬ = , / »ˆ)(ˆˆ,ò
(1 − « }(K.MQ ))
»ˆ )(‰ñ (»( ,‰ ))
ˆ»'»( .‰ )
(QKK / )( K,_u)
= (K,¸¸)
(0,04)

= 4,2 #/ℎ¦

AUC24 dapat dihitung dengan persamaan 1.26.

¿ÀÁÂ
ÄÅ ( ‰ñ/ ( ) )
+,ýM` =
u·K
= `,M /

= 86 ². ℎ¦/#
Konsentrasi
puncak/MIC
dalam cakupan
memerlukan puncak
>10) yaitu
berdasar
target
penyesuaian 198 mg/L
pada
(70dosis.
sampai menunjukkan
titik
100 patah hr/L)suatu
mg. untuk dan konsentrasi
kepekaan yang
(2 mcg/ml)
menyatakan bahwadi
AUCdalam
24 itu
TC. adalah target
cakupan
tobramycin juga di(
tidak
Pertanyaan
kg) fibrosis
kratininnya
menanamkan
dalam 19: diJH.
untuk
adalah
konsentrasi adalah
atas 06 seorang
perawatan
mg/dL.
30 kecil
terendah.menit laki-laki
dari suatu
Perawatan
setiap yang
8 jam. berumurakut
eksaserbasi
diaktifkan
Kalkulasi 25 tahun
dengan
puncak (tingginya,
berkenaan
dosis
keadaan dengan
kecil 5,5"; berat/beban,
paru-paru.
tobramycin
dibawah yang 180
diramalkan5,5
serum
mg
Jawaban:
di dalam
(0,3
Soal sampai
74, Farmakokinetika
fibrosis
0,35
tidak ada yang
L/kg)
dasar dan dari sejumlah
pada
pemeriksaan
pemikiran itu campuran
pasien.
fisikologi Dalam
adalah
yang , termasuk
partikel,
lebih
jelas cepatdapat
bersih dariaminogycoside
distribusi
untukusia volume
remaja.
farmakokinetikaantibiotik
bersifat lebih
yang diubah
besar
diubah.
JH. V dan Cl dapat dihitung dengan kecepatan
1,6 untuk mengkalkulasi pemeriksaan kreatinin. 0,3 L/kg dan dilihat persamaan

= (0,3L/kg )(55 kg)

= 16,5
(_`K}/ / )(0Â 1 01213)
ý¬- ¶®¯¶¨ .¦ª§ (#/ min) =
(LM)(½Ä 44
(_`K}MN 5 )(NN )
= (LM)(K,· /2
= 146 mL/min
·K 73/
= 146 #/ min 6
_KKK /

= 8.8 #/ℎ¦
Menggunakan
pemeriksaan1.13)
(Persamaan pemeriksaan
tobramycin dan kreatinina
dan waktu paruh distrihusi yang
(Persamaan volume diperkirakan
dari untuk
1.14) dihitung 8,8
16,513 L, L/hr seperti(ketika
jam, tetapan laju eleminasi
berturut-turut:
ÄÅ
=
Q,Q /
= _·,N
= 0,53 ℎ¦ }_
K,·¸u
¯½ =
K.·¸u
= K,Nu »ˆ

= 1,3 ℎ¦
Puncak keadaan dibawah dan konsentrasi dibawah dapat dihitung dengan perhitungan yang
pendek lihat (Persamaan 1.20) :

(½)(¾)(¿ÀÁÂ/ ~ )
ý©©M = $ »" ‰ )
(1 − « } )
$%
F
(ˆ» '»"( (Â
)
F (_)(_)(_QK /K,N }(K,Nu »ˆ )(K,N )
)
ý©©M = , / (« )
F (Â »" ‰ )
»ˆ )(
(ˆ» '»( ,ò8 ))
(`K,¸ / (K,Mu)
= (K,¸¸)
(0,77)

= 7,3 ²/#
Konsentrasi terendah dapat dihitung dengan perhitungan yang singkat seperti yang
ditunjukkan di atas, atau dengan diatas kurva sepanjang konsentrasi puncak menggunakan
persamaan 19, di mana "t" adalah waktu antara kedua obat yang terukur.
C = Coe-kt
C = (7.3 mg/L)(« }(K,Nu »ˆ )(L ) )
C = (7.3 mg/L)(0.024)
= 0.18 mg/L
Oleh karena itu, meski dosis dari tobramycin muncul berlebih (10 mg/kg/hari),
farmakokinetika yang diubah mengakibatkan konsentrasi serum yang berbeda bahwa
konsentrasi sasaran di dalam tubuh pasien. Oleh karena waktu paruh relatif pendek di dalam
tubuh pasien, pemakaian aminoglikosida tidak bisa secara rutinitas direkomendasikan. Ada
dua uji klinis yang besar sekarang ini menentukan kemanjuran komparatip dan dosis

pemeliharaan ini di dalam tubuh pasien dengan fibrosis yang cystic.

II.2 Digoksin
PENDAHULUAN
Digoxin adalah agen inotropik yang digunakan terutama untuk mengobati gagal jantung
kongestif (Congestive Heart Failure/CHF) dan atrial fibrilasi. Digoksin tidak diabsorpsi
sempurna dan sebagian besar dibersihkan melalui ginjal. Untuk perawatan akut, dosis awal
digoxin ≈ 1mg/70 kg (0,01-0,02 mg/kg) dan dosis pemeliharaan yang biasa digunakan adalah
0,125-0,25 mg/hari. Pada orang dewasa t ½ eliminasinya panjang sehingga diberikan sekali
sehari. Penyesuaian dosis perlu dilakukan bagi pasien yang sedang konversi rute pemberian
dari oral – parenteral atau sebaliknya, pasien gangguan ginjal, CHF, kelainan tiroid, atau

pasien yang menggunakan amiodarone secara bersamaan.

Konsentrasi plasma terapi

Meski banyak variasi diantara pasien, konsentrasi plasma digoksin diperkirakan ≈ 1-2
μg/L (ng/mL) yang secara umum dianggap berada dalam rentang terapi.
Dalam beberapa tahun terakhir, rentang terapi 0,5-1 μg/L untuk pasien CHF
direkomendasikan oleh banyak dokter. Kisaran rentang yang lebih rendah didasarkan pada
fakta bahwa kebanyakan pasien dengan disfungsi ventrikel kiri tidak menunjukkan
peningkatan manfaat terapi dengan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi. Penggunaan
farmakokinetik untuk menyesuaikan regimen dosis dapat mengurangi terjadinya toksisitas
digoxin.
Bioavailabilitas (F)
Ketersediaan hayati tablet digoksin = 0,5 - 0,9. Para klinikal menggunakan F = 0.7 -
0,8. Dalam pembahasan ini akan digunakan F=0,7 karena banyak disebutkan dalam literatur.
Biavaibilitas eliksir = 0,8, kapsul digoksin hampir diabsorpsi sempurna, pemberian IV juga
diasumsikan memiliki bioavailabilitas 100%. Bioavailabilitas digoxin berkurang sekitar 25%
dengan p-glikoprotein, adanyanmekanisme lain (seperti induksimetabolisme hepatik) juga
mempengaruhi. Beberapa antibiotik juga dapat mengubah biavailabitas digoksin. Dalam
banyak kasus, antibiotik meningkatkan bioavailabilitas, efek penghambatan bakteri dalam
saluran gastrointestinal akan mempengaruhi metabolisme digoksin. Mekanisme lain seperti
metabolisme atau ekskresi ginjal mungkin juga berperan dalam peningkatan konsentrasi
plasma digoksin oleh beberapa antibiotika. Antibiotika yang dilaporkan meningkatkan
bioavaibilitas digoksin adalah makrolida dan mungkin juga itrakonazol. Pemakaian
cholestyramine dapat mengurangi bioavailabilitas digoxin. Cholestyramine dan karbon

absorbens digunakan sebagai modalitas pengobatan pada pasien keracunan digitalis.

Parameter Kunci Digoksin

Parameter Nilai
Range Terapi
Non-CHF 0,8 – 2 µg/L
 CHF 0,52 –µg/L
≥ 1 µg/L Direkomendasikan
Beberapa pasien atrrial
fibralasi
F (bioavaibilty)
Tablet
Soft gelatin capsules
Elixir
0,7
0,8
1
S 1
Vb (L) 7,3 L/kg, dalam
(3,8)(BB
ml/menit) akan menurun pada penderita
kg) + (3,1)(Clcr dalam
V (L) rata-rata penyakit ginjal.

Clb (ml/menit)
Pasien non-CHF (0,8mL/kg/menit)(BB)
mL/menit) + ( Clcr dalam
(0,3
dalam mL/kg/menit/(BB)
mL/menit) + (0,9)(Clcr
Pasien CHF

T½
( T ½ semakin panjang pada 2 hari
pasien gagal ginjal dan kombinasi
dengan amiodarone)
Parameter Nilai
Range Terapi
Non-CHF 0,8 – 2 µg/L
CHF 0,5 – 1 µg/L
Beberapa pasien atrrial Direkomendasikan ≥ 2 µg/L
fibralasi
F (bioavaibilty)
Tablet
Soft gelatin capsules
Elixir
0,7
0,8
1
S 1
Vb (L) (3,8)(BB
ml/menit) dalam kg) + (3,1)(Clcr dalam
7,3 L/kg,ginjal.
penyakit akan menurun pada penderita
V (L) rata-rata

Clb (ml/menit)
Pasien non-CHF (0,8mL/kg/menit)(BB)
mL/menit) + ( Clcr dalam
(0,3
dalam mL/kg/menit/(BB)
mL/menit) + (0,9)(Clcr
Pasien CHF

T½
( T ½ semakin panjang pada 2 hari
pasien gagal ginjal dan kombinasi
dengan amiodarone)
Volume Distribusi
Volume digoxin rata-rata adalah sekita 7,3 L/kg. Volume menurun pada pasien dengan
penyakit ginjal (soal no.4). Dari persamaan di atas, faktor-faktor yang mempengaruhi V (L)
adalah bersihan kreatinin dan berat badan. V digoksin menurun pada pasien hipotiroid (soal
no.12)
obesitasdan
(TBW). pasien
juga akanyang menggunakan
mempengaruhi quinidine
karena secara
berkaitan bersamaan
berat (soal.15).
badan ideal (IBW)Vdari
digoksin pada pasien
total berat badan
Table 1. Faktor Yang Mempengaruhi Volume Distribusi dan Klirens Digoksin
Factor
Volume distribusi
Kreatinin Lihat persamaan 3.1 dan 3.2

Obesity IBWb

Quinidine 0.7
Thyroid
Clinically hypothyroid 0.7
Clinically hyperthyroid

Clarance
Creatinine clearance Lihat persamaan 3.4 dan 3.5
Congestive heart failure Lihat persamaan 3.5

Obesity IBWb
0.5
Amiodarone
0.5
Quinidine
Verapamil 0.75

Thyroid function 0.7

Clinically hypothyroid
1.3
Clinically hyperthyroid

Beberapa faktor
factor harus
clearance. yang dikalikan
dihitung akan meningkatkan ketidakpastian
dengan volume distribusidari
atausetiap
nilai
volume atau prediksi kliren
Meskipun tidak diuji, orang mungkin mengantisipasi faktor yang harus
perkalian

IBWb = berat badan ideal atau "non-obesitas berat."

Pertama,
lebih Distribusi
konsentrasinya
cepat
jaringan. digoksin
dalam
Jantung digoksin
dalam
terdistribusi
jaringan,
memberikan dalam
plasma.dengan
kemudian
respon tubuh
Distribusi
volume menjadi
digoxin
terdistribusi
farmakologi, distribusi
lebih pertimbangan
mengikuti
awal
besar
seolah-olah (Vi)
dalam
jumlah yang
plasma dalam
modelkecil
dandua
digoksin menentukan
dalam
lebih kompartemen.
plasma
lambat dan
dalam
di dalamnya
dari
obat Vi, kadarlebih besar
digoksin
didistribusikan dan
kedua dalam
plasma jaringan
tidak
kompartemen lainakurat
secara
tersebut.lebih lambat (Vt).
mencerminkan
Konsentrasi Karena
plasmaefek sampel plasma
farmakologi
digoxin di peroleh
obat hingga
yang
digoxin diperoleh
diberikan relatif
konsentrasi
plasma karena
hanya sebelum
kecil
hati
inibermakna
tidak (≈ distribusi
1/10
berperilaku
mencerminkan
imbang Vt).
jika lengkap
Konsentrasi
seolah-olah
potensi
diperoleh seringkali
tinggi
berada diklinis
terapeutik
setelah menimbulkan
biasanya
kompartemen
dan
distribusi terjadi
kedua
atau lengkap
toksis darikesalahan,
segera
atau jaringaan
digoxin.
(yaitu, karena
setelah Vi
digoksin
sehingga
Konsentrasi
setidaknya 4 saat
jam
setelah
sampai
mengalami
ini
daridapat
Vi intravena
6 jam
efek
yang jika
akan 
atau
sebesar
menimbulkan 6kesalahan
t ½jam
75%
menghasilkansetelah
distrbusi
dari dosis
yang per oral).
sekitar 35
intravena.
besar
konsentrasi Efek
minutes.
karena dapat
Setelah
Bagaimanapun,
plasma25% sisa
yang
diamati once keseimbangan antara dua kompartemen lengkap (Gambar 3.1) dari
relatif diamati
dua kali
sampel
dosis
lebih jauh
α t
plasma ½lebih
(1
yang
didistribusikan
tinggi dengan cepat
jam) dari
jantung
diambil
belum
yang 4
keluar
akan

Klirens (Cl)
Klirens digoksin bervariasi dengan individu lainnya dan harus harus diperkirakan
pada setiap pasien. total digoksin yang diperbolehkan dari metaboliknya adalah (Clm) dan
ginjal (Clr) klirens digambarkan dengan persamaan sebagai berikut : (persamaan 3.3)
Clt = Clm + Clr
Klirens metabolik digoksin untuk orang yang sehat adalah = 0,57 sampai 0,86 ml/kg/menit
dan klirens ginjal kira-kira setengah atau kurang dari sedikit klirens kreatinin. Model teoritis
dua kompartemen untuk digoksin. Miokardium atau organ target yang berada di Vf dan
disebabkan respon teoritis konsentrasi digoksin dalam Vt. Mengikuti distribusi lengkap,
konsentrasi dalam Vf dan Vt diasumsikan sama dengan efek farmakologi maksimal. Diketahui
bahwa volume awal dari distribusi (Vi) jauh lebih kecil daripada volume jaringan distribusi
(Vt), sehingga konsentrasi digoksin sangat tinggi mengikuti dosis IV awal.Klirens kreatinin
dapat diperkirakan dari serum kreatinin pasien menggunakan perhitungan 3.6 dan 3.7

berikut ini :

130
Clcr untuk pria
(mL/menit) = (140 –(72)
umu(SCrss)
r) (berat badan kg)

Clcr untuk wanita = 0,85 × Clcr untuk pria

1. Berat badan ideal untuk pria (kg) = 50 + ( 2,3 ) ( tinggi badan inchi > 60)

2. Berat badan ideal wanita (kg) = 45 + ( 2,3 ) ( tinggi badan inci > 60 )

Waktu Paruh ( T ½ )
Waktu paruh digoksin sekitar 2 hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. Untuk
pasien dengan gangguan fungsi ginjal , waktu paruh meningkat menjadi sekitar 4 sampai 6
hari. Peningkatan wktu paruh digoksin kurang daripada yang diperkirakan yang didasarkan
pada penurunan klirens volume distribusi juga menurun pada pasien dengan fungsi ginjal

menurun.

Pertanyaan 1
Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1 µg/L untuk
pasien dengan berat badan 70 kg yang melakukan perawatan CHF.
Jawaban:
Untuk memperkirakan loading dose, perlu diketahui volume distribusi suatu obat. Pada
kasus ini, nilai V pada digoxin (7,3 L/kg). Jika diketahui fungsi ginjal baik. (lihat persamaan
3.1 dan 3.2)
Jadi, loading dose dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 3.10:
Loading dose = (V) (C)
(S) (F)
= (7,3 L/kg) (70 kg)(1µg/L)
(1) (0,7)
= 730 µg ~ 750µg
Pada kasus ini, loading dose ini untuk pemebrian secara oral seperti tablet, oleh karena itu BA
(F) adalah 0,7 kecuali untuk pemberian secara iv maka F adalah 1, sehingga loading dosenya
menjadi 511 μg (~ 500 µg). Pada banyak kasus S adalah 1 karena digoksin tidak dapat
diberikan sebagai garam.
Loading dose tidak dapat selalu digunakan untuk pasien dengan pelayanan ambulatori tetapi
untuk pasien yang akut. Hal ini dapat dibedakan dari tingkat keparahan, kemampuan untuk
memonitor pasien selama proses loading, dan mungkin tekanan ekonomi yang memaksa
dokter untuk mencapai tujuan-tujuan terapi secepat mungkin.
Pertanyaan 3
Diasumsikan pasien pada pertanyaan pertama adalah R.J seorang laki-laki berusia 50
tahun, dengan kadar kreatinin serum 1 mg/dl. Jumlah dari dosis pemeliharaan yang akan

dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata-rata 1 mg/dl. Sejak objek memperoleh

131
konsentrasi digoksin
persamaan 3.11 dapatrata-rata
( )( 1 mikrogram/liter
digunakan untuk
) menghitungadalah pada
dosis keadaan steady state (Css Ave),
pemeliharaan.
Dosis pemeliharaan = ÄÅ ÄÁÁ 1=Â (Ã) ..........(Persamaan 3.11)
(½)(¾)

Hal tersebut
digunakan.
mikrogram/liter, sangat
Padawalau penting
kasus untuk
Jikadigoksin,
bagaimanapun memastikan bahwa
konsentrasi
konsentrasi tiap
yang unit akan
biasanya dihentikan
jam),dan
dilaporkan mudah
dalam
mikrogram.
dinyatakan
bioavailibility
digoksin Interval
dalam
clearancemenjadi
akan (F)
Clearance digoksin
L/
0.7
salah dosis
hari.
dinyatakan dalam
untuk
satu
untuk
biasanya
interval
L/ oral,
tablet
R.Jparameter
dapat
jam.
yangdosis fraksidigoksin
dinyatakan
Bagaimanapun,
dan
dijelaskanbisa dalam
diperkirakan
dihitung.
dengan
seharusnya
satuan
setiap
dari perkiraan
dosis
menggunakan
jam dapat
hari.
(dalam
interval
digoksin
rumus 3.5
dosis
(S) dinyatakan
Clearance
24 dalam dengan
seharusnya
kemudian
satu hari,
: adalah 1, clearance
Total Cldigoksin (mL/ min) = (0.33 mL/ kg/ min) (berat dalam satuan kg) + (0.9) (Clcr in
mL/min)
(Patients with CHF)
Meskipun clearance creatinine (Clcr) untuk R.J tidak diketahui, tetap dapat di perkirakan
dengan mudah dari serum kreatini nya dengan menggunakan rumus 3.6, mengasumsikan
semua kriteria untuk penggunaan formula yang ditemukan (yakni serum kreatinin pada
keadaan steady state, dan massa otot R.J rata-rata untuk laki-laki berusia 50 tahun) :
(_`K}/Á71)(>Â 1 21Å1 )
ý¬- untuk laki − laki =
(LM)(½Ä ÁÁ)
(_`K}NK 1 /3)(LK )
= (LM)(_ )
?

= 87.5 mL/ min

Clearancedigoksin
clearance creatinine
R.Jtersebut
: dapat digunakan persamaan 3.5 untuk memperkirakan total
Total
mL/min)Cldigoksin (mL/ min) = (0.33 mL/ kg/ min) (berat dalam satuan kg) + (0.9) (Clcr in
(Patients with CHF)
= (0.33 mL/ kg/ min) (70 kg) + (0.9) (87.5 mL/min)
= 23.1 mL/min + 78.8 mL/min
= 101.9 mL/min
Clearance digoksin dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan dalam nanogram
per menit. Tetapi dosis pemeliharaan dimulai mikrogram per hari dalam prakteknya.
Clearance dalam mL/ min dapat di koversi menjadi L/ hari dengan penggandaan nilai jumlah
menit per hari (1440 menit/ hari) dan dibagi dengan jumlah ml/L (1000mL/L) yang
ditunjukkan dibawah ini :

CL (L/hari) = (CL mL/min) Ž_``K

_KKK73/ 1/ 7 –

= (101,9 mL/min) Ž_``K 73/

_KKK
1 7
/
–

= 146.7 L/hari

132
Dosis pemeliharaan dapat diketahui dengan perhitungan menggunakan persamaan3.11 :
(ÄÅ )(ÄÁÁ 1=Â )(Ã)
Pemeliharaan dosis =
(½)(¾)

(_`·.L / (_)(K,L)
)(_ µ / )(_ )
==_`·.L µ
K,L

= 210 µg

= 0, 210 mg
Salah satu yang dapat dipilih untuk diberikan bersama 0,125 atau 0,25 mg/hari sejak
diberikan dalam bentuk dosis oral. Solusi lainnya untuk diberikan sama 0,125 dan 0,25 mg
dengan alternatif dosis harian 0,1875 mg/hari. Pemberian tersebut dengan dosis rata-rata
0,210 mg/hari hanyalah sebuah perkiraan, secara klinik biasanya diberikan sekurang-
kurangnya 0,25 mg/hari tergantung dari penyebabnya untuk mempercayai bahwa RJ
beresiko tinggi untuk keracunan digitalis. Jika RJ masih melakukan pengobatan CHF,

penurunan konsentrasi digitalis akan terjadi.

Pertanyaan 4
Jika pasien pada pertanyaan pertama memiliki kreatini serum 5 mg/dL, apakah
perkiraan loading dose memiliki perbedaan?
Untuk sejumlah usia diasumsikan mengalami pengaruh fungsi hati hanya pada klirens pada
digoksin, sejumlah study telah dilakukan bagaimanapun pasien dengan penurunan kliren
kreatinin juga memiliki penurunan volume distribusi digoksin.
Hubungan antara volume distribusi (V), plasma konsentrasi (C) dan jumlah obat didalam

tubuh mengalami penurunan dengan persamaan sebagai berikut :

@/ Å1 À01 2721Å1 /0/

V=
Ä
Pada pasien uremic, diperkiraan bahwa digoksin berpindah dari kompatremen jaringan
sebagai hasilnya sehingga C lebih tinggi dan V lebih rendah
@/ Å1 À01 2721Å1 /0/
V=
↑ÁÄ

Ada
dalamperbedaan
plasma
Konsekuensinya
berasumsi bahwa yang signifikan
tingkatannya
beberapa
semakin pada
relatif
diharapkan
tinggi penempatan
lebih
wajib
konsentrasi rendah
digantidigoksin,
menjadi
digoksin maka konsentrasi
dibandingkan
loadingbahwa digoksin
dengan
dose. lawan
Biasanyapada
non-miokardial
tenaga uremic.
medis
terapeutik
umumnya
dengan
menyamakan
dengan
disukai
yang
dan
pasien
fungsi
mengurangi
untuk
toksik.
ginjal
disfungsi
pengurangan
protein plasma
menghasilkan
dikehendaki
Meskipun
mengalami
normal.
ginjal
(C:ikatan
gagal
Banyak
pada
digoksin
≈ 30% protein
protein))
demikian
ginjal.
pasien
pada
, pergantian
plasma
Sama
tenaga target
secaa
ada loading
halnya
medis tidak
signifikan
dose.
konsentrasi
yang tidak dansemakin
kkonsentrasi
mengakui
Karena
plasma
berikatan meskipun
sedikitnya
untuk
(lihat
besar
yang
bagian
efek
konsentrasi
lebih
demikian
terapidigoksisn
yang
obat,
rendah
volume terhadap
bagi
jangan
yang
dikehendaki
1 : konsentrasi
digoksin
distribusipasien
dapat
selalu
berikatan
tidak
plasma
beberapa
mengalamicara untuk
fungsi memperkirakan
ginjal., volume3.1:
seperti pada rumus distribusi untuk digoksin pada pasien yang
(M¸Q)(Ä
M¸žÄ - 73 / 73)
73
V digoksin (L/70 kg) = 226 +

dan rumus 3.2 yang sering digunakan

Vdigoksin (L) = (3,8 L/kg)(berat dalam kg) + (3.1) (CLcr in mL/min)

Persamaan 3.1 digunakan untuk orang yang beratnya 70 kg, oleh karena itu menghendaki
bahwa clearance creatinin (Clcr) ditunjukkan sebagai mL/min/70 kg. Jika pasien lebih kecil
atau lebih besar dari 70 kg volume distribusi dapat dinaikkan dari proporsi ukuran tubuh
pasien. Persamaan kedua digunakan untuk pasien spesifik; oleh karena itu estimasi CLcr
seharusnya ditunjukkan dalam mL/min untuk pasien tersebut. Volume distribusi untuk
digoxin pada pasien uremic dapat sangat banyak. Untuk alasan ini nilai diperoleh dari
persamaan tersebut dan penjumlahan loading dose seharusnya dipertimbangkan hanya
perkiraan kasar.
Menggunakan persamaan 3.6, pasien clearance creatinin menunjukkan pendekatan 20
mL/min. Catatan bahwa kita mengasumsikan pasien tidak menerima beberapa tipe dari

dialisis, seperti dialisis yang melemahkan persamaan 3.6 dan 3.7.

 (140 – age)(berat kg)
Clcr for males =
(72)(S Crss)

(140 – 50yrs)(70kg)
=
(72)(5 mg/dL)
= 17,5 mL/min or ≈ 20 mL/min
Menggunakan nilai dari persamaan 3.1 dan 3.2, diperkirakan volume distribusi akan
mencapai 347,6 L dan 328 L, sebagai berikut :
(298)(Clcr mL/min)
Vpigoxin (L/70 kg) = 226 +
29 + Clcr mL/min
(298)(20 mL/min)
= 226 +
29 + 20 mL/min
5950
= 226 +
49
= 347.6 L

Sejak pasien
digunakan
dihasilkan
70 kg yang
pasien dari
harus ini:langsung.
secara mempunyai
persamaan
ditetapkan
nyata 3.1Jika
selama berat
yangberat 70
pasien
akanpasien
bobot kg,nyata.
Clcr70
tidak
ditunjukkan dijumlahkan
kg, dugaan
bahwa
Persamaan dari
Clcr 3.2perlu persamaan
ditetapkan.
seseorang
diambil kedalam 3.1 Vbadan
denganNilai
berat
nilai dapat
lalu
bobot

Vpigoxin = (3,8 L/kg)(weight kg) + (3,1)(Clcr mL/min)

= (3,8 L/kg)(70 kg) + (3,1)(20 mL/min)
= (266 L) + (62)
= 328 L
Sejak beberapa pendekatan memberikan perkiraan yang sama, salah satunya dapat
digunakan. Bagaimanapun, pendapat bahwa persamaan 3.2 menunjukkan penggunaan
range yang luas pada nilai clearen creatinin, khususnya pada anak muda dengan fungsi

ginjal yang baik.

 Jika volume distribusi
menggunakan persamaandiasumsikan mendekati
3.10 akan mendekati 500330
µg :L, perkiraan loading dose oral
(V)(C)
Loading dose =
(S)(F)

(330 L)(1 µg/L)

=
(1)(0,7)
330 µg
=
0,7
= 471 µg atau ≈ 500 µg
Seperti pada pertanyaan pertama, S dan F diasumsikan 1 dan 0,7. total loading dose
seharusnya dibagi dan diberikan seperti gambaran pada pertanyaan 2. loading dose
dibagi sehingga respon pasien dapat dievaluasi antara masing-masing loading dose
parsial. Ini untuk menunjukkan kemungkinan bahwa volume distribusi pasien lebih
kecil dari yang diantisipasi atau bahwa pasien lebih sensitif terhadap efek farmakologi
dari pada dugaan. Satu hal yang harus dipertimbangkan yang mungkin bahwa volume
distribusi mungkin lebih besar dari pada dugaan dan penambaan dosis yang mungkin
diberikan untuk menerima konsentrasi plasma yang diinginkan atau efek farmakologi.
Ini seharusnya merupakan poin bahwa titik akhir terapetik yang umum pada pasien
dengan fibrilasi atrial pada seseorang dengan titik akhir yang bertambah ventricular
atrial mengenai blokade dan peningkatan ventricular. Pasien dengan CHF,
bagaimanapun lebih sulit untuk dievaluasi dan umumnya lebih kecil untuk bertambah
di luar loading dose pada nilai inisial yang ditunjuk. Tentu saja, salah satu atrial
fibrilasi atau CHF, jika menunjukkan toksisitas proses pemberian loading dose dapat

dihentikan.
Pertanyaan 5
Perkirakan dosis harian yang digunakan untuk pemeliharaan yaitu pada konsentrasi
digoksin rata-rata 1 µg/L pada pasien dengan berat badan 70 kg, umur 50 tahun dan serum
kreatinin 5 mg/dL.
Jawaban:
Dosis Pemeliharaan = (Cl) (CSS ave) ( )
(S) (F)
Sebelumnya dihitung terlebih dahulu digoxin clearance dengan persamaan 3.5 (untuk CHF),
dimana creatinin clerance yaitu 20 mL/ menit (lihat pertanyaan 4):
Cldigoxin total (mL/menit)
= (0,33 mL/kg/menit) (berat kg) + (0,9) (Clcr mL/menit)
= (0,33 mL/kg/menit) (70 kg) + (0,9) (20 mL/menit)
= 23,1 mL/menit + 18 mL/menit
= 41,1 mL/menit
Digoxin clearance dapat diubah dari mL/menit menjadi L/hari seperti yang telah
digambarkan pada pertanyaan 3 menggunakan persamaan 3.12:
Cl (L/hari) = (Cl mL/menit) (1440 mL/hari)
1000 mL/L
= (41,1 mL/menit) (1440 mL/hari)
1000 mL/L
= 59,2 L/hari
Jadi, dosis pemeliharaan untuk digoksin adalah:
Dimana S adalah 1 dan F adalah 0,7
Dosis Pemeliharaan = (Cl) (CSS ave) ( )
(S) (F)
= (59,2 L/hari) (1µg/L) ( 1 hari)
(1) (0,7)
= 84,6 µg digoksin setiap hari
Akan tetapi ini kurang tepat, dan secara klinik yang paling mungkin diberikan adalah
0,125 mg/hari dan ini merupakan dosis standar yang banyak diberikan kepada pasien
yang mengalami penurunan fungsi ginjal.
Pertimbangan pertama 0.125 mg tiap hari atau alternatif yang mungkin antara 0,0625
mg (setengah dari 0.125 mg tablet) dan 0.125 mg setiap hari.
kedua yaitu memberikan tingkat rata-rata 93,75 µg/mL, yang hanya sedikit lebih
tinggi daripada perkiraan awal, tetapi lebih rumit dan karena itu kurang diminati.

Pertanyaan 6
Bila pasien tidak dapat menggunakan lewat mulut (oral) dan harus dikonfersi menjadi dosis
harianHitung
hari. intravena untuk digoksin. Asumsikan bahwa dia telah minum setiap
Jawaban: ekivalen dosis intravena. 0,125 mg per tablet

JikaJumlah
bioavaibilitas
obat yangdigoksin diasumsikan
diabsorpsi 0,7 ,maka
atau mencapai sist.dihitung
= (0,7) dari
sirkulasi =(F)persamaan
(0,125(Dosis)
mg) 3.14 (3.14)
dan 3.15:

= 0,0875 mg
Dosis pada bentuk sediaan baru = Jumlah obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan baru
(3.15) F pada bentuk sediaan baru
= 0,0875 mg
1
= 0,0875 mg atau 0,09 mg
Jika dosis dimana
intravena,
tercapai. tidak dapat disesuaikan
konsentrasi sehingga
digoksin dalam terjadi
keadaanpeningkatan
steady-statebioavaibilitasnya pada dosis
lebih tinggi sehingga akan

Pertanyaan 7
B.G., wanita berumur 62 tahun, berat 50 kg, dibawa ke rumah sakit karena kemungkinan
toksisitas digoksin. Kreatinin serumnya 3 mg/dL, dan pemberian dosis digoksin di rumah
0,25 mg setiap hari selama berbulan-bulan. konsentrasi digoksin plasma 4 µg/L. Berapa lama
yang diperlukan agar digoksin turun dari 4 menjadi 2 µg/L?
Dalam menjawab pertanyaan ini diperlukan t½ atau tingkat eliminasi konstan (K) yang mana
keduanya tergantung dari klirens dan volume distribusi dari digoksin. hubungan antara

parameter-paramenter ini digambarkan dalam persamaan 3.16 dan 3.17 :

Tiga langkah dasar diperlukan dalam menyelesaikan masalah ini :

Perkirakan digoksin klirens
Perkirakan V digoksin

Hitung t½
 Langkah 1 : persamaan
menggunakan Perkirakan: Klirens. kita dapat memperkirakan klirens digoksin dengan

Perkiraan
persamaan Clcr dapatCHF)
3.5 (untuk digunakan
: untuk menentukan klirens digoksin menggunakan

Ubah menjadi L/hari dengan persamaan 3.12, digoksin klirens menjadi 43,6 L/hari :

Pasien yang lebih spesifik dapat menggunakan sejarah penggunaan dosis pasien dan
konsentrasi digoksin yang diamati untuk mendapat klirens spesifik. Jika diasumsikan t½
digoksin lebih lama daripada interval pemberian dosis, konsentrasi digoksin yang didapat
seharusnya mencerminkan konsentrasi rata-rata pada ‘steady state’ ; dari sini klirens
digoksin dapat dihitung (hal ini bergatung pada volume distribusi, K, dan t½, τ).
Oleh karena itu, konsentrasi digoksin yang diamati dapat menggunakan persamaan 3.18

untuk memperkirakan klirens B.G. :

Lebih rendah dari creatinin digoksin rata-rata ini yaitu 43,75 L/hari yang dihitung dari
sejarah penggunaan dosis dan tingkat plasma teramati dari B.G. sangat dekat dengan apa yang
kita hitung dengan menggunakan literatur untuk wanita 62 tahun, berat 50 kg dengan
kreatinin
dekat.
yang
seharusnya
asumsi serum
Karena
teramati 3farmakokinetik.
dievaluasi
populasi mg/dL.
ketidakpastian
yaitu antara ½dalam
dengan dalam
hingga banyak kasus,
memprediksi
2 kalibanyak
telitiDalam
untuk dari perkiraan
klirens,
nilai
menentukan yang
kasus kita dan perhitungan
berharap
diprediksikan.
jika
hal pasien
ini pasien
banyak
terjadi Klirensnyata
memiliki
sekali
karena nyata hasilnya
nilai
dari range
perbedaannya
membuat tidak
klirens
ini
dari
kesalahan
dalam asumsi dan perhitungan.

Langkah 2 : Mengitung volume distribusi. Karena hanya konsentrasi plasma digoksin yang
memiliki Css ave, kita tidak bisa mendapatkan volume spesifik dari pasien dan harus
mengandalkan perkiraan literatur dengan menggunakan persamaan 3.2.

Langkah 3. Tingkat eliminasi digoksin dan t½ untuk B.G. dapat diperkirakan dari persamaan
3.16 dan: 3.17 menggunakan klirens spesifik pasien dan perkiraan literatur dari volume
digoksin

sekarang
dibutuhkankita
level dasar) memiliki
untuk
adalah data yang
konsentrasi
setengahnya dibutuhkan
plasma
atau 3,8 digoksin
hari. dalamagar
B.G. menjawab pertanyaan
turun dari dasar.
4 menjadi Waktu½yang
2 µg/L(t dari

140
Dalam banyak
dengansituasi
yang dibutuhkan
dihitung untukperhitungan
konsentrasi
menggunakan ini tidaklah
plasma
persamaan mudah.
turun
3.19 Ketika
: menjadi waktu
tingkat pengurangan
yang ditetapkan tidak nyata, waktu
sebelumnya dapat

tmengasumsikan
mewakiliantara
konsentrasi
diabsorpsi waktu
yang yang
lebih
proses dibutuhkan
rendah,
pengurangan
konsentarsi C1 dan ordeC1,
K C2.
adalah konsentrasi
tingkat
1 (Cl awalkonstan.
eliminasi
dan V konstan) yang
dan lebihobatsaja
Tentu
tak ada tinggi. C2 adalah
persamaan
yang dibawa ini
atau

Pertanyaan 8. Hitung dosis harian yang dapat mempertahankan konsentrasi plasma rata-rata
B.G. pada 2 µg/L
Gunakan nilai klirens 43,75 L/hari yang dihitung dari data B.G., dan asumsikan S, F, dan τ
adalah 1, 0,7, dan 1 hari. Dosis pemeliharaan yang baru dapat diperkirakan menggunakan

persamaan 3.11

atau 0,125 mg digoksin per hari

Kemungkinan lainnya, dosis pemeliharaan sebelumnya dapat diselesaikan dengan perubahan
yang diinginkan dalam level plasma ‘steady state’ karena klirens dan faktor lainnya
diasumsikan konstan. Oleh karena itu, jika level ‘steady state’ yang baru menjadi setengah
dari nilai sebelumnya,
pemeliharaan dosis pemeliharaan baru seharusnya menjadi
sebelumnya. setengah dari dosis

Pertanyaan 9. RN,. Seorang wanita yang telah menggunakan dosis digoxin yang sama selama
15 hari, terlihat di klinik dan terbukti baik secara klinis. Sebuah tingkat plasma digoksin
diambil pada
konsentrasi serumpagi hari yang
digoxin kunjungannya
lebih tinggi?adalah 3,4 μg / L. apa penjelasan mungkin untuk
Karena
stabil
kondisi secara
konsentrasi
stabil teoritis
(Css konsentrasi
AVE),
tersebut.Hubungan serum
seseorang digoxin
harus secara
mengevaluasi rata-rata
setiap menggambarkan
faktor yang dapatkondisi yang
mengubah
Css avedari
stabil dapat dilihat dengan mempelajari (Smasing-masing
= persamaan 3.20
) (F) (dose/τ ) : faktor tersebut terhadap(Eq.rata-rata
3.20) kondisi
Cl
a) (S). RN mungkin akan menyerap lebih dari 70% (rata-rata bioavailabilitas) dari
bentuk sediaan oral. Karena tidak ada bentuk garam digoksin,maka S harus
1. sedangkan peningkatan F dapat menjelaskan beberapa konsentrasi digoxin yang
ditingkatkan. F sendiri hanya bisa meningkatkan digoxin dengan faktor 1,4 (yaitu
1/0.7)
b) Dosis RN yang digunakan dapat melebihi dari dosis yang ditentukan, meskipun
menggunakan kurang dari dosis yang ditentukan lebih umum. Tentu saja setiap tablet
mungkin tidak mengandung jumlah dosis yang sesuai dengan label, tetapi mengingat
standar manufaktur saat ini tidak tinggi pada daftar kemungkinan.
c) tao RN dapat mengambil dosis yang tepat lebih sering daripada yang ditentukan.
d) Cl. RN clearance atau kemampuan untuk mengeliminasi obat mungkin kurang dari
yang kami perkirakan. Kami berharap kebanyakan pasien berada dalam kisaran ½
sampai 2 kali bersihan nilai-nilai yang diharapkan (yaitu 2 kali untuk ½ css yang
diharapkan rata-rata)
e) css ave. kemungkinan terjadi kesalahan pada assay. mencampur zat mungkin ada atau
tingkat plasma mungkin telah drawn selama fase distribusi obat.
Kadar plasma yang diperoleh selama fase distribusi digoxin lebih tinggi daripada yang
diantisipasi karena digoksin yang diserap dari saluran pencernaan ke dalam plasma dan V
lebih cepat daripada itu didistribusikan ke dalam jaringan atau Vt Karena miokardium
menanggapi digoxin seolah-olah berada di dalam jaringan compartement (Vf), kadar plasma
diperoleh sebelum distribusi selesai tidak berkorelasi dengan efek farmakologi obat. Kadar
plasma digoksin harus diperoleh sebelum dosis berikutnya diberikan, atau setidaknya 6 jam
setelah dosis digoksin oral (lihat pembahasan pada volume doigoxin distribusi dan waktu

untuk sampel).

Pertanyaan 10. kerangka rencana yang masuk akal untuk menentukan penyebab RN
diperkirakan lebih tinggi daripada tingkat digoxin.
a) meminta RN dosis digoxin yang digunakan pada hari itu berkaitan dengan sampel
darah yang diperoleh saat itu juga.
b) Tentukan kepatuhan RN terhadap regimen digoxin. Hal ini sulit tetapi harus di
usahakan melalui sejarah atau perhitungan pil.
c) Tentukan apakah dicampuri obat apa pun alat tes digoxin. Literqature laporan tentang
gangguan oleh obat-obatan yang mempunyai inti steroid berlaku hanya untuk
antybody assay yang digunakan dalam laporan tertentu dan dengan teknik assay dan
mungkin tidak berlaku untuk alat tes digunakan untuk menentukan tingkat plasma

digoksin RN. Oleh karena itu, laboratorium mengukur tingkat serum harus dihubungi
 tentang
yang
zat kemungkinan
paling
mungkin
ginjal miskin sering
juga gangguan
dilaporkan
akibat
dantidak
bayi dan
penurunan
baru alat
lahirharus tes.Sementara
palsudipertimbangkan
assay
mengakumulasi konsentrasi
dalam
endogendalam
pengukuran.digoxin
kasus
seperti RN, ditinggikan
Pasien mengganggu
dengan
digoxin-senyawa palsu
zat-
fungsi
yang
dapat
L. menghasilkan
biasa-palsu
gangguan
karena telahreaksi
ini
diamati tinggi
positif
muncul
pada palsu
dari 0,1 atau
untuk
pasien positif
sampai>
mewakili
yang 1μg
belumpalsu digoxin
/pernah
L, dengan
reaktifitas hasil
silang
menerima pengujian.Kisaran
rata-rata
dengan 0,1metabolit
sampai
digoxin. The ≈digoxin,
0.4μg
assay /
gangguan
d) signifikan
menjadwal dalam
untuk
ulang pasien
beberapa
tingkat dengan
sebagai disfungsi
mengatakan
plasma digoxin ginjal
daripada
kedua, jelas
untuk
tetapi assay-spesifik
orang lain.bahwa
yakin dan jauh
itu lebih
diambil
sekurang-kurangnya
sebelum dosis
e) Mengevaluasi harian
RNhanyaCl 6 jam
diambil.
danakan setelah
Fsakit.
adalah dosis.
sulitjika,
dan Lebih
mahal disukai,
karena memperoleh sampel di pagi hari
perawatan
jelas
itu, Mbahwa
Pendekatan
hanya di
inibisarumah
dosis harus
increasefrom Selain
mengurangi
digunakan
yang itu hanya
dipada
diasumsikan akanevaluasi
kenyataannya,
bawah keadaan
0,7
tersebut
menghasilkan
tingkat
yang dosis
paling akan
tidak memerlukan
1kesimpulan
terlalu yang
tidaktinggi.
lazim. Selain
dengan sendirinya, rekening untuk diamati ketinggian dihingga
Css ave. maksimum dan bisa,

Pertanyaan
memiliki 11. TS
laporan
Apa penjelasan yangseorang
plasma perempuan
palingdigoksin
mungkin? menerima
dengan digoksin0,3
konsentrasi 0.375
μg mg/ L./ CHF-nya
hari selamakurang
beberapa bulan,
terkontrol.
Jawaban
harus
sediaan
satu atas
digoksin
pasien
Sebagaimana pertanyaan
dipertimbangkan.
yang karena TSini pada
harus dasarnya
diminta
bioavailabilitas
jarang yang
ditunjukkan dalam memiliki
pertanyaandapat sama
jika dengan
ia
bervariasi
metabolisme
10, yang
menerima
antara pertanyaan
merek
produk. TS yang 9;
juga
dan dipertimbangkan.Penjelasan
klirens renaldihasilkan faktor
sama
bisa
yang besar yang
atau
menjadi
untuk sama
bentuk
salah
digoxin.
palsu
mungkinhasil assay
untuk digoxin
konsentrasi dan kemungkinan
digoxin itu ada
subterapeutik juga beberapa
harus
ketidakpatuhanobatdengan
yang rejimen dalam
yang penurunan
yang paling
ditentukan.
Pertanyaan
hipertiroid,
dari
dosis studi 12.
ini. Di tahun
hipotiroid,
pemeliharaan,
euthyroid. Asumsikan dan1966,
Menggunakan
dan
bahwa waktu
ave Doherty
euthyroid
grafik,
yang
css bahas
yang dan
pasien. Perkins
Gambar
lah
diperlukan
sama mengevaluasi
3.2
implikasi
untuk
diinginkan adalah
dari
dalam penyakit
mencapaisemuafarmakokinetik
representasi dari
tiroid
kondisi
pasien. pada
relatif
Dowis digoxin
salah
dosis
mapan
Awal. dalam
satumuatan,
grafik
pada
Sejak
pasien
tunggal,
dan akanhipotiroid
pengurangan
hipertiroid mereka
dosis
diharapkan
dengan memiliki
harus
awal
menjadi
fibrilasi level
haruslebih
atrial plasma
mengurangi
tepat.
besar
dan yang
Pasien
karena
aritmia lebih
secara
volume
jantung, tinggi
hipertiroidnyata setelah
memiliki
distribusi
memiliki volume
yang mengkonsumi
level
rata-rata distribusinya.
plasma
lebih besar yang
juga.
konsentrasi dosis
Untuk
lebih
Pada
digoxin awal
itu,
rendah
pasien
yang
lebih tinggi
ventrikulasi. dan seringkali perlu medapatkan AV nodal blockade yang cukup dan kontrol kecepatan
Waktu
keadaan
digoxin.untuk
paruh dan yangmencapai
kecepatan keadaan
samastabil.
eliminasinya
stabil akan Kemiringan
konstan/sama,
antara dari
dan semua
waktu
pasien hipertirod, kurva
yang sama.
hipotirod, Oleh karena
dibutuhkan
dan eutiroid yang itu,
untuk waktu
mencapai
menerima
Dosisdi bawah
keduanyapemeliharaan.
dirubahSejak
harusini: denganK sama yang untuksama
semua pasien,direksi
klirens
yangdan volume distribusi
3.16 K =proporsi
Cl dan dengan sama. Lihat persamaan

V
K (sama untuk semua pasien yang diteliti) = Cl (variabel)

V (variabel)

pasien Pasien
dalam klirens hipotiroid
hipertiroid
pemeliharaan akan tetap harus
diharuskan dalamdikurangi
dengan
ditunjukan dosis
jika klirensnya
Css pemeliharaan.
meningkatkan
ditetapkan sejak
klirens;
sama volume
Kesamaannya,
oleh
dengan distribusinya
volume
karena menurun.
yang
itu, untuk
penggunaan peningkatan
pasien Penurunan
lebih dalam
besar pada
dosis
eutiroid.

Pertanyaan 13 : Apakah pasien yang sedang menerima hemodialisis memerlukan tambahan digoxin
mengikuti dialysis?
Tidak.
membrane Berat
perlahan-lahan
digoxin hanya molekul
dialysis,
dan
10 sulit
mL/min digoxin
digoxin tinggal
dipindahkan
menggunakanadalah
sangat500
dengan
membrane daltons
dalam,
proses dan
yangakan
penyeimbangan
hemofiltrasi
dialysis tinggal
kompartemen
yang
mempunyai padamolekul
sebentar.
berat palung/ceruk
jaringan
Kliren lebih
dialysis
pintas
1000 dalton.
dialysis.
metabolic
sampai 4Dialysis
23
jam Oleh
mL/min/70
tiap karena
klirennya
hari kg
dalam itu,
10untuk <pasien
mL/min 3% jumlah
mungkin
dengan total
terlihat
CHF, obat
berarti
tetapi dalam
ketika tubuh dipindahkan
dibandingkan
pengambilan
beberapa digoxin
hari, dengan selama
kliren
hanya
saat kliren3
metabolic
molekul
efisien
lambat dalamdilanjutkan.
sekitar 10.000
kliren
tidakdigoxin
menjadi Eficiensi
sampai
plasma digoxin,
efektif lama membrane
20.000 akan
tetapi
dieliminasi tinggi
mempunya
digoxin
seperti atau
pada
biasa fluktuasi
nilai kliren
kompartemen membrane
digoxin
terdalam
dengan kecepatan tinggi
tertinggi dandengan
akan
penyeimbangannya
dialysis berat
lebih
3pemberian
atau 4.
Continouos
pemindahan
t½ digoxin
berubah renal
sepertidalam replacement
menjadikarena
jangka therapy
lebihterjadi
tinggi dari (CRRT)
berkesinambungan
rata-rata
beberapa pada
dapat
hari beberapa
(terus-menerus).
meningkatkan
sehingga harikliren,
diperlukan akan lebih efektif
Bagaimanapun,
konsentrasinya
penyesuaian dosis. dalam
dapat
Dialysis,
dan dapat terjadi
keseimbangan ,meningkatkan
asam basa. toksisitas
Sebagai digoxin
contoh, dengan
pengurangan mengubah
kalium dalamkonsentrasi
serum elektrolit serum
yang
hanya
lebih mungkin
mengikuti
akhir baik untuk untuk
dialysis sampel selama
dialysis. Jikadialysis
sebelum
menjamin sample
dialysis
bahwadan hasilnya
plasma
dimulai ataudalam
digoxin
vascular toksisitas
dandiperoleh
menunggu digoksin
sekitar
kurang waktu
lebih 4atau
selama elektrolit
dialysis
dialysis,
jam lain
atau
mungkin
mengikuti
kompartemen
konsentrasi jaringan terdalam mempunyai waktu yang cukup untuk penyeimbangan kembali
digoxin.

Pertanyaan
mengontrol
Sekarang,
mengontrol 14:
C.B
responC.B
kecepatan
akan adalah pasien
ventricular.
lebihIa
mendapatkan
ventricular dengan
tambahan
lanjut, atrial
mendapatkan
dan fibrillation
dosis
regimen
diharapkan obat yang mendapatkan
pemeliharaan
amiodarone
adanya digoxin
dalam digoxin
0,25
usaha untuk
mg/hari.
untuk
Apasaja yang harus dipertimbangkan dengan melihat interaksi obat perubahan
amiodaron- pada ritme
digoxin? sinus.
Amiodarone
perkiraannya
ketika diketahui
berubah-ubah,
amiodarone dapat menurunkan
banyak
ditambahkan pasien metabolic
mempunyai dan
kemampuan kliren ginjal
mengurangi digoxin.
50% kliren Meskipun
digoxin
menurun
minggu. secara
mempunyai
Hasilnya, t½ perlahan,
lebih
mengikuti panjang
awal daripada
perubahan
amiodarone, yang regimen
perkiraanterjadi obatnya.
hanya
40 hari
konsentrasi dan
digoxin Ketika
sedikit. Dalamvolume
perlahan-lahan
meningkat distribusi
penambahannya,
diakumulasi
perlahan-lahan digoxin
dalam
lebih juga
amiodarone
tubuh.
dari 1-2
Yang
jika diberikan
mengurangi kliren,
konsentrasi
Walaupun perubahan
kita
digoksin
perubahan dalam
mengharapkan
pemeliharaan
pada digoksinpenempatan
agar dapat digoxin
menurunkan
saat steady-state
terjadi secara sebagai
biaya
tercapai
lambat, unsure
dosis
setelah
kebanyakan utama
pemeliharaan
inisiasi dimana
hingga 50%
amiodanore.
pengobatan klinik
menurunkan
memastikan
state sangat
berubah dosis
rendahdigoksin
jika bahwa
perkiraanperubahan
pada untuk
akhirwaktu pemeliharaan
regimen digoksin
menginisiasikan
konsentrasi digoksin pada
tidak waktu pertama
diabaikan.
amiodarone,
ganda. Jikapenggunaan
kebutuhankonsentrasi
digoksinamiodanore
digoksin untuk
mungkinsteady-
tidak
Walaupun
meningkatkanmasalah
warfarin.
atau ini tidak
Amiodanore
menaikkan berhubungan,
INR. juga
Jika beberapa
menurunkan
INR pasien pasien dengan
kliren fibrilasi
dari atrium
warfarin menerima
dan terapi
hasilnya
INR
untukpasien
mencegahkebanyakan
keracunan akan naikuntuk
digitalis secara yangtidak
signifikan.
pasien Inidimonitoring
bukanmasalah
mempunyai dosis
Pharmaceutical
utamawarfarin
Caretidak
pendarahan.yangdiatur,
baik

Pertanyaan 15. Jika

pertimbangannya samapasien C.B telah amiodarone?
untuk pemberian diberikan quinidine apa yang harus dilakukan? Apakah
Meskipun
saat ini,
perbedaan
pesat dan kinidin
bagaimanabukan
bagaimana
berkelanjutancaralagi
untuk salah
memahami
mengelola
dalam satu agen
interaksi.
konsentrasi antiarhythmic
perubahan disposisi
Pasien
digoxin yang
serum umum,
menerima
setelah tetapi
digoksin.. masih
Membantu
digoxin
penambahan digunakan
memiliki
kinidin untuk
(lihat sampai
mencari
peningkatan
Gambar
3.3, garis pertama
24 jam
meningkat. B).peningkatan
Kenaikan pesat
ternyata dalamdari
hasil digoxin
konsentrasi dalam
pemindahan
digoxin waktu
digoksin
mencerminkan oleh kinidin
penurunan 70%dari situs
distribusi jaringan
volume
asli
keadaan dari
diikutinilai
digoxin
mengembangkan asli
olehyangkonsentrasi
gejalaakumulasi
stabil digoksin.
relatif
kira-kira
toksisitas Kenaikan
lambat
2disesuaikan.
digitalis kali konsentrasi
selama
lebih
(terutama besar digoxin
pasienseminggu
dari nilaiawal
di sekitar
aslinya..
gastronintestinal) 1,5 konsentrasi
samping
Banyak
yang pasien
hilang bila
dosis
dalam dan
sementara
digoksin konsentrasi
yang
urutan
yang paling
yang
utama plasma
umum digoksin
dari
progresif
adalah digitalis
sebagian
peningkatan adalah
aritmiabesar Namun,
jantungberacun harus
gastrointestinal, efek
atau
yang dapat diakui bahwa
sampingnya
berbahaya.
mengancam efek
tidak
Gejala
hidup. samping
terjadi
toksisitas

Gambar 3.3
Dalam sebuah perubahan cepat dan kekebalan dalam konsentrasi digoxin (lih. gambar 3.3)
menunjukkan bahwa perubahan awal pada konsentrasi digoxin disebabkan oleh penurunan
volume distribusi, yang lebih kecil dari penurunan clearance tersebut. Ini diilustrasikan oleh
peningkatan awal yang cepat dalam konsentrasi serum untuk nilai akhir kondisi maksimal.
Mengingat peningkatan awal yang pesat di konsentrasi digoxin (penurunan V) dan pada
akhirnya penggandaan konsentrasi kondisi yang stabil (penurunan CL), Pendekatan yang
umum adalah terus menggunakan salah satu dosis harian digoxin dalam upaya peningkatan
pesat reaksi awal digoksin, dan kemudian menjaga dosis awal digoksin menjadi seperti
semula. Pendekatan ini mengasumsikan bahwa tujuannya adalah untuk menjaga konsentrasi
digoksin yang sama setelah memulai terapi kinidin. konsentrasi dogoxin pasien pada saat
menambahkan kinidin harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Misalnya, menambah kinidin
pasien dengan tingkat digoxin 0,5 ug / L mungkin tidak membutuhkannya dosis digoxin
disesuaikan dengan .pasien yang tingkatnya ≈ 1 ug / L dapat memiliki satu dosis yang lebih
kecil dua kali lipat dari dosis pemeliharaan. Pada pasien dengan konsentrasi digoxin 2 ug / L
atau lebih tinggi, mungkin tidak sesuai untuk menambahkan kinidin, diharapkan adanya
peningkatan konsentrasi digoxin dan potensi risiko toksisitas.
Selain itu, konsentrasi digoxin juga dapat bervariasi dalam interval dosis kinidin karena
berbagai dari proses perpindahan jaringan. Ini telah ditunjukkan pada konsentrasi kinidin
yang relatif rendah, ketika mendapatkan tingkat digoksin plasma. Untuk alasan ini biasanya
dianjurkan untuk mendapatkan konsentrasi plasma digoksin sebelum dosis kinidin sehingga
tingkat digoksin plasma akan cukup dapat dikembangkan. Setiap perubahan di sampel
digoxin yang akan mewakili cara perubahan aktual di dispotion digoxin dibandingkan dengan
perubahan sementara dalam kinidin dosis interval (gambar 3.4). Dalam kasus kedua
Amiodarone dan verapamil, jika dosis digoksin dikurangi adalah menurunkan dosis digoxin,
maka tidak perlu melewati dosis digoxin harian. Sebaliknya, regimen pemeliharaan harus

dikurangi dengan jumlah yang tepat pada waktu terapi Amiodarone atau verapamil.
Procainamide
untuk tidak
digoxinkinidin. menimbulkan
Pilihan
yang relatif interaksi
ini mungkin
tinggi. dengan
paling digoksin
rasional pada dan
saatmungkin dianggap sebagai
pasien membutuhkan alternatif
konsentrasi

Pertanyaan 16. Obatpenyebab

biasanya merupakan apa yang umumnya
nyata digunakan
dari perubahan pada pasien
penempatan yang menerima digoxin yang
digoxin?
Amiodarone
dengan
mengurangi
dari <25% mungkin
digoxin.
kliren
sampai adalah
Namun,
digoxin.
>50%. salah
senyawasatu
Penurunanbesar
Sebagian obat
kliren yang
lainnya, paling
seperti
dogoxin
perubahan umum
dengan
yang yang
propafenone dapat
penambahan
terjadi dan
tampaknya berinteraksi
verafamil,juga
propafenone
berkaitan berkisar
dengan
rute
dalam metabolisme
meningkatkan
mengevaluasi
diberikan kepada dari
konsentrasi eliminasi
sejauh
pasien propafenone.digoksin.
manadisfungsi
dengan interaksi Selain
Monitoring level
propafenone-
ginjal atau itu,digoksin.
pasien penurunan
plasma harusmetabolisme
yangdigoxin mungkin
Hati-hati tampaknya
membantu
pertimbangan
diberikan dosis harus
besar
propafenone.

Gambar 3.4
Meskipun perubahan kliren verapamil tidak luar biasa, kira-kira 25% berkurang, mungkin
ada individu yang dapat menjamin dosis pemeliharaan digoxin dalam pengurangan
sederhana. Garis putus-putus D pada Gambar 3.3 menggambarkan antisipasi kenaikan
konsentrasi digoxin dalam mengikuti institution terapi verapamil. Perhatikan bahwa
kenaikan lamban dalam konsentrasi digoxin menunjukkan bahwa volume distribusi digoxin
tidak berubah. Kliren, sementara dikurangi, tidak dikurangi pada tingkat yang sama seperti
penggabungan yang sama amiodarone atau terapi kinidina, ini konsisten dengan peningkatan
yang lebih kecil di steady-state konsentrasi digoxin berhubungan dengan verapamil. Nifedipin
dan diltiazem tampaknya memiliki pengaruh relatif kecil terhadap disposisi digoksin;
verapamil memiliki efek yang sederhana.
St. Jhon’s menjelaskan konsentrasi digoxin dapat berkurang rata-rata 25%. Yang paling umum
adalah bioavailabilitas dikurangi, tapi induksi enzim hati dan peningkatan clearance juga
telah diusulkan sebagai mekanisme yang mungkin. Gambar 3.3, garis E, menunjukan
konsentrasi digoxin menurun dengan penambahan agen yang dapat mengurangi ketersediaan

hayati atau meningkatkan clearance.

Pertanyaan
keluhan
sejarah 17.
medis
penyakitnya AP sesak
peningkatan
penyakit
bertambahn seorang
paru
yaitu laki-laki
napas/shortness
obstruktif
fibrilasi berusia
kronis
atrium 75 diberikan
(COPD)
dan tahun
of 3breath(SOB) dan dengan
danCHF. BBdahak
produksi
Selama
digoksin 60tinggal
untuk kg, dirawat
kuning.
di Dia dengan
memiliki
rumah
memperlambat sakit,
laju
ventrikel
21:00,
Serum nya.
hari 1) Dia
dan
kreatininnya menerima
diberikan
stabil 250
dosis
pada ug IV setiap
pemeliharaan
konsentrasi jam xmg/dL.
tablet
1,5 3250
dosis
ug (mulai
setiap
Level pukul
pagi (mulai
digoxin pukul 09:00,
ditingkatkan hari
pada 2).
jam
09:00
sampel pagi
awalnyayang
digoksinya pada
sudah hari
menerima
sudah
dapat ke 4
diambil
tercapai? (2,5
loading hari
pada dosesetelah
pagi IV loading
dan 4duahari.
selama dose)
dosis
Apa dilaporkan
pemeliharaan menjadi
yang anda oral 1,5
ketika
lakukan ug/L.
sebuah
agar AP juga
plasma
konsentrasi
Untuk
pertama menghitung konsentrasiparameter
perluMenggunakan
perhitungannya: menghitung yang diharapkan,
Persamaan sesaat sebelum
farmakokinetik
3,6 untuk digoxin
Cl dosis pemeliharaan
pasien
cr, diperkirakan yangketiga,
AP 36,1 ml/menityang
diharapkan.
Clcr untuk pria = (140 – usia) ((SCr
beratssbadan
) dalam kg) (72)
= (140 -75 thmg/dL)
(72)(1.5 n)(60 kg)
= 36,1 mL/min
Kemudian dengan menggunakan Persamaan 3.2 untuk digoxin V dan Persamaan 3,5 untuk
bersihan digoksin pada pasien dengan CHF, nilai-nilai terkait yang dapat diperoleh.
V Digoxin (L) = (3.8 L / kg) (Berat dalam kg) + (3.1) (Cl cr ln mL / menit)
= (3.8 L/kg)(60 kg) + (3.1)(36.1 mL/min)
= (228 L) + (111.9)
= 339,9 L
TotalDigoxin Cl dalam mL / menit dapat dikonversikan ke unit yang lebih dari L / hari dengan
menggunakan Persamaan 3,12:
Cl (L/day) = (Cl as mL/min)(1440 min/hari)
1000 ml/ L
= (52.3 mL/min)(1440 min/hari)
1000 mL/L

= 75.3 L/hari

Diperhitungkan volume distribusi sekitar 340 L dan kliren sekitar 75 hari L/hari, Persamaan
3,16 memperkirakan tingkat eliminasi konstan 0,22 hari-1.
K = Cl/V

= 75L/hari
 340 L

= 0,22 hari -1

Persamaan 3.17 memperkirakan t½ kira-kira 3 hari.

t½ = (0.693)(V)
Cl
= (0.693)(340 L)
75 L/hari
= 3.15 hari
Untuk menghitung konsentrasi digoksin plasma A.P.'s seseorang perlu mempertimbangkan
dosis muatan ditambah dua dosis pemeliharaan. Untuk model ini ada serangkaian dosis, lihat
bagian I, memilih Persamaan yang sesuai: serangkaian dosis individu, No. 27, di mana dosis
muatan ditambah dua dosis pemeliharaan digambarkan sebagai D 1, D 2 dan D 3. Karena itu
pemberian dosis 750 ug (250 ug x 3 dosis) diberikan lebih dari total 6 jam dan diharapkan
waktu paruh digoxin AP adalah 3,15 hari, seseorang dapat dikelompokkan berdasarkan dosis
muatan secara bersama-sama seolah-olah diberikan sebagai dosis tunggal, semua diberikan
pada saat 250-ug dosis diberikan [ waktu dari awal sampai akhir pemberian adalah ≤ 1 / 6 t
½].
[ Persamaan 3,21]
C (sum) = (S) (F) (D 1) (e-kt 1) + (S) (F) (D 2) (e-kt 2) + (S) (F) (D 3) ( e-kt 3)
V V V
= (1) (1) (750 ug) (e - (0,22 hari-1) (2,5 hari)) + (1) (0,7) (250 ug) (e - (0,22 hari-1) (2 hari))
340 L 340 L
+ (1) (0,7) (250 ug) (e - (0,22 hari-1) (1 hari))
340 L
= (2,2 µg / L) (0,58) + (0,51 µg / L) (0,64) + (0.51μg / L) (0,8)
= 1,3µg/L + 0,33 µg / L + 0,41 µg / L
= 2 µg / L
Perhatikan bahwa konsentrasi digoxin diprediksi 2 ug / L lebih besar dari nilai yang diamati
sebesar 1,5 ug / L. Sayangnya, perbaikan dari paramater farmakokinetik untuk poin ini sulit
dihitung. Setelah hanya 2,5 hari dan dengan waktu paruh 3 hari, itu relatif mudah untuk
melihat bahwa hal tersebut telah melampaui sepertiga dari waktu paruh sejak dosis muatan
itu diberikan. Secara umum, untuk memperkirakan volume distribusi dengan akurat
mengikuti dosis muatan, kami membutuhkan sampel plasma dalam sepertiga waktu paruh.
Selain itu,dosis pemeliharaan AP belum diberikan lebih dari dua waktu paruh, yang
membatasi kemampuan kami untuk menarik informasi tentang klirens. Pengamatan
terhadap konsentrasi plasma mungkin mencerminkan perkiraan V yang lebih besar, dari
perkiraan Cl yang lebih tinggi, atau beberapa kombinasi dari kedua faktor ini. Untuk lebih
akurat menentukan klirens digoksin AP, maka akan diperlukan lebih banyak waktu untuk
menunggu beberapa hari agar bisa mendapatkan informasi tentang konsentrasi plasma yang
diharapkan.
dan waktu
akan Dengan
tambahan
membantu 2pemberian
ataunilai
perkiraan 3 haritersebut
yang
akhir diharapkan
darimungkin cukup
konsentrasi bisa
AP memperoleh
untuk
yang waktu
memperoleh
tetap. paruhinformasi
beberapa yang cukup,
yang

Pertanyaan
mg/dL.
tingkat Dia 18: dosis
digoksin Pasien
menerima
0,8 Pria(empat
Digoksin
µg/L. dengan
Pada0,25 mg
rawat umur
pada
jalan 60jam tahun, BB
9diberikan
pagi. 65 oral
Secara Kg dengan
dengan serum
padaCHE. kreatinin
Pada 1,3
harikelima,
masuk
sesaat
sampelsebelum
digoksin
menghitung pagi
diperoleh.
konsentrasi digoksin dosis
Dengan
pada haridosis
digoksin
menggunakan
pagi pemeliharaannya
kelima. setiap
parameter dilanjutkan.
hari jam
farmakokinetik Pada hari
9 pagi,
diharapkan sebuah
dapat
Sekali lagi, menghitung
memperhatikan untuk
nilai menghitung
clearance konsentrasi
volume creatinin pasienplasma
dan yang diharapkan,
kemudian yang
menggunakan pertama harus
persamaan
sesuai
Denganuntuk
menggunakan persamaan distribusi, clearance,
3.6, kita menghitung laju eliminasi
pengeluaran konstan,
kreatinin dan waktu
sebesar ml yang
55,6paruh.
/ menit.
Clcr Utk Pria = (140 – Umur ) (BB)

(72) ( SCRss)

= (140 – 60 thn ) (65 Kg)

(72) (1,3 mg/dL)
= 55,6 mL/min
Kemudian dengan menggunakan Persamaan 3.2 untuk digoxin V, dan persamaan 3,5 untuk
bersihan digoksin pada pasien dengan CHF, nilai-nilai terkait dapat diperoleh.
VDigoxin (L) = (3,8 L/Kg) (B. Badan) + (3,1) (Clcr mL/min)
= (3,8 L/Kg) (65 Kg) + (3,1) (55,6 mL/min)
= (247 L) + (172,4

= 419,4 L

Total ClDigoxin (mL/min)

(Dengan Pasien CHF) = (0,33 mL/Kg/min) (BB) + (0,9) (Clcr mL/min)
= (0,33 mL/Kg/min) (65 Kg) + (0,9) (55,6 mL/min)
= 21,5 mL/min + 50 mL/min

= 71,5 mL/min

Cldigoxin dalam mL / min dapat dikonversi ke unit L/day dengan menggunakan persamaan
3.12
Cl (L/day) = (Cl mL/min) (1440 min/day)
1000 mL

= (71,5 mL/min) (1440 min/day)

150
 1000 mL

= 103 L/day

Dengan menggunakan
memperkirakan
K Laju perhitungan
= Cl eliminasi volume
konstan distribusi
sebesar dan
0,25 day -1. clearance, persamaan 3.16 dapat

V
K = 103 L/day
419 L
= 0,25 day-1
Persamaan 3.17 dapat memperkirakan waktu paruh sekitar 3 hari.
t1/2 = (0,693) (V)
Cl
= (0,693) (419 L)
103 L/day
= 2,8 day
Untuk model peluruhan konsentrasi digoxin awal dan empat dosis berikutnya, beberapa
pendekatan dapat digunakan. Satu pendekatan adalah menggunakan model persamaan 3.22
untuk konsentrasi digoxin awal dan selanjutnya yang meluruh.

(Y)(Z)([ˆ ) (Y)(Z)([‰ )
Csum = C (e–Kt) + k (e}¹‘_ )l + k (e}¹‘‰ )l
t t

Dalam persamaan
konsentrasi
sampel ke4waktu disampling
atas, konsentrasi
(4 hari),
dosis D1digoxin 0,8
dosist2awal menjadi
250 ug, danC1,t1 t1 waktu
waktu yang
kedua daripertama dari
dosis untuk
C (sum) = (juga
menjadi sebagai
(0,8 hari).
berikut
µg/L)(e D2: adalah kedua, interval waktu kedua
-(0,25 day -1)(4 days) + (1)(0,7)(250µg) (e-(0,25 day -1)(4 days) )
(3 hari), dll. Perhitungan

419 L
+ (1)(0,7)(250µg) (e-(0,25 day -1)(3days))
419 L
+ (1)(0,7)(250µg) (e-(0,25 day -1)(2 days))
419 L
+ (1)(0,7)(250µg) (e-(0,25 day -1)(1 days))
419 L
Perhatikan karena S dan F masing-masing dosis digoxin adalah sama, persamaan di atas dapat
menjadi faktor sebagai berikut :

C (sum) = (0,8 µg/L)( (e-(0,25 day -1)(4 days))

151
 + (1)(0,7)(250µg) (e-(0,25 day -1)(4 days)) + (e-(0,25 day -1)(3days))

419 L (e-(0,25 day -1)(2days)) + (e-(0,25 day -1)(1days))

C (sum) = (0,8 µg/L)(0,37) + 0,42 µg/L ((0,37) + (0,47) (0,61) + (0,78))

= (0,3 µg/L) + 0,42 µg/L (2,23)
= (0,3 µg/L) + 0,94µg/L

= 1,24 µg/L

Pendekatan
dengan
tepat, waktu
sebagaigambar
digoksin alternatif
dan
infus paruh
25). adalah
yang
Dalam
kemudian
seperti yang dengan
relatif
model
menambahkan
digambarkan menggunakan
ini,terhadap
orang bisa
dalam model
interval dosis
memilih
empat yang
dosisuntuk
persamaan 3.23 mengambil
(lihatpeluruhan
berikutnya
berikut keuntungan
bagian: Idengan
:konsentrasi
memilih dari digoksin
persamaan
plasma yang
awal
memperlakukannya

Ct = (C1) (e-kt1) + (S)(F)(Dose/τ ) (1 - e-kt1)) (Eq. 3.231)

Cl

Dengan memperhatikan bahwa di bagian infus dari persamaan nonsteady-yang tetap. Dosis
/τ adalah tingkat administrasi obat dan t1 adalah lamanya pemberian obat. Oleh karena itu,
dosis /τ x t1 harus sama dengan jumlah total obat yang diberikan. Dalam hal ini, ada empat
dosis yang diberikan untuk 1000 μg. Mengingat bahwa laju administrasi 250μg/day, t1 adalah
4 hari.
Dengan menggunakan dosis yang sesuai, waktu, dan parameter farmakokinetik, konsentrasi
digoxin dari 1.37μg / L sehingga dapat dihitung.
Ct = (0,8 µg/L) (e-(0,25 day -1)(4 days)) + (1)(0,7)(250µg/day) ( 1 - (e-(0,25 day -1)(4 days))
103 L/day
= (0,8 µg/L) (0,37) + (1,7 µg/L) (1-0,37)
= (0,3 µg/L) + (1,07 µg/L)
= 1,37 µg/L
Konsentrasi yang diprediksi dengan metode pertama (dosis bolus individu) dan mirip metode
kedua (digoksin diberikan sebagai sebuah infus), menunjukkan bahwa metode tersebut
adalah cara yang wajar untuk memprediksi konsentrasi digoxin pasien pada pagi hari kelima.
Juga dapat mencatat bahwa keadaan konsentrasi yang terus-menerus dapat diprediksi oleh
pemeliharaan dosis 0,25 mg /hari (250 µg /day) menjadi setara dengan ≈ 1,7 µg/L. Lihat
bagian dari persamaan di atas 3.22 yang menunjukkan persamaan Css ave atau persamaan

3.20 di bawah ini:

Css ave = (S)(F)(Dose/ )

Cl

= (1)(0,7)(250 µg/day)
 103 L/day

= 1,7 µg/day

Pertanyaan
digoxin
satu
di clearance
rejimen 19:C.A.’s
diamati
saat C.A.’s
ini digoxin
dari/ melaporkan
lebih mengharapkan
besar perkiraan
digoxin dari selanjutnya
tingkat
dan laboratorium
digoxin (1.24 ituuntuk
1,6 ug
konsentrasi / L./ karena
1.37μg apakonsentrasi
L), digoxin
steady-state yangberada
akan
Salah
masalah
419 satu
L. dari
ini.
kemudian,
menggantikan duadari
Clearance 0,25
bisa
dengan
nilai-nilai
mg
pendekatan hari
dalam
dihitung
menggunakan
berbagai
?dengan
pertanyaan
clearance asumsi
metode
dan sebelumnya
volume
trial
tingkat and dapatsesuai
pertama
error
eliminasi digunakan
digoxin
atau cari untuk
CA menyelesaikan
distribusi
berulang,
nilai-nilai yang
konstan menjadi
dapat
sampai
persamaan
sulit,
langsung prediksi
pendekatan
untuk
Nonsteady-negara yang diamati
alternatif adalah digoxin
CA. Lihat
clearance (massa dengankonsentrasi
menggunakan
Saldo). bagian 1,6 ug / L.
teknik
I: interpretasi
The steady-state Karena
neraca proses
massa
plasmadigoxin
konsentrasi ini
dan bisa menjadi
memecahkan
obat Konsentrasi:
diharapkan revisi
untuk
CA
lebihmaka
mudahbisadihitung.
ÌÍzy (ß »ß )Î
(Y)(Z)Ž τ –} ‰ ˆ
Cl = s ¡^

dari duaDalam
ini adalah persamaan
interval
konsentrasiantara t adalah
C1
plasma. interval
(0,8 ugsˆ/ žL) waktu
s‰dan antara
C2 (1,6 ugC1 dan
/ L). C C2
avedan demkian
dihitung adalah
sebagai 4 hari, karena
aritmatika mean
C ave =
M
K.Q µ P/vž_.· µ P/v
=
_.M µ P/v
= 1.2 µg/L
Mensubstitusi nilai-nilai yang sesuai dalam persamaan 3,24, izin digoxin dari
76 L / hari dapat dihitung.

߉»ßˆ) Î
(Y)(Z)(’\]^/τ)}
τ
Cl = s ¡^
 Catatan
3.17). bahwa
distribusi
(persamaan 419 L ini bersihan
adalah digoksin
konsisten dihitung
dengan danberharap-hidup
setengah volume kami sekitar
mengasumsikan
3,8 hari
1 (0,693)V
t =
2 ý¬
(K,·¸u)(`_¸
L· /215 v)
=

= 3,8 days

Mengevaluasi
clearance
peraturan
saat pemecahandari
yang paruh-revisi
76 Lclearance,
harus
untuk merupakan
/dipertimbangkan
hari. Seperti
dengan langkah
disebutkan
ketika
menggunakan penting
dalam dalam
menggunakan bagian penilaian
I, ada kita
pendekatan
data nonsteady-negara: tiga tentang
isu utama
keseimbangan prediksi
atau
massa
1. akumulasi
t atau
dari duainterval
kehidupan
perbedaan-perbedaan
obat waktu
atau antara
setengah.
kecil di
kerugianCC dan
1Jika dan
obat. C2C harus
sangat
Jikadapatsetidaknya
pendek,
lebih relatif
menghasilkan
dari satu setengah-hidup,
terhadap
dua setengahkehidupan
perkiraan yang
kehidupan,tetapi
obat-
sangat tidak lebih
setengah,
beragam
konsentrasi
kedua
konsentrasiakan mendekati
rata-rata dalam kondisi1
interval mapan2
waktu dan
t, Olehkamikarena ave C aturan
akan yang
menjadi meremehkan
2. satu
Nilaitetapi
konsentrasi
perbedaan
jumlah
tidak
konsentrasi
besar
dosis
lebih
meningkat
antara
yang
dari
plasma C
dua
dandan
setengah-hidup.
harus CC2cukup
diberikan /C ≥dekat
1telah 0,5 satu
jikasama
seliminated.
merupakan lain,itu,
konsentrasi
Dalam
faktor oleh yang
situasi
kritis karena
ini,
dan
harus
itu;
menurun.
volume
t setidaknya
C2distribusi
/C
konsentrasi ≤ 2 obat
1 Jika jika
ada
dan
mengandung
lebih
aritmate
2) dari
tidak satuinformasi
t 1
konsentrasi
akan /
menjadi 2,obatyang
1
yaitu, C sangat
2/C
rata-rata 2
1 ≥ sedikit
0,5,
selama akantentang
ada
selang clearance.
kurva
waktu signifikan
t. Jika
Idealnya konsentrasi
dalam
C dan garis
C telah
pembusukan
(yaitu, (C menurun
+ C dan
)/
Idealnya
mendekati
3. memperkirakan C dan
nol,
Tingkat pemberian
1 C obat ((S) (F) (Dosis / τ)) harus teratur dan menghasilkan 2 t.
akanestimasi
menyarankan
clearance.
2 sangat yang
dekatdekat baik
kondisi dari konsentrasi
bersama-sama
kondisi dan
mapan obat
dan rata-rata
akumulasi obat
1
karena selama
itu atau
2 selang
rugi
kondisi waktu
bersih
ideal1 akan
untuk
perkembangan yang cukup halus dari C1 sampai C2. Jika dosis sangat tidak beraturan
karena baik interval tidak konsisten atau dosis berubah, pola akumulasi tidak akan
transisi dari C1 ke C2. Oleh karena itu, C ave dihitung dari mean aritmetik dari C1 dan C2
(yaitu, (C1 + C2) / 2) tidak akan secara akurat mewakili ave C sejati antara C1 dan C2.
Masalah lain yang potensial dengan pendekatan neraca massa adalah ketika interval dosis
lebih panjang dari kehidupan obat-setengah. Dalam kondisi seperti ini akan ada
peningkatan yang signifikan dan penurunan konsentrasi obat dalam setiap interval
pemberian dosis. Perkembangan dari C1 ke C2 tidak akan halus dan mengakibatkan

aritmatika mean ((C1 + C2) / 2) menjadi estimasi miskin dari rata-rata konsentrasi benar.
Dengan
2,3 ug / Lasumsi
clearance direvisi kita telah memenuhi
dan Persamaan
dapat dihitung. ketiga
3,20, yang peraturan
mapan di atas
diharapkan dan menggunakan
konsentrasi nilai
digoxin sekitar
(Y)(Z)([\]^/τ)
ý©© §A« =
s‚
(_)(K,L)(MNK µ P/’ð)
ý©© §A« =
L· v/’ð

= 2,3 µg/L
Karena nilai ini agak di atas batas atas dari kisaran terapeutik biasanya diterima, orang
mungkin memilih mengurangi dosis pemeliharaan digoksin saat ini. Hal ini terutama benar
mengingat bahwa kebanyakan pasien dengan CHF baik secara klinis dengan konsentrasi
digoxin dalam kisaran 0,5-1 ug / L. pendekatan alternatif akan mendapatkan sampel lain
digoxin setelah sekitar satu kehidupan setengah-tambahan (3 sampai 4 hari) untuk
menentukan apakah konsentrasi digoxin terakumulasi seperti yang diharapkan. Dalam satu-
setengah hidup, konsentrasi digoksin harus mengumpulkan ke konsentrasi sekitar 2 ug / L,
atau setengah-arah antara konsentrasi saat ini sebesar 1,6 ug / L dan nilai steady-state yang
diharapkan dari 2,3 ug / L. interval waktu satu setengah hidup dipilih karena dua alasan.
Pertama, interval waktu yang signifikan diperlukan, biasanya setidaknya satu setengah hidup.
Untuk membedakan akumulasi obat yang benar dari variabilitas assay. Kedua, diinginkan
untuk mendeteksi akumulasi cukup awal untuk menghindari risiko toksisitas yang tidak
perlu. Dalam hal ini, interval waktu yang dipilih telah menempatkan konsentrasi digoxin CA di

atas dan dari kisaran terapeutik.

II.3 Teofilin
Teofilin adalah relaksasi otot polos bronkial dan secara luas digunakan untuk mengobati asma dan
penyakit pernapasan lainnya. Meskipun saat ini teofilin diturunkan ke agen ketiga-line dalam
pengobatan asma, pengetahuan farmakokinetik yang dapat membantu untuk memastikan bahwa obat
ini aman digunakan pada pasien dalam penggunaannya yang sesuai. Teofilin adalah kurang larut
dalam air (sekitar 1%) dan di masa lalu biasanya diberikan secara intravena sebagai garam
etilendiamina lebih larut teofilin, aminofilin. Saat ini, larutan encer konsentrasi teofilin di mulai dari
0,4 sampai 4 mg / ml lebih sering digunakan untuk intravena (IV) administrasi. Ada berbagai
persiapan oral teofilin, aminofilin, dan garam teofilin lainnya. Selain itu, aminofilin dan teofilin garam
lainnya kadang-kadang diberikan sebagai supositoria dubur. Setelah administrasi dubur, teofilin
diserap perlahan dan teratur.
Dosis bervariasi dan harus didasarkan pada pertimbangan farmakokinetik dan konsentrasi
teofilin plasma. Aminofilin adalah garam yang paling banyak digunakan thephylline. Aminofilin dosis
loading 300 hingga 500 mg untuk pasien rata-rata 70 kg (5 sampai 6 mg / kg) biasanya dikelola oleh
injeksi IV lambat. Biasanya, dosis loading diikuti oleh aminofilin IV infus dengan laju sekitar 30-50 mg
/ jam (0,5 mg / kg / jam). Dosis pemeliharaan biasa oral sediaan non-berkelanjutan-release teofilin
adalah 200 sampai 300 mg 3 sampai 4 kali sehari atau 200 sampai 400 mg dua kali sehari untuk

produk rilis berkelanjutan.

KONSENTRASI PLASMA TERAPEUTIK DAN BERACUN

Plasma bersejarah rentang konsentrasi terapi untuk teofilin adalah 10-20 mg / L 1-3, Namun,
peningkatan fungsi pernapasan dapat diamati dengan konsentrasi plasma serendah 5 mg / LI Untuk
alasan ini kebanyakan dokter target konsentrasi teofilin sekitar 10 mg / L atau lebih rendah. Selain itu,
tingkat yang dikehendaki akan bervariasi tergantung pada keadaan penyakit yang bersangkutan.
Untuk digunakan pada penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), konsentrasi teofilin serum berkisar 8-
15 mg / L telah ditunjukkan untuk memperbaiki gejala paru-paru dan meminimalkan effects.4
samping serius, 5 Pengobatan untuk anak-anak dengan apnea lahir prematur (AOP) memerlukan
teofilin konsentrasi minimal 5 mg / L, dengan 10 mg / L secara umum diterima sebagai therapeutic.6.7
Mual dan muntah merupakan efek samping yang paling umum teofilin. walaupun efek ini
dapat terjadi pada konsentrasi serendah 13-15 mg / L, mereka diamati lebih sering pada konsentrasi
plasma melebihi 20 mg/L.3, 8 gejala jantung seperti takikardia biasanya kecil dalam rentang
terapeutik 9; prematur atrium dan konsentrasi kurang ventrikel diprediksi tapi biasanya terkait
dengan tingkat teofilin melebihi 40 mg/L.10 Insomnia dan kegugupan adalah efek samping yang
terjadi melalui berbagai konsentrasi. Lebih parah sistem saraf pusat (SSP) manifestasi seperti kejang
biasanya terjadi pada konsentrasi plasma lebih dari 50 mg/L10, 11 tetapi telah diamati pada pasien
dengan konsentrasi teofilin kurang dari 30 mg/L.11, 12
Efek samping seperti mual dan muntah yang biasanya terjadi pada konsentrasi plasma yang
lebih rendah tidak dapat digunakan sebagai indikator yang dapat diandalkan konsentrasi teofilin
berlebihan. Efek ini terlalu berat beracun tidak selalu diamati, bahkan pada konsentrasi plasma tinggi.
Dalam serangkaian delapan pasien yang menderita akibat dari teofilin-kejang, hanya satu pasien
memiliki tanda pertanda seperti mual, muntah takikardia, atau gugup yang diakui sebagai tanda-tanda

toksisitas.11
Untuk Efek
peningkatan
alasanbronchodilating
konsentrasi
ini,dengan
banyak teofilin
teofilin, akan
pasien sebanding
ada kurang
dengan dengan
dari yang log konsentrasi
peningkatan
konsentrasi teofilin teofilin.
proporsional
lebih besar Ini berarti bahwa
bronchodilation.10
dari 20 mg / toksisitas
Ldari
akan
pengalaman
mg tentang
/ terapeutik
mL. Pasien yangmanfaat terapi
konsentrasiyang sama
yang seperti
lebih tinggi, berhubungan
namun, dengan konsentrasi kurang 20
teofilin.
akhir Pasien
/toksisitas,
mL. Banyak harus
pasien,
kebanyakan selalu dijaga
memuaskan.
namun
dokter pada
memiliki
memilih konsentrasi
Mengingat dampak
kondisi
konsentrasi plasma
mereka
target 10akan
terendah
terbatas beresiko
mungkin
≈ bronchodilating
dikontrol
awal mgdengan lebih
teofilin
teofilin
baik tinggi
yang
konsentrasi untuk
danmenghasilkan
potensinya
teofilin titik
untuk
dalam kisaran 5 sampai 10 mg / mL dan tidak memerlukan penyesuaian dosis terapi teofilin mereka.
Untuk mengoptimalkan dampak bronchodilating teofilin dalam serangan asma akut, maka hampir
selalu digunakan bersama dengan betaantagonists dihirup, yang umumnya menghasilkan efek

bronchodilating lebih cepat dan signifikan dari teofilin.

PARAMETER
KUNCI

Konsentrasi Terapi Plasma 5 – 20 mL

F 100%
Sb Lihat Tabel 12.1
Vc 0,5 L/kg
Cld 0,04 L/kg/jam
t½ 8 jam

a Konsentrasi sasaran biasa sekitar 10 mg / L

b Lihat Tabel 12.1

c Penggunaan total tubuh versus berat badan ideal pada pasien obesitas tidak pasti.
Lihat Volume Teofilin Distribusi (V) dan kehidupan Setengah-t (½) bagian.

d
Lihat Tabel 12.2 and 12.3 and bagian Klirens (Cl) Teofilin.
BIOAVAILABILITAS (F)

Bentuk-bentuk dosis Nonsustained – Release

Penyerapan teofilin dan turunannya teofilin, bila diberikan baik sebagai bentuk cair atau rilis
nonsustained - dosis oral, tampaknya cepat dan lengkap. Konsentrasi teofilin plasma puncak sekitar 1
hingga 2 jam setelah administrasi oral. 13 Seleksi dari bentuk sediaan teofilin oral yang tidak memiliki
karakteristik berkelanjutan-release harus didasarkan terutama pada biaya dan kenyamanan jika
kualitas produk dapat terjamin. produk Teofilin tersedia dalam sejumlah besar bentuk garam, contoh
yang tercantum dalam tabel 12.1. ketika berubah dari satu garam teofilin lain, perawatan harus

dilakukan untuk mengelola teofilin dosis setara.

Bentuk-bentuk dosis Sustained – Release

Sejumlah besar bentuk sediaan berkelanjutan-release teofilin telah dipasarkan. Produk ini dirancang
untuk melepaskan teofilin perlahan sehingga pasien yang memetabolisme obat dengan cepat
(misalnya, anak-anak dan perokok) bisa menjaga konsentrasi teofilin dalam plasma rentang dosis
terapi biasa ketika interval 6 sampai 12 jam digunakan. Sebagian besar produk obat-benar
absorbed13, 14, namun ada majordifferences antara produk-produk yang berkaitan dengan lama
penyerapan. Beberapa bentuk sediaan diserap lebih dari 3 sampai 4 jam, sedangkan yang lain muncul
untuk diserap 8-12 jam. 13,14 Bagi mereka produk yang memiliki durasi yang lebih lama dari
penyerapan, administrasi setiap 8 sampai 12 jam biasanya diterima. Namun demikian, sebagai durasi
meningkatkan penyerapan, kemungkinan meningkatkan ketersediaan hayati yang tidak lengkap
karena durasi penyerapan mulai melebihi waktu transit gastrointestinal. 15,16 Perhatian utama dengan
produk dosis sekali sehari-hari adalah tingkat dan tingkat penyerapan. Misalnya, ada bukti bahwa
administrasi berbarengan Theo-24 dengan makan tinggi lemak dapat mempercepat penyerapan dan
dengan demikian menghasilkan dosis "pembuangan" efek. 17 Meskipun tidak ada dosis "dumping"
diamati setelah menelan Uniphyl dengan makanan tinggi lemak, perubahan dalam tingkat penyerapan
apparent.18
Selain masalah yang terkait dengan bentuk dosis sekali sehari, variabilitas dalam penyerapan
antara produk-produk yang dirancang untuk diberikan setiap 6 sampai 12 jam mungkin lebih besar
daripada yang diduga. 19 Sebagian besar dokter enggan untuk menggunakan produk sekali sehari

karena kemungkinan bahwa mungkin penyerapan variabel.

Tabel 12.1 Fraksi dari dosis yang berlabel teofilin
Formulir Dosis S
Non-Sustained-Release
Aminophylline
Slo-fillin
Elixophyllin (generic)
(generic) 0,8-0,84
Teofilin (generic) 1
Dilapisi dan sustained-release 1
1

Choledyl SA 0,64
Respbid 1
Slo-bid Gyrocarps 1
Theo-24 1
Theobid Duracaps 1
Theolair-SR 1
Uni-Dur 1
Uniphyl 1

S = Fraksi dosis berlabel yang teofilin

VOLUME DISTRIBUSI (V)

Volume distribusi untuk teofilin adalah ≈ 0,5 L / kg, 10,20,21 dan distribusi mengikuti [model
dua kompartemen lihat Bagian I:-Volume Distribusi (V)]. The bronchioles berperilaku seolah-olah
mereka berada di kompartemen kedua atau jaringan, namun efek beracun yang terkait dengan
konsentrasi tinggi di volume awal distribusi. Oleh karena itu, toksisitas teofilin mungkin dialami saat
teofilin diberikan terlalu cepat atau bila teofilin terakumulasi di kompartemen pertama.
Volume distribusi pada bayi prematur adalah ≈ 0,7 L/kg.22 Setelah 1 tahun usia, Namun,
volume distribusi adalah ≈ 0,5 L / kg. 23,24 Volume distribusi untuk teofilin meningkat menjadi ≈ 0,6
L / kg pada pasien dengan fibrosis.25,25 cystic.
Volume distribusi untuk teofilin pada subyek obesitas agak kontroversial. Administrasi
Makanan dan Obat-obatan (FDA) dan satu penulis merekomendasikan bahwa berat badan ideal atau
non-gemuk digunakan untuk menghitung dosis muatan atau volume distribusi, 27,28 sedangkan yang
lain menyatakan bahwa penggunaan berat total tubuh mungkin lebih tepat . 29,30 Karena disposisi
teofilin pada subyek obesitas tidak menentu, berat badan non-gemuk atau ideal harus digunakan saat
menghitung dosis teofilin loading. Hal ini dapat mengakibatkan volume distribusi yang lebih kecil dan
dosis loading konservatif. Pendekatan ini saya tidak sesuai saat menghitung [teofilin setengah hidup
melihat Teofilin Half-Life (t ½)]. Perhatian utama di sini adalah bahwa jika benar volume distribusi
yang lebih besar dari dihitung menggunakan berat badan ideal, ½ t benar akan lebih panjang daripada
dihitung. Kesalahan ini dapat menyebabkan asumsi yang salah tentang waktu yang diperlukan untuk

mencapai kondisi mapan.

KLIRENS (CI)
Bersihan teofilin rata-rata adalah 0,04 L / kg / jam, berdasarkan kurus atau berat badan yang

ideal. 10,27,30,31 Sejumlah faktor klinis pengaruh Klirens teofilin (Tabel 12.2).
TABEL 12.2 Penyakit Amerika itu mempengaruhi Teofilin Clearance
Penyakit Faktor a Referensi
Sejarah merokok 1.6 20, 34
Kegaglan Jantung kongestif 0,5 b 20, 35, 36
Cystic fibrosis 1.5 25, 26, 27
Edema paru akut 0.5 37
Penyakit virus akut 0.5 58
Sirosis hati 0.5 38
Penyakit parah paru obstruktif 0.8 20
Obesitas IBWc 29
a Menunjukkan perkiraan penyesuaian izin. Produk dari semua faktor yang hadir (juga lihat Tabel

12.3) harus multipled dengan nilai rata-rata bersihan (0,04 L / kg / jam). Beberapa faktor yang
meningkatkan ketidakpastian dalam prediksi Klirens.

b
Pengaruh CHF pada klirens teofilin adalah variabel tergantung pada beratnya gagal jantung.

c
IBW = kesepakatan berat badan harus digunakan.

Kegemukan
kliren teofilin Subyek obesitas diperkirakan paling akurat dengan menggunakan berat non obesitas.
Sebagai panduan umum, berat badan ideal dapat diperkirakan dengan menggunakan, dibahas
sebelumnya (persamaan lihat Bagian 1: kliren Kreatinin (ClCr,): Memperkirakan kliren Kreatinin dari
Steady State Konsentrasi Serum Kreatinin: Menyesuaikan Ukuran Tubuh dan Berat).
Merokok
Perokok mempunyai kliren teofilin sekitar 1,5 2 kali yang non perokok. ", Dampak merokok (satu pak
rokok per hari) akan muncul untuk beberapa bulan terakhir setelah dihentikan. bagaimanapun, pasien
rumah sakit dengan sejarah merokok harus dipertimbangkan ketika masuk rumah sakit. Perokok
harus menahan diri dari merokok selama dirawat di rumah sakit.
Penyakit
Gagal jantung kongestif (CHF), berbeda dengan merokok, mengurangi clearance teofilin untuk sekitar
50% dari normal "edema paru juga telah dilaporkan mengurangi clearance teofilin meskipun efek ini
mungkin sekunder yang diasosiasikan CHE. penyakit paru parah mengurangi clearance teofilin untuk
sekitar 80% dari rata-rata. sirosis hepatik juga dapat secara signifikan mengurangi kliren teofilin. Bayi
prematur punya kliren teofilin yang sangat rendah bahkan jika disesuaikan dengan berat badan atau
luas permukaan tubuh.
Diet
Diet juga mempengaruhi metabolisme teofilin. Pasien menelan protein tinggi, rendah karbohidrat diet
umumnya metabolisme teofilin lebih cepat, mungkin karena diet mendorong enzim hati. Asupan diet
dari methylxanthines lainnya, seperti kafein, dapat menurunkan laju metabolisme teofilin. Meskipun
efek diet telah didokumentasikan dengan baik, biasanya menghasilkan perubahan yang relatif kecil

dalam terapi teofilin jika diet pasien tetap konsisten.

Interaksi Obat

160
Banyak
di
sebanyak interaksi
sini (Tabel obat dengan
12.3).
25%teofilin
sampai teofilin
Macrolide
50%,. telah didokumentasikan
antibiotik, seperti tapi hanya yang
triacetyloleandomycin dan paling umum
eritromisin, ini akan disajikan
clearance teofilin
Tidak seperti
menunjukkan
metabolisme
diamati oleh semua atauCiprofloxacin
ciprofloxacin.
diabaikan
dalam beberapa
investigasi. Fenitoin
telah
fluoroquinolones
tidak berpengaruh
individu telah
baru
pada terbukti
sebanyak
(Dilantin)
mengurangi
(levofloxacin,
teofilin
meningkat 30%, metabolism.
clearance
clearance
induksigatifloksasin,
teofilin
teofilin
dengandan
Fenobarbital
metabolisme sebanyak 30%.
faktormoxifloxacin)
meningkatkan
teofilin ini belum
sebesar 1,6.
Cimetidine
pemberian
(Zantac)
yang (Tagamet)
teofilin
diberikan
signifikan harus
pada
yang tampaknya
diberi
dosis
diamati 10 mengurangi
jarak.
kali
ketika Efek
lebih besar
famotidine metabolisme
serupa pada
daripada
(Pepcid) teofilin
clearance
yang
diberikanumum.
padaoleh
teofilin sekitar
Selain
COPD tidak
itu, 40%.pasien.
diamati
tidak
teofilin Pada
ada pasien
ketika
interaksi ini,
ranitidin
obat
Rifampisin
20%
dapat sampai 25%. Intravena
meningkatkan metabolismeisoproterenol (Isuprel)
teofilin, namun juga telahclearance
peningkatan ditunjukkan
hanyauntuksekitarmeningkatkan
pembersihan teofilin oleh sekitar 20%. Sayangnya, perubahan kliren sekunder untuk penambahan
obat-obatan yang sedikit, menunjukkan bahwa sementara mengubah beberapa mungkin yang
diharapkan, pasien perlu dievaluasi secara individual.
Ketika beberapa faktor yang mempengaruhi clearance teofilin adalah memprediksi tingkat obat

teofilin tidak pasti, karena itu kadar plasma harus dipantau.

Waktu Paruh (t1/2)

Waktu paruh normal teofilin pada pasien dewasa adalah sekitar 8 jam, namun, pada
kenyataanya sangat variabel. Sebagai contoh, waktu paruh teofilin yang singkat adalah 3 hingga 4 jam
pada pasien yang merokok atau yang menkonsumsi obat-obatan yang dapat menginduksi
metabolisme teofilin. Sebaliknya, waktu paruh teofilin dapat selama 18-24 jam pada pasien dengan

berat CHF atau menerima obat-obatan yang menghambat metabolisme teofilin,

161
 TABEL 12.3 Dipilih Obat Mempengaruhi Itu Teofilin clearance
Obat Faktor
Simetidin 0,6
Ciprofloxacin 0,7
Eritromisin 0,75
Vaksin Influenza 0,5
Fenobarbital 1,3
Fenitoin 1,6
Propranolol 0,6
Rifampisin 1,3

Produk
clearance.dari
bersihan (0,04semua
L / faktor yang ada
kg / jam). (juga faktor
Beberapa lihat Tabel 12.2) harus dikalikan
yang meningkatkan dengandalam
ketidakpastian nilai rata-rata
prediksi
Waktu
memperkirakan
menggunakan
memastikan paruh teofilin
apakah
beratwaktu
bahwa total paruhpada
keadaan subyek
steady
tubuh,terpanjang obesitas
state,
bukan berat sering
dicapai
badansedang
mungkin lebih
dalam menghitung volume distribusi. Iniuntuk
pada cepat
subjek
ideal digunakan. dari
gemuk,8 jam. Ketika
mungkin mencoba
bijaksana akan

WAKTU UNTUK

SAMPEL
Karena waktu paruh teofilin rata-rata adalah sekitar 8 jam, pemantauan konsentrasi teofilin
plasma biasanya dapat mulai kira-kira 24 jam setelah mulai teherapy atau perubahan regimen
pemeliharaan. Plasma sampel diperoleh sebelumnya, terutama yang diperoleh dalam 18 jam pertama
terapi. Harus ditafsirkan karena steady state mungkin belum tercapai. Pasien perawatan akut telah
sering mengambil produk teofilin sustained release untuk pasien rawat jalan.
Pada pasien yang menerima nonsustained release atau bentuk dosis teofilin cair, pemantauan
secara rutin terhadap konsentrasi teofilin plasma mungkin adalah yang paling dapat diandalkan ketika
steady state diperoleh. Beberapa pasien mungkin memiliki waktu paruh teofilin relatif singkat;
konsentrasi puncak plasma teofilin harus diperkirakan dengan menambahkan peningkatan
konsentrasi teofilin diharapkan dari dosis tunggal, seperti dalam Persamaan 12.1:
(½)(¾)(¿ÀÁÂ)
Css Max = (Css Min)×

Persamaan
pemberian
Sedangkan
yang ini hanya
produk
melalui
menerima berlaku
p teofilin
konsentrasi di (S)(F)(Do
untuk
sustained bentuk,se)
release sediaan
jauh cepat
filin lebih kecildiserap,
sustained dari karena
nilai
release, perubahan
oleh Persamaan
waktu konsentrasi
12.1.
paruh kurang Pada setelah
pasien
penting.
pel diperoleh pada titik tengah dari interval dosis juga
dapat diterima. roduk
sarankanteosam

Pertanyaan 1:

K.M menerima
teofilin menuruninfus
farmakologinya dariteofilin, memiliki
satu menjadi
(bronkodilatasi) konsentrasi
tiga, maka
akan berkurang plasma teofilinnya
darikpnsntrsi plasma
satu menjadi sebesar adalah
tiga? teofilin 30mg/L.10mg/L,
Jika kecepatan
apakah infus
efek

162
Tidak. Efek bronlodilatasi dari teofilin sebanding log dari konsentrasi teofilin. Penurunan sebanyak
67% konsentrasi teofilin dalam plasma pada K.M, mungkin dapat ditoleransi, efek bronkodilator akan
menurun jika penurunnyan sebesar 67%. Sebelum.dipertimbangkan pergantian konsentrasi plasma
teofilin, data klinik dari pasien harus di nilai. Dalam beberapa kasus, perubahan dosis memiliki akibat
yang seruis, toksisitas mungkin terjadi bila konsentrasi plasma teofilin dicoba dinaikkan, atau
brokospasma mungkin menjadi lebih buruk jika konmsentrsi diturunkan. Bagaimanapun, berdasarkan
asumsi jika konsentrasi teofilin tidak bermasalah, hamper semua petugas klinik tidak akan

mengurangi konsentrasi teofillin lebih dari 20mg/L, jika tidak sampai 10mg/L.

Pertanyaan 2:
R.J. 80 kg, berusia 50 tahun-pria tua, masuk ke bagian emergency dengan keluhan asma dan tidak
memberikan respon terhadap efinefrin. Perkirakan dosis awal dari aminofilin yang akan menghasilkan
konsentrasi plasma teofilin sebesar 10 mg/L.
Diasumsikan bahwa R.J belum menerima aminofilin. Persamaan 12.2 dapat digunakan untuk
memnentukan dosis awal :
Dosis awal = (V)(C)
(S) (F)
Bentuk garam dari aminofilin yaitu 0,80 atau 0,84 tergantung dari apakah bentuk hidrous (0,80) atau
anhidrous (0,84) yang telah digunakan untuk bahan campuran produk obat. Biasanya volume
distribusi dari teopfilin berkisar antara 0,4 sampai 0,5 L/kg. Jika digunakan 0,5 L/kg, volume distribusi
R.j adalah 40 L.
Volume teofilin (L) = (0,5 L/kg) (berat badan)
= (0,5 L/kg) (80 kg)
= 40 L
Perhitungan dosis awal untuk aminofilin :
Dosis awal = (V) (C)
(S) (F)
= (40 L) (10 mg/L)
(0,8) (1)
= 400 mg
0,8
= 500 mg
Dosis aminofilin ini tidak lebih dari standar yaitu 300 sampai 500 mg yang merupakan range dosis
awal untuk aminofilin dan tetap dengan standar nilai sekitar 5 sampai 6 mg/kgyang digunakan di

klinik. Jika target konsentrasi lebih besar atau lebih kecil dari 10mg/L, maka telah tercapai.

Pertanyaan 3:
Berapa dosis awal yang paling tepat untuk R.J jika dia gemuk dan telah diperkirakan bert badan ideal
adalah 60 kg?
Food and Drug Administration (FDA) merekomendasikan bahwa berat badab ideal dapat digunakan
untuk menghitung dosis awal. Ada yang berndapat bahwa volume distribusilebih berkorelasi dengan
berat
teofilinbadan
ketika total
ideal
menghitung
yang akan dariapada
atau
dosis berat
keseluruhan
awal
menghasilkan badan
untuk ideal.
danpasien
volume
konsentrasi Karena
distribusi
yang gemuk.
teofilin tidak
dibawah ada
teofilin
Pada alasnyata,
yg an untuk
umumnya,
target cukup
biasanya menolak
beberapa
yaitu hal hubungan
dosisantara
harusdiperhatikan
menghitung
sebesar 10mg/L. awal
Ini
seharusnya tidak menjadi masalah selama konsentrasi teofilin dibawah 5 mg/L tercapai.
Untuk
ideal. pasien
perhitungan
Dalam yang
dosis
beberapa
lebih dari 500volume gemuk
awal untuk
kasus,
mg. Peningkatandimana
teofilin berat
konsentrasipada
teofilin badan
umumnya
plasma ideal
teofilin kurang
berbeda daei
ketika
sebaiknya satu-setengah
perhitungan
dimonitor dan total berat
berdasarkan
dosis awal badannya,
berat
terbatasbadan
tidak
menstabilkan distribusi untuk orangrata-rata
gemuk. 1-2 jam setelah pemberian dosis awal akan membantu

Pertanyaan 4. Faktor apa yang akan mempengaruhi dosis awal teofilin?

Faktor yang utama (selain dari kegemukan) yang dikenal dapat mempengaruhi dosis awal teofilin
yaitu adanya teofilin di dalam plasma. konsentrasi teofilin dapat dicatat di dalam kalkulasi suatu dosis
awal teofilina dengan menggunakan persamaan 12.3 :
Dosis awal inkremental = (V) (Cdiiginkan-Cpermulaan)
(S) (F)
Karena level teofilin STAT tidak tersedia secara luas, praktek klinis umum untuk memperoleh
suatu sampel plasma dan pemberian satu dosis awal yang empiric yaitu 3 mg/kg dari aminofilin (2,5
mg/kg dari teofilin) jika pasien sudah mengambil teofilin dengan masa lampau 12 sampai 24 jam
tetapi tidak dipercaya untuk mengambil obat tersebut secara teratur. Pengurangan (satu setengah)
loading dose meningkatkan konsentrasi teofilin dalam plasma sekitar 5 mg / L, yang akan
menyebabkan bronchodilation jika konsentrasi teofilin plasma awal adalah nol. Diharapkan bahwa
peningkatan 5 mg/L tidak akan mengakibatkan keracunan pada pasien, jika konsentrasi teofilin awal
yang ditinggikan.
Apabila pasien telah percaya maka akan terjadi kepatuhan terhadap penggunaan dosis
regimen teofilin pada rawat jalan, loading dosis harus dihilangkan dan pasien harus dimulai pada
regimen perawatan. Perawatan harus dilakukan, tetapi, untuk pasien rawat jalan diperlukan sejarah
yang akurat karena banyak pasien yang akan terus membutuhkan teofilin substain release dimana
obat diabsorpsi selama 8 sampai 24 jam setelah pemberian. Hal ini tergantung pada waktu dosis

terakhir dari pasien rawat jalan dan jenis resep yang ditulis.

Pertanyaan 5: Bagaimana seharusnya kecepatan loading dosis pada aminofilin/teofilin jika diberikan secara
intravena?
Farmakokinetik
berkorelasi
teofilin lebihteofilin
erat menampilkan
dengan kompartemen
konsentrasi di di dua
kompartemen di mana atau
kedua efekloading
terapeutik
jaringan. atau
Karena bronchodilating
efek racun dari
tosisitas.berkorelasi
selama 30 menit dengan
untuk konsentrasi
meminimalkan tinggi awaldalam
akumulasi volume distribusi,
kompartemen pertamadosis
dan biasanya
untuk diinfuskan
menghindari
Pertanyaan
konsentrasi
state 6: diceritakan
teofilin
rata-rata 10 pasien
plasma
mg/L? R.J.,/ L.
10 mg di Pertanyaan
Apakah laju# infus
2, menerima 500 akan
aminofilin mg loading dosis aminofilin,
mempertahankan tingkatdicapai
steady
Karena masalah ini berhubungann
state Maintenance
konsentrasi dengan
plasma infus
agar
(s‚)(s]] ¡^)(konstan
tetap
) yang akan
stabil, diberikan untuk
Persamaan 12,4 mempertahankan
dapat steady
digunakan:
Dose =
(Y)(Z)

Menggunakan rata-rata kliren teofilin 0,04 L/kg/jam (3,2 L/jam untuk RJ yang memiliki berat
80 kg), faktor garam (S) 0,8 dan ketersediaan hayati (F) sebesar 100% (F = 1), laju infus untuk
pemeliharaan 40 mg /jam aminofilin berdasarkan perhitungan sebagai berikut:
(s‚)(s]] ¡^)( )
Maintenance Dose = (Y)(Z)(K,Q)(_)
(u,Mv/š)
(_KaP/v)(_ š)
=
uMK,Q
aP
=
= 40 mg per jam aminofilin

Pertanyaan
total 7: Perhitungan
80 kg dan dosis60
berat badan ideal pemeliharaan
kg. untuk R.J. jika ia seorang yang obesitas dengan berat badan
Pembersihan
badan
pemeliharaan teofilin
ideal RJ, 30 tampaknya
adalah
akan mg60/ jam berkorelasi
kg, dari
kliren baik dengan
akan diasumsikan
aminofilin menurut berat
2,4 L / badan
perhitungan idealLpada
jamdi (0,04
bawah / kg pasien
ini. / jam xobesitas.
60 kg) Jika berat
dan dosis

(s‚)(s]]
(Z) ¡^)( ) (Y)
Maintenance Dose =

(M,`v/š)(_KaP/v)(_
(K,Q)(_) š)
=
M`K,Q
aP
=
= 30 mg per jam aminofilin

Pertanyaan
mempengaruhi 8: Diasumsikan
CHF, dan merokok bahwa
lebih dari
keseimbangan R.J.per
1 pak
rata-rata (berat
hari. non-obesitas
konsentrasi Perhitungan 80 kg)
dosis
teofilin plasma menderita
10 mg / penyakit
pemeliharaan
pada paru aminofilin
L.konsentrasi obstruktif berat,
akan
Jika tidak
RJ akan
parah,
adalah ada
dan3,2CHF
0,64. faktor-faktor
L /mengubah yang
jam (0,04kliren diketahui
L / kg untuk
/ jamoleh
teofilin x 80 mengubah
kg). 1,6,
faktor adanya
Namun, kliren
merokok,
0,8 dan teofilin,
penyakit
0,5, (lihat diharapkan kliren
Tabel obstructive teofilin
pulmonary
12,2). Hasil faktor ini
(1,6)(0,8)(0,5) = 0,64
 Nilai rata-rata kliren teofilin harus dikaliikan dengan faktor 0,64 ini intuk memperkirakan kliren
teofilin RJ.
(3,2 L/jam)(0,64) = 2 L/jam

Kliren ini kemudian dapat digunakan dalam Persamaan 12,4 (lihat di bawah) untuk menghitung dosis
pemeliharaan 25 mg/jam aminofilin.

(s‚)(s]] ¡^)(τ)
(Y)(Z)
Maintenance Dose =

(Mv/š)(_KaP/v)(_
(K,Q)(_) š)
=
MKK,Q
aP
=
= 25 mg per jam aminofilin

Ketika faktor
memprediksi
literatur,
berkembang namun,multipe
kliren dikenal
teofilin
konsentrasi
berlebihan atau untuk Dalam
berkurang.
teofilin mengubah
plasma kliren
situasi
harusini, teofilin
dosis awal
dimonitor pada
dapatpasien,
untuk kemampuan
disesuaikan
memastikan secara
berdasarkan
bahwa akurat
perkiraan
pasien tidak
menghentikan
digunakan
metabolisme merokok
ketika
teofilin selama3 subterapeutik
eksaserbasi
memperkirakan
minimal bulan dankliren konsentrasi
akut
mungkin dari
teofilin.
selama 1teofilin
penyakit
Kebanyakan
tahun plasma.
pernapasan,
setelah Meskipun
faktor
dokter
pasien R.J.
merokok
menganggap
berhenti mungkin
masih
induksi
merokok. akan
harus
terus

Pertanyaan #9:8)Diperkirakan
pertanyaan waktu paruh
dan volume distribusi teofilin
adalah 40 L RJ,
(yangdengan asumsi kliren
yang dihitung adalah# 2).
Pertanyaan 2 L / jam (yang dihitung
Waktu paruh
Persamaan 12.5adalah fungsi
seperti yang dari kliren dan
ditunjukkan volumeini.distribusi sehingga dapat dihitung dengan menggunakan
di bawah
(K,·¸u)(t)
t½ = s‚ [Eq 12.5]
(K,·¸u)(`K v)
=
M v/š
ML,L v
=
M v/š

= 13,85 jam
Waktu paruh ini jauh lebih lama dari nilai rata-rata 6 sampai 10 jam karena RJ memiliki beberapa

faktor yang diketahui berpengaruh, dalam kasus ini penurunankliren teofilin.

Pertanyaanuntuk
diperoleh 10: memantau
Berapa lama sebaiknya
konsentrasi infusplasma
teofilin aminofilin
untukdilanjutkan
RJ? sebelum sampel plasma yang
Waktu awal
(kira-kira
mendapatkan sampel
2 kali waktu
sampel plasma
paruh
awal untuk
biasa).konsentrasi
Meskipun teofilin
waktu biasanya
paruh 14-20
teofilin jamdiharapkan
yang setelah infus
untukpemeliharaan
RJ(jika
sekitar dimulai
14 jam,
besar daripada
diharapkan).
untuk menghitung
direvisi
selama sehingga yang
Konsentrasi
konsentrasi kliren RJ/meminimalkan
diharapkan)
teofilin
konsentrasi
obat dan atau plasma
untuk
steady-state
atau volume
waktu
dan mencegah
yang
memprediksiselama
diperoleh
diproyeksikan
perkiraan
konsentrasi
akumulasi
dalamdua
konsentrasi
sangat
distribusi kaliplasma
berlebihan
yang
sensitif
diuji. steady yang
(jika
waktu
terhadap
rendah
kliren
paruh
state. Halkurang
tidak dapat
ini kliren
kesalahan-kesalahandari lebih
yang
digunakan
karena kliren
kecil
Jika
state.konsentrasi
kurang
diperolehdari yang
pada teofilin
hari pada 14
diharapkan),
berikutnya sampai
laju
untukinfus 20 jamdikurangi
harus
mengevaluasi secara signifikan
kembaliwaktu lebih
itu.
kliren tinggi
RJKonsentrasi
dan dariplasma
yang konsentrasi
memprediksi diharapkan
yang kedua(kliren
harus
steady
Jika konsentrasi
dihitung untuk teofilin jauh
meningkatkan
menggunakan Persamaan 12.3 lebih rendah
konsentrasi dari
dari yang diharapkan,
tingkat diamati maka
untuk suatu dosis
konsentrasi muatan
yang tambahan
diinginkan mungkin
dengan
(t)(s’^]‘^’}s
(Y)(Z) •“•‘•‚)
Incremental Loading Dose =

Meningkatkan
mungkinkliren.
expeted laju infus
dikarenakan saat inibesar
sebagian harusdari
dilakukan dengan sangat
yang diharapkan hati-hati
volume karena
distribusi konsentrasi
bukan teofilin
yang lebih rendah
tinggi dari

Pertanyaan
menerima
konstan 11:yang
/ MK,
60aminofilin
mg jam. IV 58dengan
tahun,loading
Keesokan 60 kgpukul
wanita,
dosis dibawa
375 mg jam ke
pada rumah
pukul 9:00,sakit
mgkarena
18diikuti denganasthamaticus.
infus Dia
aminofilin
sampel plasma
waktu paruh teofilin MK danharinya
diperoleh
pada konsentrasi 7:00 (10
teofilin setelah
dilaporkan bolus
adalah dan inisiasi
/ L. dari
Hitung infus), sebuah
clearance dan
Konsentrasi
karena sampel
menggambarkan
administrasi plasma dilaporkan
diperoleh hanya
bolusdi bagian
ini) yang 18
10 mg
jam
diikuti I:infus / L mungkin
setelah infus
konstan)
Memilih tidak
dimulai.
dan yang
Persamaan represen
Kurva
konsentrasi konsentrasi
konsentrasi
plasma Dosis
Sesuai: Loading pada
plasma kondisi
dengan
(yang diikuti
dihasilkan steady
waktu state
(yang
oleh mode
oleh Infus.
Konsentrasi plasma
dosis (Persamaan dilaporkan
12.6) dan yang18 mg / L oleh
dihasilkan adalah jumlah
infus konsentrasi
(Persamaan 12.7): plasma yang dihasilkan oleh loading
Loading dosis dan Persamaan Peluruhan:

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
Ct1 = Õe}w‘_ Ö [Eq 12.6]
t

Persamaan Infus Non steady state:

(Y)(Z)([\]^/ )
Ct1 = Õ1 − e}w‘_ Ö [Eq 12.7]
s‚
 Loading Dose and Nonsteady − state
C1 = m Decay Equation n + m Infusion Equation n

(Y)(Z)(v\’•“P [\]^) (Y)(Z)([\]^/ )

18 mg/L = k (« } _
)l + k (1 − e}w‘_ )l
t s‚

Dengan mengganti K dengan Cl/V:

s‚
K= [Eq 12.8]
t

Dan denganhal-hal
pemeliharaan
mengurangi asumsi
infus 60sebagai berikut:
mg / jam,
berikut: dan VSadalah
0,8; F0,5adalah
L / kg1,(30
t1 Ladalah
untuk 10 jam,60loading
pasien dosis 375
kg), persamaan di mg; dosis
atas dapat
ß ß
(K,Q)(_)(u,LN aP) }Ž –(_Kš) (K,Q)(_)(·K aP/š)
18 mg/L = m (« Î )n + m (1 − e}Ž Î –(_Kš)
)n
t s‚

߁–(_Kš) (`Q aP/š) ߁

}Ž }Ž –(_Kš)
18 mg/L = m(10 mg/L) (« 8 æ )n + m (1 − e 8 æ )n
s‚

Sayangnya, kliren tidak dapat diselesaikan secara langsung tetapi harus ditentukan terlebih dahulu
dengan mencari nilai hasil konsentrasi teofilin yaitu 18 mg / L. Jika seseorang memiliki sejarah klinis
yang baik, faktor-faktor yang berpengaruh terhadap perubahan kliren harus dapat membuat estimasi
awal untuk kliren. Dalam kasus ini, sejarah tidak dibutuhkan, sehingga kliren 0,04 L / kg / jam dapat
dicoba pada persamaan ini:
Theophylline Clearance = (0,04 L/kg/jam)(berat)
= (0,04 L/kg/jam)(60 kg)
= 2,4 L jam
Substitusi kliren ini pada Persamaan 12.9 akan mengakibatkan konsentrasi teofilin akhir setimbang
yaitu 20 mg / L seperti yang ditunjukkan di bawah ini.
Masukan nilai klirens ini kedalam persamaan, akan menghasilkan konsentrasi steady-state terakhir
sebesar 20mg/L. Jika klirens yang baru diperkirakan 2 L/jam dan dihitung maka konsentrasi teofilin
dalm 10 jam menjadi 17mg/L seperti berikut :
C10jam = [(10 mg/L) (e-(0,0667-1)(10jam)] + [(24 mg/L)(1-e-(0,0667jam-1)(10jam)]
= [(10mg/L)(0,51) + [924 mg/L)(1-0,51)]
= 5,1 mg/L + 11,8 mg/L
= 16,9 mg/L atau ≈ 17 mg/L
Sejak prediksi konsentrasi plasma teofilin juga kurang dari yang telah ditemukan, klirens harusnya
kurang dari 2 L/jam. Percobaan lebih lanjut menunjukkan bahwa nilai klirena sebesar 1,65 L/jam
menghasilkan nilai teofilin sebesar 18 mg/L.
Dengan menggunakan perkiraan klirens sebesar 1,65 L/jam dan diasumsikan volume distribusi

sebesar 30 L, waktu setengah teofilin akan menjadi 12,6 jam

 (K,·¸u)(t)
t½ =
s‚
(K,·¸u)(uK v)
=
_,·Nv/ãa

= 12,6 jam
Karena selang waktu antara konsentrsi plasma awal sebesar 10mg/L dan ditemukan 18 mg/L kurang
dari 1 perbaikan t setengah, ketepatan dari nilai klirens ini dipertanyakan. Ingat bahwa sampel obat
ditemukan dalam 2 waktu setengah dimulai dari regimen obat mengandung sedikit informasi tentang
klirens. Level obat ini tidak ditentukan, bagaimanapun, klirens teofilin M.K pada pokoknya kurang dari

nilai rata-rata dari literatur yaitu sekitar 2,4 L/jam.

Pertanyaan 12: Asumsikan konsentrasi plasmateofilin keadaan-tunak yang diinginkan untuk MK

adalah kurang dari 20 mg/L, tentukan apakah dosis pemeliharaan perlu untuk disesuaikan.
Karena klirens adalah faktor penentu yang utama dari konsentrasi plasma keadaan-tunak,
menyesuaikan nilai (1,65 L/jam) dapat digunakan untuk menaksir kecepatan infus teofilin plasma
yang dihasilkan terhadap infuse aminofilin 60 mg/jam. Persamaan 12.9
(Y) (Z) ([\]•]/ )
rata-rata Css =
s‚
(K,Q) (_) (·K aP/_ ãa)
=
_,·N v/ãa
`Q aP/ãa
=
_,·N v/ãa

= 29 mg/L

Kecepatan
melebihi 20infuse
konsentrasi mg/L. harus
plasma
plasma keadaan-tunak pada disesuaikan
kecepatan
keadaan
yang infuse karena
tunak
diinginkan yang
15dan konsentrasi
baru dapat plasma
menggunakan
mg/L, infus dihitungkeadaan-tunak
dari persamaan
perkiraan
pemeliharaan klirens yang
12.4
1.65
yang baru diperkirakan
dengan
L/jam.
kira- kira Jika 29 mg/L
30 menyisipkan
konsentrasi
mg/jam dari
aminofilin.
(s‚)(‘}‘
(Z) s]]) ( ) (Y)
Dosis Pemeliharaan(_,·N
= v/ãa) (K,Q)
(_N aP/v)
(_) (_ ãa)
= M`,LN
(K,Q)aP
= 30,9 mg atau ≈ 30 mg dari aminofilin per jam

Konsentrasi teofilina plasma lain harus terukur pada pagi hari setelah kecepatan infus dikurangi untuk

memastikan bahwa perkiraan klirens (1,65 L/jam) nilai aktual yang layak untuk MK.

Pertanyaan
beberapa
32
kemudian, 13:16
mg /L hari.
dan
keduaO.P,
Sebuah72-kg
m/L,
sampel laki-laki,
theophyline
masing-masing.
plasma menjadi
sampel mual yang
plasma
Memperkirakan
didapatkan. setelah
Dilaporkan reseaving
diperoleh
dosis
bahwa dan68
theophyline
plasma mg jam
infus
per /dihentikan.
theophylinejam IVdiperlukan
yang untuk
Dua theophylin
belas jam
konsentrasinya

untuk mempertahankan plasma theophyline konsentrasi pada 15 mg / L.

Dalam kasusdidirikan
menggunakan
theophyllne ini, adadi dua
persamaan carauntuk
12.10
O.P untukmemperkirakan
menghitung dosis pemeliharaan
laju eliminasi baru.
konstan Satu metode
berdasarkan polamensyaratkan
pembusukan
ˆ
Å3 Ž ‰–
= [pers. 12.10]

Sebuah contoh ini, C1 adalah 32 mg / L, C2 adalah 16 mg / L, dan adalah jam antara dua konsentrasi
plasma.
8‰
‚“ Žˆþ–
K =
_M š
‚“ (M)
= _M š
K.·¸u
=
_M š

= 0.058 jam-1

K adalah
/dosis
kg perkiraan
sebuahyang
x pemeliharaan
72 kg), yang digunakan dengan
baru dapat
clearance 2,1 Lasumsi
dihitung.
sebesar volume
Jikadapat
/ jam volume distribusi
distribusiuntuk
diperkirakan carculate0,5
diasumsikan
dari persamaan izin.
L /Setelah
kg atauizin
36 Ldikenal,
(0.5 L
12,11 seperti yang ditunjukkan di bawah ini.

Cl = (K) (V)
= (0.058 jam-1) (36 L)

= 2.1 L/jam

Sekarang, dengan menggunakan persamaan 12,4, dosis pemeliharaan dapat dihitung. Dengan asumsi
S, M, dan π adalah 1, 1, dan 1 jam, masing-masing.
(s‚)(‘}‘ s]]) ( )
Dosis pemeliharaan = (Y)(Z)

(M,_ v/ãa)(_N
(_)aP/v) (_ ãa) (_)
=
= 31,5 mg teofilin per jam

Dengan demikian, teofilin infus dari 30 mg/jam akan berakibat teofilin plasma yang konsentrasi
Steady State-nya sekitar 15 mg/L.
Metode kedua untuk menghitung dosis pemeliharaan baru mengasumsikan bahwa konsentrasi plasma
dari 32 mg/L mewakili tingkat kondisi. Kemudian, yang tampak teofilin dapat dihitung secara
langsung oleh 12.12 persamaan sebagai berikut.
(Y)(Z)([\]•]/ )
Cl =
D‘}‘ s]]

(_)(_) (·Q aP/v) (_ ãa)

=
uM aP/v

170
 ·QaP/v
aP/ãa uM
= 2,1 L/jam

Dalam kasus ini, kedua metode perhitungan menghasilkan perkiraan identik teofilin untuk OP. metode
pertama harus digunakan jika kondisi belum dicapai atau jika sejarah pemberian dosis tidak dapat
diandalkan. Metode ini, bagaimanapun, membutuhkan interval waktu yang wajar (satu setengah hidup
atau lebih) antara sampel plasma C1 dan C2 yang dapat diandalkan perkiraan volume distribusi.
Metode kedua lebih disukai bila estimasi volume distribusi dipertanyakan atau ketika tetapan laju
eliminasi tidak dapat diperkirakan secara akurat. Namun, hal ini memerlukan dosis yang akurat

sejarah dan kondisi mapan.

Pertanyaan
mapan tingkat 14:
disesuaikan? E.C,
teofilin 12 56 tahun,
mg/L. 50-kg menggunakanl
Dia mulai wanita menerima infusBagaimana
simetidin. teofilin 20mg/jam,
seharusnya memiliki
dia infuse kondisi
teofilin
Simetidin
teofilin
satu mengurangi
clearance,
pendekatan
menggunakan oleh
untuk
persamaan clearance
karena itu,teofilin
menyesuaikan
terapi harus
simetidin oleh
sekitar
tingkat sekitar
12,1260%
infus
dan 40%,
dari izin
teofilin
untuk meskipun
saat ini
untuk persentase
setelah
menghitung
melipatgandakan ini
simetidin
nilai sangat
adalah
teofilin ECS bervariasi.
anitiated.
pembersihan izin
ini ECS
Salah
sebelum
dengan
faktor 0,6 (Y)(Z)([\]•]/ )
Cl =
D‘}‘ s]]

(_)(_) (MK aP/_ ãa)

=
_M aP/v

= 1,67 L/jam

Klirens (setelah pemberian simetidin) = (Klirens sebelum pemberian simetidin)

= [1,67 L/jam][0,6]
= 1 L/jam
Simetidin inhibisi metabolisme teofilin harus diamati segera sebagaimana konsentrasi simetidin
dalam plasma dapat dicapai. Oleh karena itu, tingkat teofilin infus harus dikurangi pada saat, atau
segera setelah itu, terapi simetidin dimulai. Menggunakan nilai clearance dari 12 L / jam.
(s‚)(‘}‘ s]]) ( )
Dosis pemeliharaan = (Y)(Z)

(_ v/ãa)(_M(_)
aP/v) (_ ãa) (_)
=
= 12 mg teofilin per jam

Tidak semua pasien yang menerima terapi simetidin seiring mengalami penurunan teofilin atau
pengurangan ke tingkat yang diasumsikan dalam contoh ini. Karenanya, seseorang dapat memilih
untuk tidak mengubah tingkat infision simetidin pada saat dimulai. Sebaliknya, orang bisa memantau
konsentrasi teofilin plasma untuk memastikan bahwa mereka tidak naik ke tingkat yang berlebihan.

Pendekatan kedua ini paling sesuai untuk pasien yang kurang dikontrol dengan teofilin dan dalam
yang/ mengurangi
terakhir
L). ini konsentrasi
juga konsentrasi
mungkin plasma
lebih teofilin dapat serius kompromi status pernapasan mereka. Pendekatan
mg
cimetidin
konsentrasiKetika
dalam
teofilinteofilin darimasuk
teofilin
clearance
lebih besar mg akal
20plasma
olehL.40%ketika
kurang awal12
dari
adalah kisaran
/ L,terapeutik
mg mungkin
tidak sebuah yang lebihkondisi
pengurangan
menghasilkan rendah (yaitu, baru
yang mapan <12
disebabkan

Pertanyaan 15: SR,

dosis
regimen ini. oral 70-kg, pria 40-tahun,
yang tepat telah menerima
dan memperkirakan aminophyllin
tingkat puncak dan infus IV pada
lembah tingkat
yang akan35dihasilkan
mg/L. Hitung
oleh
Salah
Untuk satu
mengalikan
aminofilin metode
per
contoh,
210 mgjam
jikayangIV
setiap digunakan
6dosis
teofilin yang
jam (35 untuk
dengan
tertutup
mg / mengubah
interval
jam dix 6
6 dosis
pemberian
-jam
jam = infus
dosis
interval
210 mg).untuk
yang
untuk dosis
akan
SR,
Diasumsikan oral
setara
di yang
digunakan setara
dengan
sini bahwa adalah
untuk
dosis
bentuk dengan
terapi
oral oral.
akan
garam
yang sama200
aminofilin adalah 100%
mg cukup (F dengan
dekat = 1) menghitung
(lihat tabel dosisparameter
210 mgkunci dan 12.1).
dan mungkin Biasanya bentuk sediaan
akan diresepkan.
Puncak dan palungan Css
rendah,memperkirakan
untuk masing-masing, konsentrasi
daripada
Css max plasma
konsentrasi
dan min. yang dihasilkan
rata-rata dicapaioleh intermitent
selama dosismetode
infus. Ada akan lebih tinggidigunakan
yang dapat dan lebih
rata-rata
perbedaan
dengan Metode
yang I.
menambahkan Cara
antara sama
puncak cepat untuk
diberikan
dan lembah
satu-setengah memperkirakan
pada jadwal
konsentrasi
dari nilai inidengan
dari puncak
berselang
membagi
rata-ratadan
adalahpalungan
dosis dengan
konsentrasi konsentrasi
pertama-tama volume
plasma, plasma
diharapkan
distribusi.
konsentrasi ketika dosis
menghitung
Kemudian,
puncak dapat
diperkirakan.
Konsentrasi
dosis
penyerapan
(ΔC) dapat plasma
(melalui setelah
konsentrasi)
diasumsikan
diperkirakan dosis
cepat,
dengan yang diberikan
danmenggunakan
perubahan
perbedaan adalah 12.13
konsentrasi
maksimum
Persamaan jumlah
antaradari
plasma (ΔC)konsentrasi
puncak yang plasma konsentrasi
dandihasilkan
lembah yang
oleh ada sebelum
dosis. jika
plasma
(Y)(Z)(’\]•])
ΔC = [pers. 12.13]
t

Dengan asumsi(Y)(Z)(’\]•])
menghasilkan S 0,8,
4,6 mg /FLadalah 1, dan V
thyophylline adalah 0,5 konsentrasi
peningkatan L / kg, masing-masing
plasma. 200 mg dosis aminofilin harus
ΔC =
t
(K,Q)(_)(MKK aP)
= æ
ŽK,NÙç–(LK wP)

_·K aP
=
uN v

= 4,6 mg/L
Satu-setengah dari perubahan konsentrasi plasma adalah 2,3 mg / L. Oleh karena itu, puncak dan
melalui konsentrasi yang dihasilkan oleh rejimen harus ditentukan sekitar 17,3 mg / L dan 12,7 mg /
L, masing-masing, seperti yang ditunjukkan di bawah ini menggunakan Persamaan 12,14 dan 12,15:
Css max = [Css ave] + [ (0,5) (S)(F)(Dosis) ] [Persamaan. 12.14]

V
 = 15 mg/L + 2,3 mg/L
= 17,3 mgL
Css min = [Css ave] _ [(0,5) (S)(F)(Dosis) ] [Persamaan. 12.15]
V
= 15 mg/L _ 2,3 mg/L

= 12,7 mg/L

Pendekatan
rata-rata sama ini (yaitu, Metode I)2)mengasumsikan
kurangbahwa 1) dosis oraldengan
akan menghasilkan konsentrasi plasma
3) interval
besar dari
aritmatika satudengan
dosis
dari adalahinfus
setengah
puncak sama
dan
IV,dengan
hidup,
melalui
bentuk
atau
hasil sediaan
peluruhan
konsentrasi.
oral akan
daripada diserap
setengah
eksponensial dalam Cs cepat
hidup danJika
teofilin.
menyimpan benar,
interval
di bawahdosis lebih
rata-rata
Metode II.
memperkirakanPersamaan
menggunakan Metode kedua
clearance,12,16
volume untuk menghitung
distribusi,
dan 12,17 puncak dan
dan tingkat maksimum
untuk mengestimasi konsentrasi
eliminasi konstan melalui plasma
dalamkonsentrasi
dan minimum adalah
SR dan kemudian
plasma:
Css max = (S)(F)(Dosis) [Persamaan. 12.16]
V
(1-e-KT)
Css min = [Css max) (e-KT) Persamaan. 12.17]
Untuk menggunakan persamaan ini, tingkat eliminasi konstan (K) pertama harus diestimasi.
teofilin K untuk S.R. adalah fungsi clearance ini teofilin dan volume distribusi. clearance tersebut dapat
dihitung dari konsentrasi plasma teofilin kondisi mapan diamati dengan menggunakan Persamaan
12,12:

Cl ==(S(0.8)(1)(35
)(
CssF)(D osis/τ)
ave mg/1 Jam)
15 mg/L
= 1.87 L/ Jam
Jika volume distribusi diasumsikan 35 L (0,5 L / kg X 70 kg), tingkat eliminasi konstan dapat dihitung
dari Persamaan 12,8.
K = Cl
V
= 1.87 L/Jam
35 L
= 0.053 Jam-1
Berdasarkan 0,053 Jam K-1, V 35 L, dan τ dari 6 jam, dengan menggunakan Persamaan 12,16, plasma
maksimum yang dihitung setelah masing-masing konsentrasi teofilin aminofilin dosis 200 mg adalah
16,9 mg / L.
(S)(F)(Dosis)
VF
Css max = (1-e-KT)
(0.8)(1)(200 mg)

35
 = (1-e(0.053 Jam-1)(6 Jam)

160 mg
= 35 ml
(1 - e-0.32 )
= 4.57 mg/L
0.27

= 16.9 mg/L

Konsentrasi plasma minimal sebelum dosis masing-masing akan menjadi 12,3 mg / L (Persamaan
12,17).
Css min = (Css max)(e-KT)

= (19.9 mg/L)(e-(0.053 jam-1)(6 jam))

= (16.9 mg/L)(e-(0.32)
= 12.3 mg/L
Perkiraan ini cukup dekat dengan orang-orang yang dihitung dengan Metode I dan berbeda terutama
karena kondisi mapan konsentrasi teofilin rata-rata dari rejimen oral akan sedikit lebih rendah
daripada tingkat diasumsikan 15 mg / L. Hal ini sebagian karena dosis oral adalah 200 mg daripada
dosis dihitung dari 210 mg (35 mg / jam X 6 jam) diberikan melalui infus IV. Juga, "benar rata-rata"
konsentrasi sedikit lebih dekat ke palung dari konsentrasi puncak karena kurva peluruhan

eksponensial.

Pertanyaan
mereka 16:mengambil
ketika Apa jenis dosis
pasienoral
mungkin
setiap 6akan
jam mengalami
? fluktuasi luas dalam konsentrasi teofilin plasma
Pasien
puncak
Karena dengan
yang
volume teofilin
lebih paruh
tinggi
distribusi danpendek
lebih
teofilin
teofilin hidup pendek (Persamaan 12.5). (yaitu,
rendah
cukup kurang
melalui
konstan, dari 6 jam)
konsentrasi
pasien yang akan cenderung
saatizin
punya interval memiliki
teofilindosis
besar akankonsentrasi
adalah 6 jam atau
memiliki plasma
lebih.
setengah
t½ = (0.693)(V)
Cl
Secara umum, pasien anak cenderung memiliki clerances teofilin lebih tinggi dan lebih pendek teofilin
setengah kehidupan dari orang dewasa rata-rata (57-59) Dewasa yang merokok tapi tidak punya
negara penyakit lain (misalnya, CHF) juga cenderung memiliki setengah teofilin-hidup. lebih pendek
dari 6 jam. (33,34) fluktuasi konsentrasi teofilin plasma yg luas dapat diminimalisir dalam kasus-
kasus dengan memperpendek interval pemberian dosis atau dengan menentukan persiapan rilis

berkelanjutan.

Pertanyaan
rejimen oral17: Ketika
dengan sampel
dosis plasma
interval untuk konsentrasi teofilin harus diperoleh untuk pasien yang pada
konstan?
Plasma
dengan
Obat sampelSampling
haruslambat,
penyerapan
: Waktu diperoleh segera sebelum
mengakibatkan
Plasma). dosis dijadwalkan
kesalahan karena I:
besar (lihat Bagian konsentrasi
Interpretasimelalui dapat ditunda
Konsentrasi Plasma
Karena
konsentrasi
dapat hidup ini
sangat
melalui
dicegah singkat
dengan besar.
ke setengah
toksisitas
kisaran teofilin
teofilin
terapeutik
pertama-tama pada
sering
biasanya
memperkirakan pasien
diterima banyak,
terjadi ketika
dari
konsentrasi 10 perbedaan
dosis
sampai
plasma 20 mg antara
ditingkatkan
/ palung
untuk
toksisitas L. dan puncak
membawa
Diantaranya
konsentrasi plasma
ini diilustrasikan biasanya
pada akanberikut.
pertanyaan memberikan perkiraan yang wajar dari puncak. Menambahkan
konsentrasi peningkatan
plasma puncak. Prinsip

Pertanyaan
beberapa
konsentrasi 18:melalui
Perkirakanhari. M.G.,diamati.
Contoh
konsentrasi
ini yang berat
teofilin
plasma 31 kg,
plasma
puncak telah dosis
segera
setelah menerima
diambil aminofilin
sebelum
masing-masing jadwal200dosis
dan mg adalah
setiap t½
diharapkan 65,0jammgselama
/ L.
berdasarkan
Teofilin
teofilin plasma
akan jumlah melaporkan
dosis Persamaan
menggunakan yang konsentrasi
ini dihasilkan
melalui
12,13konsentrasi 5,0 mg
plasma
dari masing-masing.
(lihat Pertanyaan / L adalah
dan
# 15). konsentrasi
perubahan
Perubahan terendah. Konsentrasi
yang teofilin
konsentrasi diharapkan plasma
dapatdalam puncak
konsentrasi
dihitung dengan
∆C = (S)(F)(Dosis)

V
Jika V rata-rata 0,5 L / kg diasumsikan, MG's V akan menjadi 15,5 L (0,5 L / kg X 31 kg). Oleh
karena itu,
∆C = (S)(F)(Dosis)
V
= (0.8)(1)(200 mg)
V
= 10,3 mg/L
Dengan demikian, masing-masing dosis 200 mg akan meningkatkan aminofilin teofilin melalui akan
15,3 mg / L (Persamaan 12.1).
Css max = [Css min] + [(S)(F)(Dose)]
V
= 5 mg/L + 10,3 mg/L
= 15,3 mg/L
Konsentrasi puncak yang sebenarnya akan sedikit lebih rendah karena penyerapan oral tidak seketika
dan beberapa tidak akan dihilangkan selama tahap penyerapan.
Untuk menghitung-hidup setengah berharap, pertama menggunakan Persamaan 12,10 untuk
memperkirakan tingkat eliminasi konstan. Perhatikan bahwa dalam Persamaan 12,10 di bawah ini, t
adalah interval dosis seluruh 6 hours.This adalah karena penyerapan, dalam model bolus, diasumsikan
terjadi langsung di atas melalui. Hal ini menghasilkan waktu peluruhan dari puncak ke palung (C1 ke
C2) yang sama dengan interval pemberian dosis (lihat Bagian I: Interpretasi Konsentrasi obat plasma :
Memilih Model untuk Revisi atau Perkirakan Klirens pasien pada kondisi steady-state).

ln(C1)
 C2
K = t
ln( 15,3 mg/L)
5 mg/L

= ln(3,06)

6 jam

= 1,12
6 jam
= 0,187 jam-1
Kita kemudian dapat menggunakan Persamaan 12,18 untuk memperkirakan waktu paruh.
t1/2 = 0,693
K
= 0,693
0,187 jam-1
= 3,7 jam
Jika interval dosis dari 6 jam dipertahankan dan dosis ganda, semua konsentrasi dalam interval
pemberian dosis yang diharapkan dua kali lipat. Oleh karena itu, jika dosis itu dua kali lipat, yang
melalui kondisi-kondisi baru dan konsentrasi puncak untuk MG akan menjadi 10 dan 30 mg / L,
masing-masing. Jelas, puncak konsentrasi 30 mg / L berada di atas rentang terapi biasa diterima.
Mengingat diperkirakan teofilin pasien paruh 0f ≈ 3,7 jam, satu mungkin harus puas dengan relatif
rendah melalui konsentrasi, yang mungkin sesuai. Jika konsentrasi teofilin yang lebih tinggi yang
diinginkan, suatu produk obat-release berkelanjutan harus digunakan, karena interval yang lebih
pendek dari 6 jam akan membuatnya sangat sulit bagi pasien untuk mempertahankan kepatuhan.
Pertanyaan 19: E.L. adalah seorang wanita 48-kg menerima infus aminofilin 50 mg / jam, plasma
steady-state nya konsentrasi teofilin adalah 15 mg / L. Aminofilin parenteral dihentikan dan
aminofilin oral yang diresepkan (300 mg at 9:00, 1:00, 5:00 pm, dan 09:00). Apa masalah yang akan
Anda anticape dengan rejimen dosis?
Karena tingkat administrasi harian rata-rata adalah sama (1200 mg / Hari) baik untuk rejimen,
tingkat rata-rata kondisi mapan akan sama. Namun, karena interval antara dosis tidak teratur (setiap
4 jam antara 9:00, dan 9:00 diikuti oleh 0f 12 jam interval 9:00-9:00), konsentrasi teofilin plasma akan
meningkat di atas Cs menyimpan siang hari dan menurun di bawah Cs menyimpan di malam hari dan
pagi hari (lihat gambar 12.1). Tingkat plasma dua paling menarik adalah konsentrasi puncak setelah
dosis 9:00 pm dan melalui konsentrasi sebelum 9:00 dosis. Kadar plasma ini harus mewakili tingkat
tertinggi dan terendah dihasilkan oleh rejimen dosis.
Karena interval dosis yang tidak teratur, kondisi mapan max Css biasa dan persamaan min Css tidak
dapat digunakan. Sebaliknya, tingkat plasma setiap waktu tertentu harus dianggap sebagai jumlah
yang dihasilkan oleh empat dosis terpisah, masing-masing yang diberikan setiap 24 jam (yaitu setiap
9:00 dosis diberikan setiap 24 jam, masing-masing 1: 00 pm dosis diberikan setiap 24 jam, dll). Seperti
diilustrasikan oleh Persamaan 12,19, tingkat plasma yang dihasilkan oleh salah satu dari keempat
rejimen adalah maks Css untuk itu dosis dikalikan dengan fraksi obat yang tersisa pada titik waktu.
C1 = (Css max)( fraksi sisa) [Persamaan. 12.19]
(S)(F)(Dosis)
Css1 = V (e-KT1)

(1-e-KT)
Tingkat plasmadari
masing-masing yang sebenarnya
keempat pada
rejimen. suatu setiap
Karena wakturejimen
akan menjadi jumlah
diberikan setiap dari tingkat
24 jam, yang24dihasilkan
τ adalah jam. oleh
SACN

GRAFIK
Gambar 12.1 tingkat plasma kurva waktu untuk rejimen dosis 300 mg aminofilin at 9:00, 1:00, 5:00
pm, dan 9:00 Perhatikan bahwa konsentrasi plasma terendah sebelum 9:00 dosis dan tertinggi hanya
setelah dosis 9:00 pm. Meskipun interval antara dosis tidak teratur, masing-masing, dosis diberikan

setiap 24 jam at 9:00, 1:00, dan 09:00, masing-masing (lihat Persamaan 12,20)

C = [ (S)(F)(Dosis) ] + [(S)(F)(Dosis)] + . . .
V V

[1-e-(K)(τ)] [1 _ e –(K)(τ)]

Atau, lebih sederhana lain:

(S)(F)(Dosis)
V (e-Kt1 + e-Kt2 + e-Kt3 + e-Kt4) [Persamaan. 12.20]

C = [1-e(K) )(τ)]

Dimana
mana t1, t2, t3,ingin
seseorang and tuntuk
4 merupakan interval
memprediksi waktuteofilin
tingkat antaraplasma.
waktu administrasi untuk setiap dosis dan waktu di
Untuk menyelesaikan
dan volume
dapat dihitung dengan persamaan
distribusi. di atas
Sejak tingkat
menggunakan untukmapan
kondisi
persamaan C,12,12.
pertama menghitung
(15 mg / L) dan K, yang
dosis dapat
(50 mg berasal daridiketahui,
/ L) yang pembersihan
izin
Cl ave = (S)(F)(Dosis/τ) Css
= (0.8)(1)(50 mg/1 jam)

15 mg/L
= 2.67 L/jam
Jika volume distribusi diasumsikan 24 L (0,5 L / kg X 48 kg), tingkat eliminasi konstan dapat dihitung
dengan menggunakan Persamaan 12,8.
K = Cl
V
= 2.67 L/jam
24 L

= 0.11 jam-1

Tingkat
Artikel
Yang 09:00t4dosis.
Baru
diberikan p.m. dosis
t1 tidak plasma
Olehaktif Penghasilan
sebagai
karena itu, t1selai kena
tidakTerakhir
aktif pajakkeanaeragaman
Number
t4 akan sekarang mempertimbangkan
sejak 09:00 a.m.,
12, 0 5:00,dapat
1:00,
8, Dan Dan ditentukan
9:00 p.m.
jam, masing-masing.
sehingga mengasumsikan bahwa ini dosis 09:00 p.m. model diserap artikel baru cepat perdana
bolus dapat digunakan.

Konsentrasi
interval
09:00 pmwaktu
akanplasma sebelum
yang tepat.
menjadi jam
Dalam
24 jam, 9:00,
16 hal
jam,ini,
dan dosis dapat
interval
12 jam, dihitung
waktu dengan
sejak akhir
masing-masing. jammenggunakan Persamaan
9:00 am, 1:00, 5:00 pm,12.20 dan
dan dosis
Metodemelipatgandakan
untuk
12,21). lain, yang dapatpuncak
digunakan untuk 25
konsentrasi menentukan tingkat
mg / L oleh yang
fraksi yangtepat sebelum
tersisa setelahdosis pagi(Persamaan
12 jam hari, akan

Singkatnya,
tidak teratur,
melalui
terapi sementara
konsentrasi
dimaksimalkan ada
interval(20,8
dosis
mg kemungkinan
reguler dari
/ L dan
(Persamaan 6dan
10,8
12,16 bahwa
jam,
mg L, E.L.
/ akan
12,17). dapat dikontrol
menghasilkan
masing-masing). Jadi,dengan
puncak yangbaik
lebih
keracunan klinis
rendah
bisa pada
danjadwal
diperkecillebih dosis
tinggi
dan respon
Alternatif
dosis dan
melalui untuk
lebih jarang. interval
Produk
dengan
tingkat dosis yang
tersebut
padademikian
pasien 6akan
jam adalah
akan penggunaan
meminimalkan
mengurangi
membutuhkan produkmenyimpan
fluktuasi
kemungkinan
Cs tinggi rilis yangpuncak
berkelanjutan,
konsentrasi
tingkat teofilin
untuk yang
dan dapat
plasma
beracun
kontrol klinis. diberikan
antara interval
subterapeutik

Pertanyaan menghitung
bagaimana 20: Jika E.L.
satutelah ditentukan
konsentrasi 600diharapkan?
teofilin mg bentuk sediaan sustein-release teofilin setiap 12 jam,
Dengan
konsentrasi
Administrasi asumsi
plasma
bentuk bahwa
lisanteofilin produk
sehingga dapatmemiliki
tidak harus karakteristik
berubah
diperlakukan lambat
banyak
sebagai infus teofilin-rilis
dengan selama
interval
dideskripsikan oleh sekitar1212 jam.
dosis
Persamaan jam,
12,9.

Perhitungan puncak
harus berfluktuasi dan melalui
relatif tingkatinterval
sedikit dalam menggunakan
dosis. persamaan 12.16 dan 12.17 tidak cocok karena tingkat
Sebagai
yang alternatif,
harus terjadi model
pada infus
akhir intermiten
waktu dapat
penyerapan.
setelah akhir proses penyerapan dan hanya sebelum digunakan
Yang dosisuntuk
berikutnyamenghitung
melalui
berikutnya "puncak"akan
konsentrasi
(Persamaan konsentrasi
terjadi teofilin,
t2 jam
12.22) (lihat juga Bagian 1: Memilih Persamaan Cocok: Diterima-Release Dosis Formulir).
Untuk
dari 12 produk ysustained-release
jamterjadi
dipilih, dapat dilihat teofilin,
bahwa lama penyerapan
konsentrasi teofilin diperkirakan
akan
8 jamEL's antara
maka8akan
danterjadi
12 jam. Jika 4timah
yang dihitung
diharapkan
setelah itu,
diharapkan sebelumnya.
atau
akan sekitar Jika
mg / L.8 dosis
22sebelum durasi
jam setelah yang lebih
pemberian
berikutnya. singkat
dosis,
Menggunakan daridurasi
dan jamdasarnya
8 dipilih,
konsentrasi terendah merupakan
konsentrasi
penyerapan, infus kontinu,
puncak
sekitar
konsentrasi yang
jam
puncak

Melalui konsentrasi yang sesuai 4 jam kemudian akan 14 mg / L (Persamaan 12.21).

Karena
yang
pendek, konsentrasi
berkelanjutan,
mengurangi interval berpotensi
pengurangan
dosis
kemungkinan dari tinggi
puncak jamdan
8 dosis ketidakpastian
dapat dibenarkan.
mungkin
berlebihan dan akan tentang
Selain
lebih
konsentrasi tarif
itu,
sesuai. aktual
karena
melalui penyerapan
setengah
Interval
lebih waktu
dosis
rendah dari
lebih
sampaiproduk
untuk
pendek
batas obat-rilis
E.L. relatif
akan
tertentu.
Jika
durasimodel
penyerapan
kontinu infus
(timah)
diharapkan
(Persamaan intermiten
di
Cs12.22
penyerapan digunakan
12.9 Persamaan
lebih
untuk dan
panjang darijika
harus
menyimpan) interval
selalu sama
interval
karena dosis
dengan
dosis,
infus yang yang
tumpangatau lebih
kurang
biasanya
tindih pendek
akandari yang
interval
menggunakan
akan cenderung dipilih,
dosis (T).
model durasi
Jika
infus
mengurangi
fluktuasi konsentrasi plasma.

Ketika
rejimen pengobatan dikonversi darimemprediksi
IV dengan terapi teofilin oral, itu sama
harus dianggap persebagai perubahan
model
panjang
ini,
rute ttakaran
konsentrasi
spesifik bahkan
teofilin
yang
in) teofilin
tingkat daripada
administrasi
jikauntuk
diperoleh
dipilih
parameter
harus
telah
pasien
segera menerima
setelah
farmakokinetik
diperoleh
berubah. biasanya
sekitar
mengubah
pasien
tidak
jumlah
rute
konsentrasi
(yaitu,
lebih cepat
yang
administrasi
obat
dari (yaitu,
clearance dan
1 hari bolusteofilin
mungkin
infus
volume
(sekitar sangat hari.
3-4distribusi).
setengah
Ini
sensitif
versus, pendek
Untuk
hidup)
karena
terhadap
versus
alasan
setelah

180