TUGAS FARMAKOKINETIK KLINIK

“METOTREKSAT DAN LIDOKAIN”

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Mata Kuliah Frmakokinetik Klinik

Oleh :
DEVI WINDIARTI
3351141115
Apoteker B

UNIVERSITAS JENDRAL ACHMAD YANI

FAKULTAS FARMASI
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER ANGKATAN VIII
2015
 METOTREKSAT
A. Definisi
Metotreksat adalah suatu metabolit asam folat yang berkompetisi menghambat
dihidrofolat reduktase (DHFR) enzim yang bertanggung jawab pada perubahan asam
folat untuk mengurangi atau mengaktifkan kofaktor folat.
Kegunaan metotreksat yaitu untuk mengobati sejumlah neoplasma, termasuk
leukimia, osteogenik, sarkoma, kanker payudara, limfoma non-hodgkin
a. Rute pemberian → parenteral jika dosis > 30 mg/m2 karena absorpsi oralnya
terbatas.
b. Rentang dosis → 2,5 mg – 12 g/m2 atau lebih
c. Metotreksat dosis tinggi diberikan pada periode singkat 3 – 6 jam sampai
selama 40 jam.
d. Ikatan protein plasma kira – kira 50%
e. Dibersihkan melalui ginjal
Metotreksat merupakan asam lemah dengan pKa 5,4, pada pH rendah
mempunyai kelarutan terbatas dan dapat mengendap diurin yang menyebabkan
kerusakan ginjal. Pasien yang menerima dosis tinggi harus dihidrasi dan pH urin
harus dipertahankan >7. Metabolit minor metotreksat yang paling penting adalah 7-
dihidroksi-metotreksat yang hanya mempunyai kira – kira 1/200 kali aktivitas klinis
metotreksat. Kelarutannya 1/3 – 1/5nya. Akibatnya metabolit ini dapat mengendap
dalam tubulus ginjal yang menyebabkan nefrotoksisitas akut.

B. Konsentrasi Plasma Terapeutik dan Toksik

Efek terapeutik dan toksik metotreksat berhubungan erat dengan plasmanya
a. Satuan
- Dosis : mg atau g,
- Konsentrasi plasma : mg/L dan M atau μM, biasanya berkisar dari nilai 10-
8
– 10-2 M. Biasanya dalam μM (10-6 M)
- BM = 454 g/mol → sehingga 0,454 mg/L setara dengan 1 x 10-6 M atau 1
μM
 - Persamaan 8.1 → mengubah konsentrasi daro mg/L menjadi M
𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑚𝑒𝑡𝑜𝑡𝑟𝑒𝑘𝑠𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑚𝑔/𝐿
- Konsentrasi metotreksat dalam 10-6 M = 0,454

0,454 adalah angka dari mg/L setara dengan 10-6 M atau 1 μM

Persamaan 8.2 → dari M menjadi mg/L
- Konsentrasi metotreksat dalam mg/L = (konsentrasi metotreksat dalam 10-6
M)(0,454)
Parameter utama Metotreksat
Konsentrasi plasma terapeutik Variabel
Konsentrasi toksik
 Plasma > 1 x 10 -7 untuk > 48 jam
>1 x 10 -6 untuk > 48 jam
membutuhkan peningkatan dosis
 Sistem saraf pusat penyelamatan leukovorin
Konsentrasi metotreksat SSP terus –
menerus > 10-6M
F
 Dosis < 30 mg/m2 100%
 Dosis < 30 mg/m 2 Variabel
V1 (awal) 0,2 L/kg
V AUC 0,7 L/kg
Cl [1,6][Clcr]
t½
 αa 3 jam
 β b 10 jam
fu (fraksi tak terikat/bebas didalam 0,5
plasma)
 t½ dari 3 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat > 5 x
10 M
 t½ dari 10 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat < 5 x
10 M
b. Konsentrasi Plasma Terapuetik
Hampir semua regimen terapeutik dirancang untuk mencapai konsentrasi > 1
x 10-7 M (0,1 μM) selama < 48 jam. Konsentrasi metotreksat berkisar 10-6 –
10-3 atau 10-2 M.
c. Konsentrasi Plasma Toksik
Efek toksik yang paling umum meliputi :
 Mielosupresi
 Mukositis oral dan gastrointestinal
 Disfungsi hepatik akut
d. Penyelamatan Leukovorin
Untuk memastikan bahwa keracunan metotreksat tidak terjadi dalam regimen
pengobatan dosis menengah dan tinggi, leukovorin diberikan setiap 4 – 6 jam dalam
rentang dosis dari 10 – 100 mg/m2. Lamanya terapi penyelamatan yang lazim adalah
12 – 72 jam, atau sampai konsentrasi plasma turun dibawah nilai kritis 1 x 10-7M.
Konsentrasi 5 x 10-8 (0,05μM) dianggap sebagai nilai yang menunjukkan
penyelamatan sudah sempurna. Bila konsentrasi metotreksat > 1 x 10-6 M pada 48
jam, peningkatan dosis penyelamatan leukovorin menjadi 50 – 100 mg/m2 atau lebih
mengurangi toksisitas metotreksat.
Regimen dosis penyelamatan leukovorin kira – kira 10 mg/m2 yang diberikan
tiap 6 jam selama 72 jam. Jika konsentrasi metotreksat turun dibawah 1 x 10-7M atau
5 x 10-8M sebelum penyelesaian penyelamatan 72 jam, kemudian faktor
penyelamatan dapat dihentikan. Jika konsentrasi metotreksat > 1 x 10-7 tapi < 1 x 10-6
pada 48 jam, maka penyelamatan dilanjutkan pada dosis kira–kira 10mg/m2 setiap 6
jam sampai konsentrasi turun dibawah nilai penyelamatan kira–kira 1x10-7M atau
5x10-8M. Jika konsentrasi metotreksat > 1x10-6 pada 48 jam, dosis leukovorin harus
dinaikkan menjadi 100mg/m2 per i.v setiap 3 jam dan dilanjutkan pada dosis itu
sampai kadar dibawah 1x10-6 pada titik ketika leukovorin dapat diturunkan kira – kira
10 mg/m2 setiap 6 jam sampai konsentrasi metotreksat dibawah nilai penyelamatan
1x10-7M atau 5x10-8M.
e. Hemodialisis dan Karboksipeptidase-G
Jika kadar metotreksat terus dinaikkan (misal >10μM) atau 1x10-5 pada 48 jam)
dan ada resiko signifikan dari toksisitasnya, maka harus dipertimbangkan metode
alternatif untuk menurunkan kadarnya. Metotreksat dieliminasi sebagian dengan
dialisis (sekitar 50%). Karboksipeptidase adalah suatu enzim rekombinan yang
memetabolisme sirkulasi metotreksat menjadi metabolit inaktif DAMPA (asam 2,4-
diamino-N-metilpetroat).

C. Bioavailabilitas
Absorpsi oral → secpurna dan cepat. Puncak konsentrasi → 1 – 2 jam setelah
dosis < 30 mg/m2. Pada dosis tinggi tingkat absorpsi menurun dan bioavailabilitas
tidak sempurna. Maka, regimen dosis sedang dan tinggi harus diberikan dengan rute
parenteral. Dosis < 30 mg/m2 → dapat diberikan oral atau parenteral.

D. Volume Distribusi
 Volume distribusi awal kira – kira 0,2 L/kg
 Volume distribusi kedua > 0,5 – 1 L/kg setelah distribusi yang menyeluruh
 Faktor yang mempengaruhi volume distribusi diantaranya : cairan rongga ke-
3 seperti asites, edema, atau efusi pleura
 Pasien dengan efusi pleura, waktu paruh eliminasi awal kelihatan normal,
tetapi fase eliminasi kedua diperpanjang.

E. Klirens (Cl)
 Eliminasi → melalui ginjal
 Klirens metotreksat berkisar dari satu sampai sebanyaknya 2x klirens
kreatinin
 Klirens kreatinin metotreksat dipengaruhi oleh sejumlah senyawa, diantaranya
:
 Probenesid dan salisilat → mempengaruhi sekresi asam lemah
 Sulfisoksazol dan asam lemah → mengurangi transpor ginjal
 Penghambat pompa proton (seperti omeprazol) → penundaan klirens
metotreksat dan perpanjangan waktu paruh metotreksat
 Interaksi : pemberian bersamaan metotreksat dengan penghambat
prostaglandin indometasindan ketoprofen menyebabkan penurunan akut
 fungsi ginjal dan pemaparan yang sangat lama terhadap konsentrasi
metotreksat tinggi.

F. Waktu Paruh (t½)

Waktu paruh dipengaruhi oleh perubahan volume distribusi dan perubahan klirens.
- Waktu paruh α awal → 2 – 3 jam
- Waktu paruh akhir β → kira – kira 10 jam, sering tidak nyata sampai
konsentrasi plasma turun dalam rentang 5x10-7M
- Waktu paruh tidak berpengaruh terhadap kenaikan dosis. Efusi pleura secara
signifikan memperpanjang waktu paruh akhir metotreksat, meningkatkan
regimen penyelamatan leukovorin mungkin perlu diperpanjang.

G. Waktu Pengambilan Sampel

Konsentrasi plasma digunakan untuk mengevaluasi efek potensial dari suatu
pemberian aturan atau regimen dosis dan untuk menentukan jika kuantitas atau durasi
penyelamatan leukovorin memadai.
Ada dua pemantauan kadar metotreksat untuk efikasi yaitu pasien yang
menerima perpanjangan infusi metotreksat, karena dalam kasus ini laju infusi dapat
disesuaikan dan pasien yang akan menerima dosis metotreksat berulang.
Sampel plasma yang diperoleh sebelum periode waktu klirens 48 jam dapat
menunjukkan eliminasi metotreksat normal atau tidak, tetapi karena toksisitas
potensial dihubungkan dengan sejumlah kecil metotreksat < 1x10-7M atau 0,5x10-7M
sebelum penyelamatan leukovorin dihentikan.
Penetuan kadar metotreksat selama i.v infusi yaitu:
1. Pada 48 jam
2. 12 atau 48 jam sampai kadar turun dibawah konsentrasi pada pasien
yang dianggap terselamatkan.
PERTANYAAN
1. Pasien P.J adalah seorang laki-laki 61 tahun, beratnya 69 Kg (SCr=1,1mg/dl),
menerima terapi metotreksat untuk leukemia limfoblastik akut. Regimenya akan
terdiri dari dosis muatan metrotreksat 400 mg diberikan selama kira-kira 15 menit,
diikuti dengan infuse IV 50 mg/jam untuk 36 jam berikutnya. Ia kemudian akan
menerima suatu dosis leukovorin 100 mg (50mg/m2) setiap 6 jam secara intravena
untuk 4 dosis pertama diikuti 8 dosis (5 mg/m2) setiap 6 jam interval atau sampai
konsentrasi metotreksat < 0,5 x 10-7 molar. Regimen leukovorin akan dimulai
segera sesudah infuse metotreksat yang 36 jam telah dihentikan dan dijadwalkan
untuk diteruskan sampai 72 jam berikutnya, dengan dosis terakhir yang diberikan
102 jam sesudah permulaan terapi metotreksat. Kadar metotreksat dijadwalkan
tercapai 24 jam sesudah permulaan infuse 50 mg/jam, pada 48 jam (12 jam
sesudah akhir infusi 36 jam), dan pad 60 jam (24 jam sesudah akhir difusi
metotreksat). Hitung konsentrasi metotreksat yang diharapkan pada jadwal waktu
pengambilan sampel.
Jawab : Sebelum konsentrasi metotrksat yang diharapkan dapat dihitung, awalnya
klirens kreatinin pasien P.J perlu ditentukan dengan menggunakan persamaan 8.3:
𝑚𝐿 (140−𝑢𝑠𝑖𝑎)(𝑏𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑏𝑎𝑑𝑎𝑛)
𝐶𝑙𝑐𝑟 𝑢𝑛𝑡𝑢𝑘 𝑝𝑟𝑖𝑎 (𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡) = (72)(𝑆𝑐𝑟𝑠𝑠 )
[pers. 8.3]

(140 − 61)(69)
=
(72)(1,1)
= 68,8 𝑚𝐿/𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡
Klirens kreatinin 68,8 mL/ menit dapat diubah menjadi 4,13 L/jam :
𝐿 60 𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡/𝑗𝑎𝑚
𝐶𝑙𝑐𝑟 ( ) = [𝐶𝑙𝑐𝑟 (𝑚𝐿/𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡] [ ]
𝑗𝑎𝑚 1000 𝑚𝐿/𝐿
60 𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡/𝑗𝑎𝑚
= [68,8 𝑚𝐿/𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡] [ ]
1000 𝑚𝐿/𝐿
𝐿
= 4,13
𝑗𝑎𝑚
Klirens kreatinin 4,13 L/jam ini dapat ditempatkan dalam persamaan 8,4 untuk
menghitung klirens metotreksat (ClMTX) 6,6 L/jam
 ClMXT = (1,6) (Clcr)
= [1,6][4,13 L/jam]
= 6,6 L/jam
Konsentrasi 24 jam mewakili suatu kadar keadaan untuk rata-rata, kadar keadaan
tunak metotreksat dalam mg/L kemudian dapat dihitung dengan menggunakan
persamaan untuk konsentrasi keadaan tunak seperti dibawah ini

(𝑆)(𝐹)(𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠/ 𝜆
Css rerata = 𝐶𝑙

(1)(1)(50 𝑚𝑔/1𝑗𝑎𝑚
= 6,6 𝐿/𝑗𝑎𝑚

= 7,6 mg/L

Nilai S dan F dianggap 1 dan konsentrasi metotreksat ini dalam mg/L dapat
dikonversi menjadi suatu konsentrasi dalam satuan mikromol atau 10 -6 molar dengan
menggunakan persamaan :

Konsentrasi metotreksat dalam 10 −6 molar

Konsentrasi metotreksat dalam 10 -6 molar = 0,454

7,6 𝑚𝑔/𝐿
= \
0,454

= 16,7 x 10 -6 molar atau 1,67 x 10 -5 molar

Konsentrasi metroteksat yang dihasilkan kira-kira 16,7 x 10 -6 atau 1,67 x 10 -5 untuk

mengasumsikanbahwa keadaan tunak telah dicapai 24 jam sesudah laju infusi 50
mg/jam dimulai.

Keadaan tunak dianggap telah tercapai karena konsentrasi plasma metotreksat relatif
-7
tinggi. Pada konsentrasi lebih besar dari 10 molar, waktu paruh 2 sampai 3 jam
tampak menentukan eleminasi dan akumulasi sebagian besar metotreksat dalam
tubuh. Pada model kompartemen dua, waktu paruh memainkan peranan penting
dalam akumulasi lanjutan, hal ini umumnya tampak minoritas, dan penggunaan lebih
pendek, 2 sampai 3 jam waktu paruh metotreksat dalam mengevaluasi kehilangan
awal atau akumulasi metotreksat.

Selanjutnya, dengan menganggap bahwa konsentrasi plasma pada akhir infusi 36 jam
adalah 16,7 x 10 -6 molar, konsentrasi plasma 1,04 x 10 -6molar (10,4 x 10 -7 molar)
pada 48 jam atau 12 jam sesudah infusi dihentikan) dapat dihitung menggunakan
persamaan:

C1 – C2 (e-kt)

C1 adalah konsentrasi plasma metotreksat pada akhir infusi dan t adalah masa interval
waktu 12 jam yang berputar dari akhir infusi 36 jam sampai waktu pengambilan
sampel pada 48 jam. K adalah konstanta laju eleminasi yang dihitung dari suatu
pengaturan kembali ke persamaan untuk t ½ dan menggunakan waktu paruh
eleminasi lebih pendek yakni 3 jam.

0,693
t½= 𝐾

0,693
K = ...........................(pers. 8.8)
t½

0,693 0,693
K = = 3 jam = 0,213 jam-1
t½

C2 = C1 (e-kt)

C = (16,7 x 10 -6 molar) (e-(0,213 jam-1) (12 jam))

= 1,04 x 10 -6 molar atau 10,4 x 10 -7 molar

-6
Karena konsentrasi metotreksat ini 1 x 10 molar 48 jam sesudah mulai terapi
metotreksat, dosis penyelamatan leukovorin tidak harus dinaikan. Rencana jadwal
penyelamatan leukovorin harus diteruskan hingga konsentrasi turun sampai 0,5x 10 -7
. Perhitungan konsentrasi metotreksat 60 jam setelah infusi mulai (24 jam sesudah
infusi diakhiri) lebih meragukan.waktu metotreksat cenderung naik sampai
-7 -7
konsentrasi metotreksat mencapai 0,2 sampai 0,7x 10 (2 sampai 7x 10 ) molar.
Oleh sebab itu, penggunaan model dua kompartemen tradisional untuk obat ini tidak
tepat karena waktu akhir yang lebih diperlama berkolerasi lebih erat dengan rentang
konsentrasi spesifik dari pada dengan interval waktu spesifik penghentian infusi.
Fenomena ini tidak umum ini mungkin berhubungan dengan perubahan sistem
transfor aktif yang dipengaruhi oleh konsentrasi plasma.

Salah satu teknik yang dipakai untuk memperkirakan konsentrasi metotreksat

beberapa jam setelah infusi dihentikan adalah mengurangi konsentrasi metotreksat
-6
menjadi rentang 0,2 sampai 0,7x 10 molar dengan menggunakan waktu paruh 3
jam. Waktu paruh ß 10 jam atau lebih lama selanjutnya digunakan untuk
memperkirakan penurunan yg berikutnya. Jika suatu konsentrasi plasma 0,5x10 -6.
Waktu yang dibtuhkan untuk penurunan awal dapat dihitung menggunakan
persamaan

𝐶1
ln
𝐶2
t= ..............................................(pers. 8.9)
𝐾

-6
C1 mewakili konsentrasi plasma awal 16,7 x10 molar, C2 konsentrasi plasma
-6
pemutus 0,5x10 molar dan K konstanta laju eleminasi berhubungan dengan waktu
paruh awal 3 jam (0,231 jam-1) menggunakan persamaan (pers. 8.9). Waktu (t) yang
-6
diperlukan konsentrasi metotreksat untuk turun menjadi 0,5x10 molar adalah 15,2
jam sesudah akhir infusi 51,2 jam sesudah regimen metotreksat dimulai.

16,7 x10 −6 molar

0,5x10 −6 molar 3,5
t= = 0,213 jam−1 = 15,2 jam
0,213 jam−1

Untuk menghitung konsentrasi plasma pada 60 jam, kadar plasma 51,2 jam (36 jam
infusi + 15,2 jam kehilangan) harus dihilangkan untuk tambahan 8,8 jam. Namun
pada kasus ini, konstanta laju eleminasi yang berhubungan waktu eleminasi akhir 10
jam akan digunakan (persamaan 8.8)

0,693 0,693
K = = = 0,0693 jam-1
t½ 10 jam
Dengan menggunakan konsentrasi ini akan menurun menjadi konsentrasi dibawah 5 x
-7
10 (0,05 mikromolar) (nilai penyelamatan) sedikit lebih besar dibandingkan waktu
paruh, akan tampak dari perhitungan kita bahwa pasien P.J akan diselamatkan oleh
leukovorin dengan sukses.

Oleh sebab itu, konsentrasi penyelamatan akan dicapai sebelum leukoverin

dijadwalkan untuk dihentikan. Sekalipun demikian, konsentrasi ini hanya merupakan
perkiraan dan tidak dapat digantikan konsentrasi metotreksat yang diharapkan.

3. Pasien C.T. adalah seorang pria berusia 50 tahun, berat 60 kg dengan serum
kreatinin 1,0 mg/ dl. Dia mempunyai sarkoma osteogenik dan menerima infusi
selama 4 jam, diikuti pada 24 jam dengan leukorin 20 mg peroral setiap 6 jam
sampai kadar metotreksat kurang dari 0,05 mikromolar. Hitung kosentrasi
metoreksat pada akhir jam ke-4 infusi, 12 jam sesudah akhir infusi, dan 48 jam
sesudah dimulainya infuse (44 jam sesudah berakhirnya infusi).

Untuk menghitung kosentrasi yang diharapkan, mula-mula klirens metotreksat pasien

C.T. perlu diestimasi dengan menghitung klirens kreatininnya (persamaan 8.3).

Clcr untuk pria = (140-usia)(berat badan)

(ml/ menit) (72) (SCrss)

= (140-50)(60 kg)
(72) (1,0 mg/ dl)
Clcr= CLcr 60 menit/ jam
(L/jam) (ml/ menit) 1000 ml/L
= 75 ml/menit 60 menit/jam
1000ml/ L
= 4,5 L/ jam
Dan kemudian klirens metotreksatnya yang sesuai adalah 7,2 L/jam (Persamaan 8.4)
Clmtx = (1,6) (Clcr)
= (1,6) (4,5 L/ jam)
= 7,2/ jam
Untuk menghitung kosentrasi metotreksat yang diperoleh pada akhir infuse dan 12
jam sesudah infuse, waktu paruh eliminasi yang lebih pendek yakni 3 jam harus
digunakan untuk menghitung konstanta laju eliminasi (Persamaan 8.8).
K = 0,693
t1/2
= 0,693
3 jam
= 0,231 jam -1
Untuk memprediksi kosentrasi metotreksat (C2) pada akhir infusi dan 12 jam
sesudahnya, persamaan 8.11 dapat digunakan dengan tinmewakili waktu selama dosis
diinfuskan dan t2 mewakili waktu dari akhir infusi menuju kosentrasi obat.
C2= (S) (F) (dosis/tin) (1-e-Ktin) (e-Kt2)
(pers.8.11)
Cl
= (1) (1) (24000 mg/4 jam) (1-e-(0,231)(4jam)) (e-(0,231(t2))
7,2 L/ jam
= (833,3 mg/ L) (1-0,4) (e-(0,231)(0))
= 500 mg/ L (e-(0,231)(t2))
Dengan t2 = 0 jam untuk kadar yang diambil pada akhir infusi :
= 500 mg/ L (e-(0,231)(12))
= 500 mg/ L (0,063)
= 31,5 mg/ L
Dengan menggunakan persamaan 8.1, kosentrasi metotrektat dapat dikonversi dari
mg/ L menjadi mikromolar(10-6 molar) pada akhir jam ke 4 infusi :
Kosentrasi metotreksat = kosentrasi metotreksat dalam mg/ L
dalam 10-6molar 0,454
= 500 mg/ L / 0,454
= 1101 x 10-6 molar

Dan 12 jam kemudian : = 31,5 mg/L

 0,454
= 69,4 x 10-6 molar
Untuk menghitung kosentrasi plasma pada 48 jam (44 jam sesudah akhir infusi),
persamaan 8.9 akan perlu digunakan untuk menurunkan kosentrasiplasma sampai
ketitik waktu paruh berubah dari 3 jam menjadi kira-kira 10 jam.
Ln C1
C2
t=
K

Ln 69,4 x 10-6 molar

0,5 x 10-6 molar
t=
0,231 jam -1
= ln (138,8)
0,231 jam-1
= 4,93
0,231 jam-1
= 21,3 jam
Oleh sebab itu, 21,3 jam sesudah jam sampel jam ke-12 atau pada = 37 jam dari awal
infusi (infuse jam ke -4 + 12 jam + 21 jam), kosentrasi metotreksat akan menjadi
sekitar 0,5 x 10-6 molar. Untuk menghitung kosentrasi pada 48 jam, kosentrasi plasma
0,5 x 10-6molar harus diturunkan untuk 11 jam yang lain. Namun, pada rentang
kosentrasi, waktu paru metotreksat diprediksikan menjadi kira-kira 10 jam yang
sesuai dengan konstanta laju eliminasi 0,0693 jam-1 (Persamaan 8.8).
K = 0,693
t1/2
K = 0,693
10 jam
= 0,0693 jam-1
Sekarang dengan menggunakan persamaan 8.6 dan konstanta laju eliminasi baru,
kosentrasi metotreksat 11 jam kemudian (48 jam sesudah awal infusi) dapat dihitung :
C2= (C1) (E-Kt)
= (0,5) x 10-6 molar) (e-0,0693)(11 jam))
= (0,5 x 10-6 molar) (0,47)
= 0,24 x10-6 molar atau 0,24 mikromolar
Kosentrasi metotreksat yang diharapkan kira-kira 0,24 mikromolar kondisinya baik
dibawah rentang kosentrasi ketika suatu kenaikkan dosis penyelamatan leokovorin
dibutuhkan, tetapi masih diatas rentang kosentrasi yang dapat dihentikan. Dengan
menganggap kosentrasi penyelamatan kira-kira 0,05 mikromolar, dapat dilihat bahwa
kira-kira sedikit lebih daripada dua waktu paruh akan diperlukan untuk mencapai
kosentrasi metotreksat saat leokovorin dapat dihentikan. Karena parameter
farmakokinetik metotreksat merupakan subjek yang sangat bervariabelitas, kosentrasi
plasma perkiraan ini harus dikonfirmasikan dengan pengukuran kadar plasma nyata.
Pada sebagian besar instutusi klinis, kosentrasi plasma awal diperoleh mendekati
akhir infuse metotreksat untuk memastikan bahwa kadar metotreksat yang tinggi dan
berpotensi teraupetik tercapai. Kadar tambahan diambil kira-kira setiap 24 jam untuk
mengikuti jejak penurunan metotreksat dan untuk menuntun kebutuhan pemberian
dosis leokovorin.

Pertanyaan 4
Pasien R.J adalah seorang wanita berusia 18 tahun dan berat 50 kg dengan leukemia,
diterapi setiap 7 hari dengan metotreksat intratekal untuk mencegah penyebaran
penyakit sumsum tulang belakang pada system saraf pusat (SSP). Berapa dosis yang
tepat untuk pasien R.J. dengan mempertimbangkan usia dan ukuran badannya?
Jawab : Ada bukti yang dapat dipertimbangkan bahwa tanpa memeperhatikan ukuran
tubuh, pasien-pasien yang berusia lebih tua 3 tahun hendaknya menerima dosis
standar metotreksat intratekal 12 mg. dosis ini tanpa melihat pada ukuran tubuh
karena volume cairan serebrospinal mencapai 80% sampai 90% dari nilai
maksimumnya dalam kurun waktu 3 tahun kehidupannya. Lebih lanjut kompartemen
SSP tidak berhubungan baik dengan berat badan total maupun luas permukaan tubuh.

Pertanyaan
C.T. usia 50 tahun, BB 60 kg, kreatinin serum 1,0 mg/dL. Dia memiliki riwayat
osteogenic sarkoma dan mendapatkan IV 24 gm infus methotreksat lebih dari 4 jam,
diikuti 24 jam dengan leucovorin 20 mg per oral setiap 6 jam sampai level
methotreksat kurang dari 0,05 mikromolar. Hitung konsentrasi akhir methotreksat
infus pada 4 jam, 12 jam setelah infus dan 48 jam setelah di mulainya infus (44 jam
setelah infus berakhir) ?
Untuk menghitung konsentrasi , pertama dibutuhkan metotreksat clearance dari Tn
C.T dengan menghitung kreatinin clearance.

(140 − 𝑎𝑔𝑒)(𝑤𝑒𝑖𝑔ℎ𝑡)
𝐶𝐿𝑐𝑟 𝑓𝑜𝑟 𝑚𝑎𝑙𝑒𝑠 =
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )
(140 − 50)(60)
=
(72)(1.0 𝑚𝑔/𝑑𝐿)
= 7𝑚 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛

𝐶𝐿𝑐𝑟 𝐶𝐿𝑐𝑟 60 𝑚𝑖𝑛/ℎ𝑟

=⌊ ⌋[ ]
(𝐿/ℎ𝑟) (𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛) 1000 𝑚𝑙/𝐿
60 𝑚𝑖𝑛/ℎ𝑟
= ⌊75 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛⌋ [1000 𝑚𝑙/𝐿 ]

= 4.5 L/hr

Kemudian metotreksat clearance sesuai 7,2 L/jam

𝐶𝑙𝑀𝑇𝑋 = (1.6)(𝐶𝑙𝑐𝑟 )
𝐿
= (1.6) (4.5 )
ℎ𝑟
= 7.2 𝐿/ℎ𝑟
Untuk menghitung konsentrasi metotreksat diperoleh pada akhir infus dan 12 jam
setelah infus, semakin pendek t1/2 eliminasi pada 3 jam harus digunakan untuk
menghitung tetapan laju eliminasi

0.693
𝐾=
𝑡1/2
0.693
=
3 ℎ𝑟
= 0.231 ℎ𝑟 −1
Untuk meramalkan konsentrasi methotrexate (C2) pada akhir infus dan 12 jam
kemudian. Persamaan 8.11 dapat digunakan, dimana tin merupakan waktu lebih dari
dosis dengan infus dan t2 merupakan waktu dari akhir infus terhadap konsentrasi
obat.

(𝑆)(𝐹)(𝐷𝑜𝑠𝑒/𝑡𝑖𝑛 )
𝐶= (1 − 𝑒 −𝑘𝑡𝑖𝑛 )(𝑒 −𝑘𝑡2 )
𝐶𝑙
(1)(1)(24,000𝑚𝑔/4𝑗𝑎𝑚)
𝐶= (1 − 𝑒 −(0,231)(4 𝑗𝑎𝑚) )(𝑒 −(0,231)(𝑡2 ) )
7,2𝐿/𝑗𝑎𝑚
𝐶 = (833,3𝑚𝑔/𝐿)(1 − 0,4)(𝑒 −(0,231)(𝑡2 ) )

Dimana t2 = 0 jam diambil pada akhir infus :

= (500𝑚𝑔/𝐿)(𝑒 −(0,231)(0) )
= (500𝑚𝑔/𝐿)

Dan t2 = jam, diambil 12 jam setelah akhir infus :

= (500𝑚𝑔/𝐿)(𝑒 −(0,231)(12) )
= (500𝑚𝑔/𝐿)(0,063)
= (315𝑚𝑔/𝐿)
menggunakan persamaan 8.1 kita dapat mengkonversi konsentrasi methotrexate dari
mg/L mikromolar ke (10-4 molar) di akhir 4 jam infus

𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑀𝑒𝑡ℎ𝑜𝑡𝑟𝑒𝑥𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 10−6

𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑀𝑒𝑡ℎ𝑜𝑡𝑟𝑒𝑥𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑚𝑔/𝐿
=
0,454
500 𝑚𝑔/𝐿
=
0,454
= 1101 𝑥 10−6 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟

Dan 12 jam kemudian

315 𝑚𝑔/𝐿
=
0,454
= 69,4 𝑥 10−6 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟

untuk menghitung konsentrasi plasma pada 48 jam (44 jam setelah mengakhiri infus)
akan diperlukan persamaan 8.9 kehilangan konsentrasi plasma ke titik di mana waktu
paruh berubah dari 3 jam kira-kira sampai 10 jam

𝑐1 69,4 𝑥 106
𝑙𝑛 (𝑐2) 𝑙𝑛 ( ) 𝑙𝑛(138,8)
0,5 𝑥 106
𝑡= = =
𝑘 0,231 𝑗𝑎𝑚 0,231 𝑗𝑎𝑚
4,93
= = 21,3 𝑗𝑎𝑚
0,231 𝑗𝑎𝑚

Oleh karena itu, 21,3 jam setelah sampel 12-jam, atau = 37 jam dari awal infus (4 jam
infus + 12 jam + 21 jam), konsentrasi methotrexat sekitar 0,5 x 10-6 molar. Untuk
menghitung konsentrasi pada 48 jam, kehilangan konsentrasi plasma dari 0,5 x 10-6
molar selama 11 jam. Pada rentang konsentrasi ini, bagaimanapun, salah
mengantisipasi paruh methotrexate menjadi sekitar 10 jam, sesuai dengan sebuah
konstanta laju eliminasi dari 0,0693 jam-1 (persamaan 8,8).
 0,693
𝐾=
𝑡1/2
0,693
=
10ℎ𝑟
= 0,0693 jam-1

sekarang, dengan menggunakan persamaan 8.6 dan konstanta laju eliminasi baru.
konsentrasi methotrexate 14 jam kemudian (48 jam setelah memulai fusi) dapat
dihitung.

C2 = (C1)(e_kt)
= (0,5x10-6 molar)(e-(0,693hr-1(8,8jam))
= 0,27 x 10-6 molar atau 2,7 x 10-7 molar

 Konsentrasi methotrexate diharapkan sekitar 0,24 mikromolar jauh di bawah

kisaran konsentrasi di mana peningkatan dosis leucovorin diperlukan, tapi
masih di atas kisaran konsentrasi di mana itu bisa dihentikan. dengan asumsi
bahwa konsentrasi yang dibutuhkan adalah sekitar 0,05 mikromolar, dapat
dilihat bahwa lebih dari 2 waktu paruh yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasi methotrexate,obat leucovorin dapat dihentikan.
 Karena parameter farmakokinetik methotrexate tergolong dalam variabilitas
yang cukup besar, konsentrasi plasma ini diperkirakan akan harus berada
dengan pengukuran tingkat plasma yang sebenarnya. secara klinis, konsentrasi
plasma awal diperoleh infus metotreksat untuk memastikan bahwa tingkat
methotrexate tinggi dan berpotensi mencapai efek terapi. Tingkat pengukuran
ini diambil setiap 24 jam untuk melihat penurunan methotrexate dan untuk
melihat dosis leucovorin.
 LIDOKAIN

A. Definisi
Lidokain mempunyai bioavailabilitas oral yang buruk, hampir semuanya
dimetabolisme oleh hati dan mempunyai durasi kejra yang relatifpendek. Untuk
alasan ini, lidokain hampir selalu diberikan sebagai dosis bolus 1 sampai 1,5 mg/kg,
diikuti dengan infusi kontinu kira-kira 1 sampai 4 mg/menit.
Lidokain adalah suatu agen anestetik lokal dengan sifat antiaritmia yang
digunakan untuk penobatan untuk pengobatan aritmia ventrikular parah yang akut.
Tahun-tahun belakangan ini, kegunaan lidokain sebagai profilaksis pada infark
miokardium akut dan versus agen lain pada henti jantung (cardiac arrest) akut
dipertanyakan. Karena pemodelan lidokain kompartemen-dua dan distribusinya cepat,
ada skema ganda yang digunakan untuk mencapai efek terapeutik dengan cepat dan
kemudian mempertahankannya. Hal ini biasanya meliputi beberapa dosis bolus yang
kecil dari 0,5 sampai 20 menit, diikuti dengan pengurangan laju infus menjadi laju
pemeliharaan lazim dari 1 sampai 4 mg/menit. Lidokain mempunyai indeks
terapeutik sempit, dan efek toksik umumnya berhubungan dengan dengan konsentrasi
atau dosis. Lebih lanjut, kondisi seperti gagal jantung kongestif (congestive heart
failure/CHF), difungsi hati, trauma parah, penyakit kritis, dan pengobatan bersamaan
dapat mengubah farmakokinetika lidokain, dan karena itu, terapeutik yang diharapkan
memberi respons pada dosis lazim. Penerapan prinsip farmakokinetik pada
individualisasi dosis lidokain yang pendek dan pemakaiannya pada pengoobatan akut
membutuhkan waktu perputaran pengujian yang pendek untuk pemantauan terapeutik
obat yang optimal.

B. Kadar Plasma Tetapeutik dan Toksik

Konsentrasi lidokain dalam plasma dari 1 sampai 5mg/L biasanya dikaitkan
dengan pengendalian terapeutik pada aritmia ventikular. Efek sampinng minor pada
Sistem Saraf Pusat (SSP) (seperti pusing, kebingungan mental, dan pangan kabur)
dapat diamati pada pasien dengan konsentrasi plasma serendah 3 sampai 5 mg/L.
Walaupun kejang dapat terjadi pada konsentrasi lidokain dalam plasma serendah 6
mg/L, kejang biasanya dihubungkan dengan konsentrasi melebihi 9 mg/L. Lidokain
tidak sering membahayakan perubahan hemodinamik, tetapi hipotensi yang
dihubungkan dengan depresi miokardium diamati pada pasien dengan konsentrasi
lidokain dalam plasma 5,3 mhg/L. Selain itu, terdapat laporan sinus arrest setelah
injeksi intravena cepat dan gangguan penghantaran pada pasien dengan hiperklemia.
Parameter Utama : Lidokain
Konsentrasi terapeutik 1-5 mg/L
plasma
F - 1,0 (IV) -
S - 0,87 -
- Normal CHP Sirosis
V1 0,5 L/kg 0,3 L/kg 0,61 L/kg
V 1,3 L/kg 0,88L/kg 2,3 L/kg
 t1/2 80 menit 8 menit 8 menit
 t1/2 100 menit 100 menit 300 menit
Cl 10 6 mL/kg/menit 6
mL/kg/menit mL/kg/menit
fu (fraksi tidak terkait - 0,3 -
dalam plasma)

C. Volume Distribusi (V)

Besarnya ikatan protein bervariasi dengan fraksi bebas rata – rata 0,3 pada
orang sehat, volume distribusi awal kira – kira 0,5 L/kg dan volume distribusi akhir
kira – kira 1,3 L/kg. Berat badan meningkat distribusi meningkat, sehingga berat
badan total digunakan untuk menghitung volume distribusi lidokain untuk orang yang
kegemukan. Volume distribusi untuk orang yang kegemukan dan non-kegemukan
berdasarkan penelitian yaitu 2,7 L/kg.
Dosis setiap infeksi bolus lidokain harus didasarkan pada volume awal (V1)
bukan pada volume akhir (V). Konsentrasi plasma akan turun begitu obat terdistribusi
kedalam volume distribusi akhir yang lebih besar. Sehingga, dosis muatan total harus
dihitung menggunakan volume dostribusi akhir (V).
Faktor yang mempengaruhi volume distribusi :
1. CHF → volume distribusi diturunkan : V1 = 0,3 L/kg, V = 0,88 L/kg
 2. Trauma berat dan sakit kritis → V1 kira – kira = 0,25 L/kg dan V =
0,75 L/kg
Sakit kritis ini adalah pasien yang menggubakan ventilator pada ICU
(Intensive Care Unit) dan menderita sindrom respons inflamasi
sistemik dari berbagai penyebab penyakit. Sehingga dosis muatan total
dan infeksi bolus harus diturunkan.
3. Penyakit hati kronis → volume distribusi ditingkatkan V1 = 0,61 L/kg
dan V = 2,3 L/kg.
4. Sirosis dengan hepatitis kronis aktif → volume distribusi ditingkatkan
Tetapi pada prakteknya, faktor – faktor diatas dosis bolus individu secara umum tidak
disesuaikan.

D. Klirens (Cl)
Klirens normal : 10 mL/kg/menit (700 mL/menit/70 kg), < 5 % dibersihkan
melalui ginjal, bioavailabilitas sekitar 0,37 (oral), dan first pass effect tinggi.
Peringatan : bila dosis oral lidokain berulang atau besar diberikan pada pasien sirosis
hati/kondisi lain dengan efek lintas pertama tinggi secara signifikan diturunkan ketika
F sistemik sistemik mendekati 1.
Faktor yang mempengaruhi klirens :
1) Penyakit CHF dan sirosi hati → menurunkan lidokain menjadi 6
mL/kg/menit, sehingga pengurangan 40% pada infus pemeliharaan tepat
untuk pasien dengan kondisi ini.
2) Disfungsi hati (keparahan hati) → menentukan tingkat klirens lidokain
yang diturunkan
3) Kompensasi sirosis hati (anak – anak golongan kelas A) → klirens
mendekati nilai normal
4) Dekompensasi sirosis hati (anak – anak golongan kelas C) →
menurunkan klirens lidokain
5) Pasien trauma berat dan sakit kritis → penurunan klirens menjadi sekitar
6,8 mL/kg/menit.
 Dosis lidokain harus disesuaikan pada pasien dengan penurunan fungsi
ginjal dan tidak menerima hemodialisis.
6) Pasien insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin < 30 mL/kg/menit) dan
tidak menerima hemodialisis mempunyai klirens lidokain rerata 6
mL/kg/menit
7) Beberapa toksin uremia yang dapat didialisis → menurunkan klirens
8) Kegemukan
Lidokain terutama dimetabolisme menjadi monoetilglisineksilidida (MEGX) dan
glisineksilidida (GX) yaitu mula – mula N-dietilasi menjadi MEGX oleh sitokrom
P450 1A2 isoenzim dengan 3A4 isoenzim mempunyai peranan lebih kecil. MEGX
dibersihkan melalui metabolisme dan tidak berakumulasi pada pasien gagal ginjal.
sebaliknya, sekitar 50% GX dibersihkan melalui ginjal, sehingga GX berakumulasi
pada pasien dengan fungsi ginjal menurun.
Efek samping GX yang diketahui → sakit kepala dan kinerja mental terganggu
tergantung dosis dan terjadi pada konsentrasi > 1 mg/L.
Toksisitas yang lebih serius tidak diamati pada pasien dengan kadar GX > 9 mg/L.

E. Waktu Paruh (t1/2)

t½ distribusi (α½) → 8 menit. Tidak tampak diubah oleh gagal jantung,
penyakit hati atau gagal ginjal.
t½ eliminasi (β½) adalah fungsi dari volume distribusi dan klirens seperti pada
(𝟎,𝟔𝟗𝟑)(𝑽)
persamaan 6.1 berikut : t½ : 𝑪𝒍

β½ → sekitar 100 menit. Tidak berubah pada pasien sakit kritis dan CHF atau
trauma parah karena volume distribusi dan klirens dikurangi menjadi sama besarnya.
Pasien penyakit hati β½ sekitar 300 menit yang disebabkan oleh peningkatan volume
distribusi dan penurunan klirens. Pasien sehat setelah pemberian infus yang bertahan
> 24 jam β½ = 200 menit.
Pasien dengan penyakit hati mempunyai  t1/2 sekitar 300 menit yang
disebabkan oleh peningkatan volume distribusi dan penurunan klirens.  t1/2 lidokain
sekitar 20 menit diamati pada subjek sehat setelah pemberian infus yang bertahan
lebih dari 24 jam. Karena konsentrasi lidokain terus berakumulasi, ada perhatian
mengenai pasien-pasien yang menerima infus lidokain diperpanjang mungkin
beresiko untuk toksisitas lidokain. Walaupun penggunaan lidokain profilaksis pada
infark miokardium akut dapat meningkatkan laju mortalitas dan tidak
direkomendasikan , suatu penelitian observasi baru juga menyatakan bahwa jika
digunakan dengan tepat, lidokain profilaksis pada infark miokardium atau tidak
dihubungkan dengan blokadae sinoatrial, blokade atrioventrikular, atau asistol. Lebih
lanjut, insiden fibrilasi ventikular pada ketiadaan kejut/syok dan udema paru tampak
dikurangi.

F. Waktu Pengambilan Sampel

Pada sebagian besar contoh, konsentrasi plasma lidokain terutama digunakan
secara retrospektif untuk memastikan pengaruh klinis. Kadar lidokain dapat juga
digunakan untuk membantu pada evaluasi pasien dengan efek samping SSP minor,
seperti pening atau kebingungan mental yang sulit atau tidak mungkin ditetapkan
(misalnya pada orang yang tidak sadar atau menerima obat depresan SSP yang lain).
Infus lidokain akan sangat tepat jika dilanjutkan untuk lebih dari 12 sampai 24 jam.
Pada individu-individu ini, kadar lidokain dapat digunakan untuk mengevaluasi
akumulasi yang lambat terhadap konsentrasi yang dapat dihubungkan dengan kejang-
kejang. Penggunaan konsentrasi lidokain ini sebagian besar dapat diterapkan pada
pasien dengan curah jantung dan oleh sebab itu, klirens lidokain menurun.

PERTANYAAN
1. PM, seorang pria 70-kg 55 tahun, dirawat di unit perawatan koroner dengan
diagnosis gagal jantung, kemungkinan infark miokard (MI), dan hemodinamik
dikombinasi premature ventricular contractions (PVCs). Hitung dosis bolus
lidokain yang harus mencapai respon langsung untuk PM (pasien), berapakah
dosis yang harus diberikan?
 Lidokain dosis bolus dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan 6.2 seperti
yang ditunjukkan di bawah ini. Karena distribusi lidokain mengikuti model dua
kompartemen dengan respon miokardium seolah-olah berada di kompartemen
awal, V dalam Persamaan 6.2 harus diganti dengan Vi (Lihat pembahasan pada
volume lidocaine Distribusi). Pada Vi untuk pasien dengan CHF adalah 0,3 L /
kg (Lihat Lidocaine Parameter Key) atau 21 L untuk pasien pria 70 kg. S dan F
diasumsikan 0,87 dan 1,0, masing-masing, Untuk lidokain. Jika diasumsikan
bahwa titik puncak tidak boleh melebihi 3 mg / L untuk menghindari toksisitas
dosis bolus yang tepat akan menjadi 70 mg.
Dosis awal = (V) (C) {E.q 6.2}
(S) (F)
Dosis Bolus = (Vi) (C) {E.q 6.3}
(S) (F)
= (21. L) (3 mg/L)
(0.8) (1)
= 72 mg Or ~ 72 mg
untuk dosis bolus 70 mg ini pada dasarnya sama dengan dosis yang biasanya
dianjurkan dari 1 sampai 1,5 mg / kg. Dosis ini harus diberikan secara I.V dengan
dorongan lambat (25 sampai 50 mg / menit).

Pertanyaan 5. Duabelas jam setelah dimulainya infuse, pasien B.P tampak lebih
bingung daripada biasanya. Tidak jelas apakah kondisinya sekarang adalah akibat
dari ensefalopatihepatik atau lidokain. Apakah lidokain mungkin tetap terakumulasi
dan menyebabkan kondisi mental terganggu?
Jawab : Waktu paruh lidokain yang diharapkan pada pasien B.P dapat dihitung dari
Cl dan V lidokain yang diasumsikan dengan menggunakan persamaan 6.1 :
(0,693)(V)
t½ =
Cl
(0,693)(161 L)
=
25,2 L/jam
 = 4,4 jam
Nilai perhitungan 4,4 jam ini cukup mendekati nilai 4,9 jam, yang dilaporkan dalam
literature untuk pasien-pasien dengan gagal hati. Karena waktu paruh lidokain yang
diharapkan pada pasien ini adalah 4 sampai 5 jam, keadaan tunak tidak akan dapat
dicapai setelah 12 jam dan kadar lidokainnya akan tetap meningkat.

Pertanyaan 6.
Gagal ginjal akut pasien B.P yang terjadi membutuhkan hemodialisis
intermiten. Penyesuaiannya apa, jika perlu yang hendaknya dibuat pada infuse
pemeliharaan lidokainnya?
Secara normal lidokain adalah obat dengan rasio ekstraksi hepatic tinggi (Cl >
700 mL/menit/70Kg) dan oleh sebab itu, hemodialisis tidak mungkin dapat
bertambah secara signifikan pada klirens total. Namun, pada sirosis, penurunan
klirens lidokain (420 mL/menit/70Kg) akan menyebabkan klirens dialysis menjadi
persentase yang secara proporsional lebih besar dari total klirens. Hal ini dapat
menunjukan bahwa klirens hemodialisis akan bertambah secara signifikan pada
klirens lidokain.
Namun, kita dapat juga memperkirakan volume distribusi fraksi takterikat.
Volume distribusi dapat dihitung dari persamaan 6.6 menggunakan volume distribusi
yang diharapkan sebesar 161 L dn fraksi tak terikat dalam plasma 0,3.