BIOFARMASI DAN

FARMAKOKINETIKA KLINIK
METOTREKSAT
 PENDAHULUAN

Metroteksat adalah suatu metabolit asam folat

yang berkompetisi menghambat dihidrofolat
reduktase (DHFR), enzim yang bertanggung jawab
pada perubahan asam folat untuk mengurangi atau
mengaktifkan kofaktor folat.

Metroteksat digunakan untuk mengobati sejumlah

neoplasma, termasuk leukomia, osteogenik
sarkoma, kanker payudara, dan limfoma non-
Hodgkin.
Efek terapeutik dan toksik metotreksat berhubungan erat dengan
konsentrasi plasmanya. Karena tujuan terapi adalah menghambat DHFR
dan akhirnya mendeplesi pengurangan kofaktor folat, kemampuan
relative untuk menghambat DHFR dan waktu yang dibutuhkan untuk
mendeplesi kofaktor ini sangat kritis terhadap hubungan antara efikasi
obat dan toksisitasnya.

Metotreksat umumnya diberikan dalam dosis mg

atau gram dan konsentrasi plasma dilaporkan dalam
satuan mg/L, mcg/mL dan satuan molar atau
mikromolar.
PARAMETER UTAMA : Metotreksat
Konsentrasi plasma terapeutik Variabel
Konsentrasitoksik
Plasma >1 x 10-7 molar untuk>48 jam
SistemSarafPusat >1 x 10-6 molar untuk>48 jam
membutuhkanpeningkatandosispemyelamatanleukovorin.
Konsentrasimetotreksat SSP terusmenerus>10-6 molar

F
Dosis<30 mg/m2 100%
Dosis<30 mg/m2 Variabel
Vi (awal) 0,2 L/kg
V AUC 0,7 L/kg
Cl [1,6] [Clcr]
t½
αa 3 jam
βb 10 jam
fu (fraksitakterikat/bebas
di dalam plasma) 0,5

Keterangan
at ½ dari 3 jam umumnyadigunakandengankonsentrasi plasma metotreksatlebihbesardari 5 x 10-7 molar

bt½ dari 10 jam umumnyadigunakandengankonsentrasi plasma metotreksatlebihkecildaeri 5 x 10-7

malar
Metotreksat mempunyai bobot molekul 454
g/mol, oleh sebab itu, nilai 0,454 mg/L setara
dengan 1 x 10-6 molar atau 1 mikromolar. Untuk
mengubah konsentrasi metotreksat dalam satuan
mg/L menjadi konsentrasi dalam molar,
persamaan berikut dapat digunakan:
Hampir semua regimen teraputik dirancang untuk mencapai konsentrasi di atas 10-7
molar (0,1mikrololar) selama < 48 jam. Konsentrasi metotreksat yang dihubungkan
dengan pengobatan sukses dari berbaga ineoplasma yang berkisar dari 10-6 sampai 10-3
atau 10-2 molar.

Konsentrasi Plasma Toksik Konsentrasi plasma melebihi 1 x 10-7

molar selama 48 jam atau lebih
dihubungkan dengan toksisitas
Salah satu tujuan utama pemantauan metotreksat. Efektoksik paling umum
plasma metotreksat adalah untuk dari metotreksat meliputi mielosupresi,
memastikan bahwa semua pasien mukositis oral dan gastrointestinal,
menerima dosis yang memadai untuk serta difungsi hepatic akut.
factor penyelamatan guna mencegah
toksisitas serius. Karena sebagian besar
regimen dosis tinggi penyelamatan
didesain untuk ”menyelamatkan” rata-
rata pasien, mayoritasluaskadar plasma
metotreksat yang dicapai untuk Sasaran Pemantaun
memantau akan rutin dan tidak mungkin
memerlukan intervensi.
 Pengujian – pengujian
Metotreksat Ada sejumlah pengujian metotreksat
yang memakai metodologi berbeda,
akan tetapi, tidak ada yang tampak
jelas lebih istimewa daripada yang
lain. Semua pengujian yang
Absorpsi oral metotreksat digunakan harus mempunyai
sempurna dan cepat dengan kemampuan untuk mengukur
konsentrasi plasma di bawah nilai
puncak konsentrasi terjadi 1-2
penyelamatan 5 x 10-8 molar
jam setelah dosis < 30 mg/m2. (0,05mikromolar) dan diatas 1 x 10-6
Pada dosis lebih tinggi, tingkat molar. Bila kadar plasma metotreksat
absorpsi metotreksat menurun masih naik pada 48 jam, dosis factor
,dan biovailabilitas menjadi penyelamatan leukovorin harus
tidak sempurna. Untuk alas an dinaikkan.
ini, regimen dosis sedang dan
tinggi metotrekasat harus
diberikan dengan rute
parenteral. Dosis rendah (< 320
mg/m2 ) dapat diberikan secara
Bioavaibilitas (F)
perenteral atau oral.
Volume Distribusi (V)
Hubungan antara konsentrasi plasma dan volume distribusi
metotreksat adalah kompleks. Obat ini menunjukkan
setidaknya suatu kurva eliminasi bi-eksponensial, yang
Klirens (Cl) menyatakan bahwa ada volume distribusi plasma awal kira-
kira 0,2 L/kg dan suatu volume distribusi lebih besar kedua
0,5 sampai 1 L/kg setelah distribusi yang menyeluruh.

Klirens metotreksat
sekitar dari satu sampai
sebanyaknya dua kali
klirens kreatinin. Klirens
metotreksat dengan Waktu Paruh (t1/2)
mekanisme transport
aktif yang dapat jenuh
Hubungan antara volume distribusi metotreksat dan
menghasilkan nilai
klirensnya adalahkompleks. Karena potensi transport
klirens ginjal yang
intraselular dan klirensginjalkapasitasnyaterbatas,
bervariasi (terhadap
waktu paruh nyata untuk metotreksat ditentukan oleh
klirens kreatinin) dengan
kedua perubahan volume distribusi dan perubahan
konsentrasi plasma
klirens. Dengan konsekuensi, eliminasi metotreksat
metotreksat.
tidak secara akurat digambarkan oleh farmakokinetik
linear.
Konsentrasi plasma metotreksat dapat digunakan
untuk mengevaluasi efek pontensial dari suatu
pemberian aturan / regimen dosis dan untuk
menentukan jika kuantitas dan atau durasi
penyelamatan leukovorin memadai. Ada dua situasi
ketika pemantuan kadar metotreksat untuk efikasi
dianggap berguna. Pertama pada pasien yang
merima perpanjangan infusi metotreksat, karena
dalam kasus-kasus ini laju infusi dapat disesuaikan.
Kedua adalah pada pasien yang menerima
metotreksat berulang yang kasus dosis berikutnya
dapat diatur untuk mencapai sasaran konsentrasi
yang diinginkan.
 Jawab :
Dik.
Usia pasien F.H : 60 tahun
BB : 65 kg
1. Pasien F.H adalah seorang laki-laki berusia 60 tahun, Dosis muatan : 400 mg
beratnya 65 kg (SCr = 1,1 mg/dL), menerima terapi Dosis awal : 50 mg/jam
metotreksat untuk leukemia limfoblastik akut. SCr : 1,1 mg/dL
S :1
Regimennya akan terdiri dari dosis muatan
F (Bioavailabilitas) :1
metotreksat 400 mg diberikan selama kira-kira 15
menit, diikuti dengan infusi IV 50 mg/jam untuk 36 Dit.
jam berikutnya. Hitunglah klirens kreatininnya dan
tentukan berapa kadar keadaan tunak metotreksat - Kliren kreatinin (Clcr) ?
pada pasien F.H ? - Kadar keadaan tunak?

Penyelesaian :
Jadi, kadar keadaan tunak metotreksat pada
pasien F.H adalah 8,01 mg/L