Metabolisme Asam Nukleat

Bab ini akan membicarakan

– Proses Pencernaan
– Katabolisme Nukleotida purin dan
– Biosintesis pirimidin
I Nyoman Suarsana – Kepentingan Biomedis

Asam nukleat adalah makromolekul biokimia yang

kompleks, berbobot molekul tinggi, dan tersusun atas rantai
nukleotida yang mengandung informasi genetik. Asam
nukleat yang paling umum adalah Asam deoksiribonukleat
(DNA) dan Asam ribonukleat (RNA).

Nucleotides (purin dan pirimidin) unsur yg non esensial Review struktur nukleotida
secara diet
– Artinya: Manusia dan vertebrata lainnya dapat mensintesis
nukleotida secara denovo (dari senyawa intermediet Gula Ribose
amfibolik), meskipun tidak mengkonsumsi asam nukleat – Ribose
– Deoxyribose
Nucleotides, Fungsi: Basa
– Penting untuk semua cells – Purines
– Komponen cofaktor koenzim – Pyrimidines
• CoA; FAD; NAD; NADP
Nucleosida
– Pembawa energi kimia (Energy Carriers): ATP
– Base plus sugar
– Precursor sintesis DNA
– Precursor sintesis RNA Nucleotida
– Base,sugar, plus phosphat. E.g., AMP, ADP, ATP

I Nyoman Suarsana 1
 ribonucleoside deoxyribonucleoside ribonucleotide deoxyribonucleotide

N-glycosidic
bond

The figure was adopted from Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. The figure was adopted from Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed.
Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2 Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2

Nomenclature Purin Nomenclature Pirimidin

Basa Purin DNA Nucleotide (Purin)
– dAMP (deoxyadenylate) Basa Pyrimidin DNA Nucleotides (Pyrimidin)
– Adenine
– dGMP (deoxyguanylate) – Thymine – (dTMP) deoxythymidylate
– Guanine
– Cytosine (Also RNA) – (dCMP) deoxycytidylate

Purin Nucleoside RNA Nucleotide (Purin)

– Adenosine – Adenylate (AMP) Pyrimidin Nuceloside RNA Nucleotides (Pyrimidin)
– Guanylate (GMP) – Thymidine – (CMP) cytidylate
– Guanosine
– Cytidine – (UMP) uridylate

I Nyoman Suarsana 2
 Hampir semua organisme mampu mensintesis
nukleotida dari prekursor yang lebih sederhana
jalur de novo

Nukleotida juga dapat disintesis dari hasil

pemecahan nukleotida yang telah ada
salvage pathway

Pencernaan Nukleoprotein Katabolisme nukleotida

Asam nukleat dalam usus halus terjadi pemutusan ikatan
Asam nukleat Protein
fosfodiester oleh endonuklease (pankreas)
Nuklease (ribonuklease, oligonukleotida
deoksiribonuklease)
Nukleotida
Nukleotidase dan fosfatase
Dipecah lebih lanjut dengan fosfodiesterase (enzim
exonuclease non spesifik) mononukleotida
Fosfat Nukleosida
Nukleosidase
Dipecah lebih lanjut fosfomonoesterase dikenal sebagai
Basa Ribose
nukleotidase menghasilkan nukleosida dan fosfat
Purin pirimidin Dengan nukleosida fosforilase menghasilkan basa
(Asam urat) Ekskresi Urin
dan ribose-1-fosfat

I Nyoman Suarsana 3
 Biosintesis nukleotida
Jika basa atau nukleosida tidak digunakan,
diserap kembali untuk salvage pathways, basa Ada 2 jalur metabolisme nukleotida
akan lebih lanjut didegradasi: 1. De novo sintesis: sintesis nukleotida dimulai
dengan prekursor metaboliknya: asam amino,
asam urat ureidopropionat ribosa-5-fosfat, CO2, dan unit satu karbon.
(purin) (pyrimidine)
2. Salvage pathways: sintesis nukleotida dengan
daur ulang dari basa bebas atau nukleosida yg
dilepaskan dari pemecahan asam nukleat.

SINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

( De Novo Sintesis)
q Tempatnya: sitosol hati, usus halus, timus
q Karakterisitiknya
1. Purin disintesis menggunakan Ribosa 5-fosfat
sebagai substrat awal (step by step)
2. Pembentukan PRPP (fosforibosil difosfat)
dimana R-5-P sebagai donor aktif
3. Pembentukan IMP (inosin monofosfat)
4. Pembentukan AMP dan GMP dari IMP

AMP:adenosin monofosfat; GMP: guanosin monofosfat PRPP: fosforibosil firofosfat

I Nyoman Suarsana 4
 2.
1. Sumber basa purin
Utilizes (Substrates)
– Glycine (gly)
– Glutamine (gln)
– ATP
– Folate
– Aspartate
– CO2

CO2 Gly
Asp C
6 N
N C 7
1 5 One
4 8C carbon
2 9
C 3 C unit
One N N
carbon
unit
Gln

3. Sintesis IMP (inosin monofosfat) 3.

ATP AMP Gln Glu

R-5-P PRPP 5-phospho-
PRPP amidotransferase ribosylamine
kinase (PRA)

O 9 steps
N
HN

N N
R- 5'-P
inosine 5-monophosphate
( IMP )

I Nyoman Suarsana 5
 4. Sintesis AMP and GMP

Gambar 1. Lintasan biosintesis purin de novo dari ribosa 5-P dan ATP

Hal-hal penting dalam sintesis de novo purin

1. Sangat tergantung pada pool ribosa
2. Gugus amina didonor oleh glutamin
dengan enzim amidotransferase
3. Glisin dan fumarat donor cincin nukleotida
4. Daur reaksi dikontrol secara alosterik
dengan AMP, ADP, GMP dan GDP
Bekerja pada PRPP aminotranferase

I Nyoman Suarsana 6
 Regulasi sintesis de novo Salvage pathway
nukleotida purin

Pentingnya salvage pathway :

1. Simpanan bahan bakar (Save the fuel)
R-5-P ＋－ － ＋－ －
AMPS AMP ADP ATP 2. Beberapa jaringan dan organ, seperti
－
PRPP PRA IMP ＋ otak dan sumsum tulang hanya mampu
ATP － － ＋
－
XMP GMP GDP GTP mensintesis nukleotida melalui
salvage pathway

Mekanisme salvage pathway : SINTESIS PYRIMIDINE

Hypoxanthine Guanine Adenine
De novo synthesis, ciri-ciri:
PRPP PRPP
1. Sebagian besar enzim terletak pada sitosol,
HGPRT APRT tetapi beberapa enzim ada di mitokondria.
- -
PPi PPi 2. Carbamoyl phosphate synthetase (CPS) II
3. Pertama-tama disintesis cincin pirimidin,
IMP GMP AMP
kemudian menggabungkan dengan PRPP
adenylate kinase
adenosine AMP 4. Sintesis UMP, kemudian UMP digunakan
HGPRT: Hypoxanthine-guanine ATP ADP untuk sintesis nukleotida pirimidin lainnya
phosphoribosyl transferase
APRT: Adenine phosphoribosyl transferase

I Nyoman Suarsana 7
 SINTESIS PYRIMIDINE 1. Elemen sumber basa pirimidin

1. Pembentukan basa pirimidin

2. Sintesis UMP (uridine monofosfat)
3. Sintesis CTP (citosin trifosfat) C
Gln 4
N3 5C
Asp
CO2 C2 6C
1
N

Gln: glutamin; Asp=aspartat

O O

2. Sintesis UMP NH2 Aspartate HO C

transcarbamoylase NH2 CH2
dihydroorotase
HN
C
CH2
C
O O P O C CH C CH
O N O N COOH
carbamoyl HO C COOH H2O H
phosphate CH2
Pi H
dihydroorotate
carbamoyl
CH aspartate NAD+
2ATP 2ADP+Pi H2N COOH dihydroorotate
H2N dehydrogenase
Gln + HCO3- C OPO 3H2 + Glu Asp NADH+H+
Carbamoyl phosphate O O orotate O
O
synthetase ¢ò OMP phosphoribosyl
Carbamoyl HN decarboxylase HN transferase HN
(CPS-II) phosphate
O N CO2 O N COOH PRPP O N COOH
PPi H
R-5'-P R-5'-P
UMP orotidine orotic acid
monophosphate
UMP: uridine monofosfat £¨ OMP£©
UTP
UTP

I Nyoman Suarsana 8
 3. Sintesis CTP (citosin trifosfat)

Amidasi ditingkat nucleoside triphosphate

O Glu + ADP + Pi NH2

Gln + ATP
HN N

CTP synthetase O N
O N
R 5' PPP R 5' PPP
UTP CTP

4. Regulation of de novo synthesis Pyrimidine

Salvage pathway Sintesis pirimidin
ATP + CO2 + Gln

uridine uridine-cytidine kinase UMP + ADP

cytidine + ATP CMP
carbamoyl phosphate
thymidine kinase
deoxythymidine + ATP dTMP + ADP

carbamoyl aspartate purine nucleotide deoxycytidine + ATP

deoxycytidine kinase
dCMP + ADP

PRPP ATP + R-5-P pyrimidine phosphate

uracil ribosyltransferase UMP
UMP thymine + PRPP dTMP + PPi
pyrimidine nucleotide orotic acid OMP
Gln: glutamine
UTP CTP

I Nyoman Suarsana 9
 CATABOLISM OF PURINE NUCLEOTIDES

nucleotide pentose phosphate

pathway
R-5-P
H2O
nucleotidase PRPP salvage
pathway
Pi R-1-P
Pi
nucleoside purine uric acid
nucleoside oxidation
phosphorylase

NH2 O
C C N
N
N C HN C
CH CH
HC C HC C O
N N N
N
C N
Ribose-P Ribose-P
HN C
IMP CH
AMP
HC C
N N
Xanthine Oxidase H
Hypoxanthine
O O
C N C N
HN C HN C
C O CH
C C C C
O N N O N N
H H H H
GMP
Uric Acid Xanthine

I Nyoman Suarsana 10

Purine Catabolism
Asam urat merupakan produk akhir katabolisme
purin diekskresikan pada primata, burung, dan
beberapa hewan lainnya.
Tingkat ekskresi asam urat oleh manusia dewasa
normal adalah sekitar 0,6 g/24 jam, timbul
sebagian dari purin yang diingesti dan sebagian
dari “turnover” nukleotida purin dari asam
nukleat
I Nyoman Suarsana
FIGURE 22–45 Catabolism of purine
nucleotides.
Note that primates excrete much more nitrogen as
urea via the urea cycle (Chapter 18) than as uric
acid from purine degradation. Similarly, fish
excrete much more nitrogen as NH4 than as urea
produced by the pathway shown here.
Penyakit gout, adalah penyakit sendi, biasanya pada
laki-laki, disebabkan oleh peningkatan konsentrasi
asam urat dalam darah dan jaringan.
Gejala: Sendi menjadi meradang, menyakitkan, dan
rematik, karena pengendapan abnormal kristal natrium
urat.
Ginjal juga terpengaruh, karena kelebihan asam urat
diendapkan di tubulus ginjal
11
 CATABOLISM NUCLEOTIDE PYRIMIDINE Jalur Katabolisme pirimidin
§ Degradasi metabolit pyrimidine
§ UMP, CMP, TMP
§ Produk akhir acetyl-CoA dan Propionyl-CoA
§ Komponen gula ribosa dapat dikonversi menjadi
ribosa-5-fosfat yang merupakan substrat untuk
PRPP sintetase
§ Komponen gula ribosa lebih lanjut dikatabolisme
dalam HMP pathway (hexosamonofosfat)

GOUT
1. Gout adalah sejenis sakit sendi atau arthritis yang
ditandai dengan pembengkakan pada sendi akibat
kadar asam urat berlebih dalam tubuh.

2. Meski penyakit ini dapat menyerang sendi mana

saja, umumnya Gout menyerang jempol kaki.

3. Kondisi ini sering menyebabkan pembengkakan

besar dan menimbulkan rasa sakit yang menyiksa,
dan terkadang bahkan tidak tertahankan, serta
dapat berlangsung selama beberapa hari hingga
FIGURE 22–46 Catabolism of a pyrimidine. Shown here is the pathway
berminggu-minggu
for thymine. The methylmalonylsemialdehyde is further degraded to
succinyl-CoA.

I Nyoman Suarsana 12
 Penyebab
1. Penyebab utama Gout adalah
penumpukan asam urat dalam tubuh. menyerang bagian sendi lain, seperti
2. Asam urat adalah hasil penguraian
protein purina yang ditemukan dalam
pelbagai macam makanan seperti
kacang merah, hati, daging merah, dan
kacang polong.
1. Awalnya, Gout hanya menyerang sendi pada
jempol kaki, tetapi penyakit ini kemudian dapat
pergelangan kaki dan lutut.
2. Jika dibiarkan tanpa perawatan, kristal-kristal
asam urat dapat menyebabkan perubahan
bentuk pada sendi-sendi yang terkena.

Gejala-gejala utama
1. Bengkak, kemerahan, dan sakit saat
disentuh.

2. Sulit bergerak pada bagian yang terkena TERIMAKASIH

3. Rasa sakit yang memburuk dari waktu ke
waktu

4. Rasa sakit saat disentuh dan nyeri pada

sendi

I Nyoman Suarsana 13