D

Machine Translated by Google
PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk
Protokol
Biomarker Paparan dan Potensi Bahaya pada Pengguna Eksklusif

Kantong Nikotin dan Perokok Saat Ini, Mantan, dan Tidak Pernah Merokok:
Protokol untuk Studi Klinis Cross-sectional
David Azzopardi, BSc; Linsey Ellen Haswell, BSc; Justin Frosina, MSc; Michael McEwan, PhD; Nathan Gale, BSc;
Jesse Thissen, MSc; Filimon Meichanetzidis, BSc; George Hardie, MSc
British American Tobacco (Investasi) Limited, Southampton, Inggris Raya
Penulis Sesuai: David

Azzopardi, BSc British
American Tobacco (Investasi) Pusat Litbang Terbatas
Bupati Park
Road Southampton,
SO15 8TL Inggris Raya
Telepon: 44
2380588802 Email:
david_azzopardi@bat.com
Abstrak
Latar Belakang: Tobacco Harm Reduction (THR) bertujuan untuk mengurangi beban kesehatan rokok dengan mendorong perokok untuk beralih
menggunakan produk tembakau atau nikotin alternatif. Kantong nikotin (NP) adalah produk oral tanpa asap, bebas tembakau, yang mungkin
bermanfaat sebagai bagian dari strategi THR.
Tujuan: Studi pengurungan cross-sectional 2-pusat ini dilakukan di Denmark dan Swedia bertujuan untuk menentukan apakah biomarker paparan
(BoE) terhadap racun tembakau dan biomarker potensi bahaya (BoPH) pada pengguna eksklusif NP menunjukkan perbedaan yang
menguntungkan dibandingkan dengan perokok saat ini .
Metode: Peserta adalah pengguna NP yang sehat (target n=100) dan saat ini, mantan, atau tidak pernah merokok (masing-masing target n=40),
sebagaimana dikonfirmasi oleh konsentrasi kotinin urin dan karbon monoksida yang dihembuskan. Selama periode kurungan 24 jam, peserta
diminta untuk menggunakan produk biasa mereka (NP atau rokok) seperti biasa, dan BoE dan BoPH diukur dalam sampel darah dan urin 24 jam,
dengan kepatuhan ditentukan menggunakan anabasine, anatabine, dan N- (2-sianoetil)valin. BoE dan BoPH dibandingkan antara pengguna NP
dan perokok saat ini, mantan, dan tidak pernah. Urin total 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol (BoE menjadi nitrosamin keton turunan
nikotin) dan 8-epi-prostaglandin F2ÿ tipe III urin, oksida nitrat yang dihembuskan, karboksihemoglobin darah, jumlah sel darah putih , molekul
adhesi antar sel yang larut-1, dan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (BoPH) dievaluasi sebagai hasil utama. Langkah-langkah lain termasuk
urin 11-dehydrothromboxane B2, volume ekspirasi paksa, ketebalan media intima karotis, kualitas hidup yang dilaporkan sendiri, dan kesehatan
mulut.
Hasil: Hasil penelitian ini diterima pada pertengahan tahun 2022 dan akan dipublikasikan pada akhir tahun 2022 hingga awal tahun 2023.
Kesimpulan: Hasil penelitian ini akan memberikan informasi tentang paparan racun dan biomarker yang terkait dengan perkembangan penyakit
akibat merokok di antara pengguna NP dibandingkan dengan perokok, serta potensi peran NP dalam THR.
Pendaftaran Uji Coba: Nomor Uji Coba Terkendali Acak Standar Internasional (ISRCTN) ISRCTN16988167;
https://www.isrctn.com/ISRCTN16988167
Pengidentifikasi Laporan Terdaftar Internasional (IRRID): DERR1-10.2196/39785
(JMIR Res Protoc 2022;11(10):e39785) doi: 10.2196/39785
KATA KUNCI
biomarker paparan; biomarker potensi bahaya; kantong nikotin; pengurangan bahaya tembakau; studi klinis cross-sectional
https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 1

(nomor halaman bukan untuk tujuan kutipan)
XSL•FO
RenderX
meskipun THR tidak diterapkan atau diterima secara universal [12].

Perkenalan Selain itu, agar THR dapat mewujudkan potensi penuhnya, diperlukan
peralihan total dari produk yang lebih berbahaya, biasanya rokok
Latar Belakang
tembakau, ke produk yang kurang berbahaya [13].
Merokok dikaitkan dengan beberapa risiko kesehatan, termasuk
perkembangan kanker paru-paru dan penyakit kardiovaskular [1]. Meskipun Tersedia secara komersial sejak pertengahan 2010-an, kantong nikotin
sifat adiktif dari merokok terutama disebabkan oleh nikotin konstituen (NP; Gambar 1) adalah kantong oral, tanpa asap, dan bebas tembakau
tembakau [2,3], mekanisme penyakitnya, termasuk kerusakan DNA dan yang mengandung nikotin [14,15]. Meskipun NP semakin populer [16,17],
stres oksidatif [4,5], terkait dengan penghirupan asap jangka panjang dari penggunaan NP relatif rendah; dalam survei bulanan representatif terhadap
rokok yang dibakar. tembakau [1,6]. Pengetahuan ini telah mengarah pada orang dewasa Inggris yang dilakukan antara November 2020 dan Oktober
konsep pengurangan bahaya tembakau (THR), dimana perokok didorong 2021, hanya 0,26% yang menggunakan NP [18]. Mirip dengan snus
untuk mengganti rokok dengan penggunaan produk nikotin alternatif Swedia, yang merupakan produk tembakau tanpa asap yang telah diakui
dengan potensi risiko kesehatan yang lebih sedikit [7]. Pendekatan telah mengurangi risiko kesehatan dibandingkan dengan rokok yang
semacam itu dapat mengurangi beban kesehatan dari penggunaan mudah terbakar [19,20], NP ditempatkan di antara permen karet dan bibir
tembakau [8] dan saat ini didukung oleh sejumlah badan pengatur dan atas, di mana nikotin dilepaskan dari matriks selulosa di kantong dan
kesehatan [9-11], diserap melalui oral
mukosa.
Gambar 1. Ilustrasi kantong nikotin tipikal: (A) seperti yang dijual dalam wadah bertutup, dan (B) kantong individual. Ini dari “Karakterisasi kimia dari
kantong nikotin oral “modern” bebas tembakau dan posisinya pada rangkaian racun dan risiko” oleh David Azzopardi, Chuan Liu & James Murphy
David Azzopardi, Chuan Liu & James Murphy (2021) diambil dari Drug and Toksikologi Kimia (2022), Vol45:5, Informa UK Limited, diperdagangkan
sebagai Taylor & Francis Group (2022), dicetak ulang atas izin penerbit.
Karena komposisinya yang relatif sederhana, yaitu nikotin tingkat farmasi merokok mungkin tidak sesuai dengan pengurangan bahaya secara
yang ditambahkan ke matriks berbasis selulosa daripada matriks tembakau keseluruhan, dan penelitian lebih lanjut tentang penggunaan produk ini
yang mengandung nikotin, NP mengandung lebih sedikit racun dalam jangka panjang diperlukan untuk mendukung hal ini. Dalam hal ini,
dibandingkan dengan snus dan oleh karena itu dapat menimbulkan risiko studi klinis yang mengukur biomarker dalam sampel manusia dapat
kesehatan yang sama atau lebih sedikit. Hal ini telah dibuktikan dalam memberikan informasi tentang apakah pengguna NP terpapar pada tingkat
analisis racun baru-baru ini di mana 24 hingga 26 senyawa (23 hingga 25 racun yang berkurang dan apakah ini berarti potensi pengurangan risiko
di antaranya adalah konstituen berbahaya dan berpotensi berbahaya dibandingkan dengan terus merokok. Secara khusus, biomarker paparan
[HPHC]) diukur dalam snus, NP, dan permen karet dan permen karet (BoEs), yang menunjukkan paparan internal pengguna terhadap racun
terapi penggantian nikotin (NRT). Secara total, 22 dari 25 HPHC yang tembakau, dan biomarker potensi bahaya (BoPHs), yang mencerminkan
diukur tidak dihitung dalam NP, sedangkan hanya 11 dari 23 HPHC yang perubahan dalam sistem biologis mereka yang lebih luas [24], sekarang
tidak dihitung dalam snus Swedia [15]. Selain itu, penelitian telah digunakan untuk mengevaluasi pengurangan risiko . potensi rokok elektrik
menunjukkan bahwa ekstrak dari NP secara signifikan kurang aktif secara dan produk pemanas tembakau [25-29].
toksikologi secara in vitro daripada ekstrak dari snus Swedia atau asap
Tujuan Tujuan
rokok [21,22].
dari penelitian ini adalah untuk menilai apakah jumlah dan tingkat racun
yang lebih rendah yang ditemukan di NP dibandingkan dengan yang
Temuan tersebut menunjukkan bahwa TN mungkin memiliki peran ditemukan dalam asap tembakau diterjemahkan ke tingkat yang lebih
potensial dalam pendekatan THR, seperti baru-baru ini disarankan oleh rendah dari BoE terpilih serta perbedaan yang menguntungkan dalam
Palmer et al [23]. Namun, saat ini, tidak ada data tentang paparan aktual
BoPH tertentu dan ukuran fisiologis kesehatan antara orang dewasa yang
pengguna terhadap racun dari produk ini. Perlu dicatat bahwa pengurangan gunakan NP dan dewasa saat ini, mantan, dan tidak pernah merokok.
paparan racun dari penggunaan produk nikotin alternatif dibandingkan
dengan yang dilanjutkan

XSL•FO
RenderX
Tujuan utamanya adalah untuk menilai secara kuantitatif Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta sebelum
perbedaan antara pengguna NP dan perokok saat ini dalam skrining dan pendaftaran.
satu BoE (total 4-[methylnitrosamino]-1-[3-pyridyl]-1-butanol
Persetujuan Etika
[NNAL]) dan enam BoPH (fraksi oksida nitrat yang dihembuskan
[FeNO ], 8-epi-prostaglandin F2ÿ tipe III [8-epi-PGF2ÿ tipe III], Persetujuan etik untuk penelitian diperoleh dari Komite Etika
karboksihemoglobin [COHb], jumlah sel darah putih (WBC), Ilmiah untuk Wilayah Ibukota, Denmark (H-21021424) dan
molekul adhesi antar sel terlarut-1 [sICAM-1], dan high-density Otoritas Tinjauan Etika, Swedia (2021-01810). Studi ini dilakukan
lipoprotein [HDL]). sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan akan dilaporkan
berdasarkan pedoman dari International Council on
Tujuan sekunder adalah untuk secara kuantitatif menilai Harmonisation. Uji coba telah terdaftar di registri ISRCTN
perbedaan antara pengguna NP dan perokok saat ini dalam
(ISRCTN16988167).
ekuivalen total nikotin BoE (nikotin, kotinin, 3-hidroksikotinin,
dan konjugat glukuronidanya); asam monohidroksibutenilmerkapturat;
asam 3-hidroksi-1-metilpropilmerkapurat (HMPMA); asam 3- Seleksi Biomarker
hidroksipropilmerkapturat; total N-nitrosonornikotin; 3- BoE yang dipilih untuk analisis didasarkan pada 9 racun asap
hidroksibenzo[a]pirena; Asam S-fenilmerkapturat; BoPH 11- prioritas yang direkomendasikan untuk diturunkan secara wajib
dehydrothromboxane B2 (11-dTX B2); langkah-langkah fisiologis oleh Organisasi Kesehatan Dunia [30], yang memberikan
volume ekspirasi paksa dalam 1 detik sebagai persentase dari indikasi paparan racun yang ada dalam fase gas dan partikulat
prediksi (FEV1% pred), ketebalan media intima karotis (CIMT), asap tembakau (Tabel 1). Untuk dua racun ini (asetaldehida
dan kesehatan mulut; dan kuesioner kualitas hidup. Selain itu, dan formaldehida), saat ini tidak ada BoE yang dapat diandalkan;
semua titik akhir studi dibandingkan antara pengguna NP dan oleh karena itu, kadar crotonaldehyde dinilai (melalui HMPMA).
mantan perokok dan antara pengguna NP atau mantan perokok BoPHs 11-dTX B2 [31-33], 8-epi-PGF2ÿ tipe III [34,35], CIMT
dan tidak pernah merokok. [36-38], COHb [39-41], FeNO [35,42], FEV1%pred [ 43], HDL
[44-46], sICAM-1 [47-49], dan jumlah WBC [50-53] dipilih untuk
mencakup berbagai penyakit yang berhubungan dengan
Metode merokok, termasuk kanker paru-paru, penyakit kardiovaskular,
dan penyakit obstruktif kronis. penyakit paru, serta proses
Desain Studi penyakit yang mendasari seperti stres oksidatif (Tabel 2).
Studi kurungan multisenter cross-sectional ini dilakukan di Perhatikan bahwa NNAL urin, biomarker untuk paparan keton
antara pengguna NP eksklusif dan perokok saat ini, mantan, nitrosamin turunan nikotin, juga dianggap sebagai BoPH yang
dan tidak pernah merokok yang menghadiri 1 dari 2 pusat di terkait dengan kanker paru-paru [54,55].
Herlev, Denmark, dan Uppsala, Swedia, antara Maret 2021 dan Januari 2022.

XSL•FO
RenderX
Tabel 1. Biomarker paparan yang diukur dalam penelitian.
Biomarker paparan Toksikan terkait Matriks metode Referensi
Titik akhir primer

C
Total NNLa NNKb urin 24 jam LC-MS/MS [54-57]
Titik akhir sekunder
3-HPMAd Akrolein urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]
urin 24 jam LC-MS/MS [59]

3-OH-B[a]Pe B[a]Pf
HMPMAg Krotonaldehida urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]
MHBMah 1,3-Butadiena urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]
S-PMai Benzena urin 24 jam LC-MS/MS [58]
Nikotin urin 24 jam LC-MS/MS [56]

Neqj
Total NNNk NNN urin 24 jam LC-MS/MS [56]
tahun: 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol. Urin 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol dikaitkan dengan risiko kanker paru-paru

[57]; oleh karena itu, ini juga dianggap sebagai biomarker potensi bahaya kanker paru-paru [54,55].
bNNK: nitrosamin keton turunan nikotin.
cLC-MS/MS: kromatografi cair dengan spektrometri massa tandem.

D
3-HPMA: asam 3-hidroksipropilmerkapturat.
Dia
3-OH-B[a]P: 3-hidroksibenzo[a]pirena.
fB[a]P: benzo[a]pyrene.
gHMPMA: asam 3-hidroksi-1-metilpropilmerkapurat.
hMHBMA: asam monohidroksibutenilmerkapturat.
Saya
S-PMA: Asam S-fenilmerkapturat.

jTNeq: setara nikotin total (nikotin, kotinin, 3-hidroksikotinin, dan konjugat glukuronidanya).
kNNN: N-nitrosonornikotin.

XSL•FO
RenderX
Tabel 2. Biomarker potensi bahaya yang diukur dalam penelitian.
Biomarker potensi bahaya Matriks proses biologis terkait metode Referensi
Titik akhir primer
Stres oksidatif urin 24 jam LC-MS/MS B [34,35,60]

8-Epi-PGF2ÿ tipe IIIa
COHbc CVD Seluruh darah HS GC-MSe [39-41,61]
Peradangan saluran napas Menghembuskan napas Transistor efek medan kimia [35,42,62]
FeNOf
HDLg CVD Darah kolorimetri enzim [28,44-46]
sICAM-1j CVD Serum ELISA Saya

[28,47-49]
jumlah WBCj Peradangan Darah Aliran sitometri [50-53,63]
Titik akhir sekunder
11-dTX B2k CVD urin 24 jam LC-MS/MS [31-33,60]
CIMTl CVD Pengukuran fisiologis USG [36-38,64]
FEV1%sebelumnya COPDn Pengukuran fisiologis Spirometri [43,65,66]
A
8-Epi-PGF2ÿ tipe III: 8-Epi-prostaglandin F2ÿ tipe III.
bLC-MS/MS: kromatografi cair dengan spektrometri massa tandem.
cCOHb: karboksihemoglobin.
dCVD: penyakit kardiovaskular.
eHS GC-MS: kromatografi gas headspace–spektrometri massa.

FFeNO: fraksi oksida nitrat yang dihembuskan.
gHDL: lipoprotein densitas tinggi.

HsICAM-1: molekul adhesi antar sel larut-1.
iELISA: uji imunosorben terkait-enzim.

jWBC: sel darah putih.
k
11-dTX B2: 11-dehidrotromboksan B2.
lCIMT: ketebalan media intima karotis.
mFEV1%pred: volume ekspirasi paksa dalam 1 detik sebagai persentase dari prediksi.
nCOPD: penyakit paru obstruktif kronik.
Untuk kelompok pengguna NP, peserta adalah solus yang dilaporkan sendiri
Peserta Studi pengguna setidaknya tiga Lyft NP (saat ini dipasarkan sebagai Velo;
Semua peserta adalah pria atau wanita dewasa sehat berusia 19 hingga British American Tobacco) per hari dan telah menggunakan NP ini untuk
55 tahun. Untuk semua kriteria inklusi dan eksklusi lainnya, lihat minimal 6 bulan sebelum skrining. Untuk perokok saat ini
Textbox 1. Pengguna NP eksklusif serta pengguna saat ini, sebelumnya, dan kelompok, peserta adalah perokok solus yang dilaporkan sendiri setidaknya
tidak pernah perokok direkrut di Swedia dan Denmark, dengan 10 batang rokok buatan pabrik (FMC) per hari dan telah dihisap selama
pembagian yang sama antara peserta Swedia dan Denmark di setiap kelompok. setidaknya satu tahun sebelum skrining. Bagi kelompok mantan perokok,
Peserta dipilih baik dari database individu peserta adalah mantan perokok FMC yang melaporkan diri sendiri
yang terdaftar di klinik yang berpartisipasi untuk tujuan tersebut berhenti merokok setidaknya enam bulan sebelum skrining. Untuk yang tidak pernah
melakukan studi klinis atau melalui studi khusus kelompok perokok, peserta belum pernah merokok (<100 batang
iklan (misalnya, media sosial). Karena kesulitan dalam dalam hidup mereka dan tidak ada dalam 6 bulan sebelum skrining).
merekrut pengguna NP oleh klinik studi saja, eksternal Kepatuhan dengan pantang merokok jangka panjang di NP dan
agen perekrutan membantu mengidentifikasi calon peserta mantan kelompok perokok diverifikasi oleh analisis
dari database-nya dan merujuk individu yang tertarik untuk belajar N-(2-cyanoethyl)valine (CEVal) dalam eritrosit [67]. Urin
klinik tanpa melepaskan informasi pribadi apa pun. tingkat anabasine (AB) dan anabatine (AT) juga digunakan untuk
menentukan pantang jangka pendek dari penggunaan tembakau tanpa asap.

XSL•FO
RenderX
Textbox 1. Kriteria inklusi dan eksklusi.
Kriteria inklusi
• Peserta laki-laki atau perempuan sehat, berusia 19 sampai 55 tahun
• Peserta yang memiliki IMT 18,5 s/d 30,0 kg/m2 (berat badan melebihi 52 kg [pria] atau 45 kg [wanita])
• Peserta yang dalam keadaan sehat seperti yang dinilai oleh peneliti utama (PI) atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi yang tepat berdasarkan riwayat kesehatan,
pemeriksaan fisik, penilaian tanda-tanda vital, elektrokardiogram 12 sadapan, evaluasi laboratorium klinis, dan tes spirometri fungsi paru
• Peserta yang telah memberikan persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini dan setuju untuk mematuhi batasan penelitian
• Peserta yang dapat menunjukkan kemampuan untuk memahami formulir informed consent, mampu berkomunikasi dengan baik dengan PI atau orang yang ditunjuk dengan
kualifikasi yang sesuai, dapat memahami dan mematuhi persyaratan penelitian, dan dapat dinilai cocok untuk penelitian menurut pendapat dari
PI atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi yang sesuai
• Peserta yang akan menahan diri dari mengkonsumsi alkohol dalam waktu 24 jam sebelum skrining dan masuk
• Peserta yang akan menahan diri untuk tidak mengonsumsi sayuran silangan serta makanan yang dipanggang, digoreng, atau dipanggang dan menghindari kehadiran memasak
sayuran silangan serta makanan yang dipanggang, digoreng, atau dipanggang selama 48 jam sebelum penyaringan dan masuk
• Lengan A: pengguna kantong nikotin (NP) eksklusif
• Peserta yang merupakan pengguna rutin (setiap hari) minimal tiga Lyft NP (British American Tobacco) per hari
• Peserta yang telah menggunakan Lyft minimal 6 bulan sebelum screening
• Peserta yang memiliki kadar cotinine urin ÿ200 ng/mL dan kadar karbon monoksida (eCO) yang dihembuskan <7 ppm saat skrining dan masuk
• Lengan B: perokok saat ini
• Peserta yang merupakan perokok solus reguler dari rokok filter yang diproduksi secara komersial
• Peserta yang telah merokok setidaknya satu tahun sebelum skrining
• Peserta yang biasanya merokok setidaknya 10 batang rokok per hari dan memiliki kadar cotinine urin ÿ200ng/mL dan kadar eCO ÿ7 ppm pada
penyaringan dan penerimaan
• Lengan C: mantan perokok
• Peserta yang merupakan mantan perokok dari rokok filter yang diproduksi secara komersial yang berhenti merokok setidaknya enam bulan sebelum pemutaran
• Peserta yang memiliki kadar cotinine urin <200 ng/mL dan kadar eCO <7 ppm saat skrining dan masuk
• Lengan D: tidak pernah merokok
• Peserta yang tidak pernah merokok (<100 batang rokok seumur hidup dan tidak merokok dalam 6 bulan sebelum skrining)
• Peserta yang memiliki kadar cotinine urin <200 ng/mL dan kadar eCO <7 ppm saat skrining dan masuk
Kriteria pengecualian
• Peserta wanita yang sedang hamil atau menyusui (dikonfirmasi saat screening)
• Peserta yang telah mendonorkan darah ÿ400 mL dalam 90 hari sebelum skrining, plasma pada 7 hari sebelum skrining, dan trombosit pada 6
minggu sebelum skrining
• Peserta yang memiliki penyakit akut (misalnya saluran pernapasan atas atau infeksi virus) dalam waktu 4 minggu sebelum skrining sebagaimana dinilai oleh PI
• Peserta yang memiliki riwayat alkoholisme atau penyalahgunaan obat atau bahan kimia yang signifikan (selain dari riwayat merokok dan vaping yang diketahui) dalam 24 bulan
sebelum pemeriksaan sebagaimana ditentukan oleh PI atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi yang sesuai
• Peserta yang memiliki panel penyalahgunaan obat urin positif atau hasil skrining alkohol napas (dikonfirmasi dengan pengulangan) saat skrining atau masuk
• Peserta yang memiliki serum hepatitis atau pembawa antigen permukaan hepatitis B atau pembawa antibodi hepatitis C; memiliki hasil positif untuk tes antibodi HIV; memiliki
gejala infeksi COVID-19, memiliki hasil tes COVID-19 positif saat skrining atau penerimaan yang menunjukkan infeksi aktif saat ini (khusus Swedia), atau tidak memberikan
bukti tes COVID-19 negatif yang dilakukan dalam waktu 48 jam setelah masuk (Hanya Denmark)
• Peserta yang telah menggunakan obat bronkodilator resep atau over-the-counter (misalnya, agonis ÿ-adrenergik inhalasi atau oral) untuk mengobati
kondisi kronis dalam 12 bulan sebelum skrining
• Peserta yang telah menerima obat atau zat apa pun (selain nikotin) yang mengganggu jalur siklooksigenase (misalnya, obat antiradang, termasuk aspirin dan ibuprofen) dalam
14 hari sebelum skrining atau diketahui sebagai penginduksi atau penghambat kuat sitokrom P450 enzim dalam 14 hari atau 5 waktu paruh obat (mana yang lebih lama)
sebelum skrining
• Peserta yang perlu minum obat resep yang tidak disetujui oleh PI selama periode yang dimulai dengan skrining dan diakhiri dengan pemulangan (untuk peserta wanita, kontrasepsi
hormonal dapat diterima, dan untuk semua peserta, obat penghilang rasa sakit [misalnya, parasetamol] diizinkan)

XSL•FO
RenderX
• Peserta yang tidak mau atau tidak dapat memenuhi persyaratan studi
• Karyawan dan kerabat dekat dari industri tembakau atau lokasi klinik
• Peserta yang memiliki temuan abnormal yang relevan secara klinis pada pemeriksaan fisik, riwayat medis, elektrokardiogram, fungsi paru-paru
tes, atau panel laboratorium klinis, kecuali dianggap tidak signifikan secara klinis oleh PI atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi yang sesuai
• Peserta yang telah didiagnosis dengan riwayat urtikaria atau asma yang signifikan (asma masa kanak-kanak dapat diterima)
• Peserta yang memiliki, atau yang memiliki riwayat, gangguan neurologis, gastrointestinal, ginjal (termasuk infeksi saluran kemih atau nefrolitiasis), hati, kardiovaskular, psikiatrik,
pernapasan, metabolik, endokrin, hematologi, atau gangguan utama lainnya yang secara klinis signifikan, dalam pendapat PI atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi
yang sesuai, akan membahayakan keselamatan peserta atau berdampak pada validitas hasil studi
• Peserta yang sebelumnya telah didiagnosis dengan segala bentuk keganasan atau karsinoma in situ
• Peserta yang sedang berpartisipasi dalam uji klinis lain (termasuk tindak lanjut)
• Peserta yang, menurut PI atau orang yang ditunjuk dengan kualifikasi yang sesuai, tidak boleh berpartisipasi dalam penelitian ini
• Lengan A: pengguna NP eksklusif
• Peserta yang telah menggunakan segala bentuk tembakau atau produk yang mengandung nikotin, selain produk Lyft NP, dalam waktu 6 bulan sebelumnya
penyaringan
• Lengan B: perokok saat ini
• Peserta yang mengaku bukan penghirup (perokok yang menarik asap dari rokok ke mulut dan tenggorokan tetapi tidak menghirup)
• Lengan C dan D: bekas dan tidak pernah merokok
• Peserta yang telah menggunakan tembakau atau produk yang mengandung nikotin dalam bentuk apapun dalam 6 bulan sebelum skrining
Mereka yang berhasil menyelesaikan penilaian masuk (Tabel 3)

Produk Investigasi Tidak ada
yang terdaftar dalam studi (hari 1) dan diberi nomor studi yang unik.
produk investigasi yang disediakan; sebaliknya, peserta diminta Data peserta dikumpulkan pada formulir laporan kasus kertas (CRF)
untuk membawa persediaan NP atau rokok mereka sendiri untuk atau dimasukkan langsung pada formulir laporan kasus elektronik
digunakan selama masa kurungan studi. Namun, semua peserta (eCRF). Setelah pendaftaran, peserta memulai periode pengumpulan
yang direkrut ke kelompok NP adalah pengguna solus Lyft NP yang urin 24 jam dan terbatas pada klinik selama ini. Penilaian studi yang
dilaporkan sendiri; mereka yang direkrut ke dalam kelompok perokok tersisa, termasuk pengambilan sampel darah dan penilaian fisiologis,
saat ini dapat menjadi perokok merek FMC apa pun. dilakukan selama sisa masa kurungan sebelum pemulangan pada
hari ke-2 (Tabel 3). Selama masa kurungan, peserta diminta untuk
Prosedur Studi Calon
menggunakan NP atau rokok mereka seperti biasa, kecuali jika
peserta diundang untuk menghadiri klinik untuk menilai kelayakan penggunaan produk dapat mengganggu penilaian dalam studi.
studi. Mereka menerima informasi lisan dan tertulis tentang Pendekatan ini memfasilitasi pengukuran BoE jangka pendek yang
penelitian dan diminta untuk menandatangani formulir persetujuan mencerminkan penggunaan produk peserta di luar klinik. Dalam
sebelum menjalani prosedur apa pun. Skrining terdiri dari kasus pengguna NP, kantong dikumpulkan setelah digunakan untuk
pemeriksaan fisik, oral, dan vital sign, serta pemeriksaan menilai kandungan sisa nikotin. Pada 3 kesempatan acak, peserta
laboratorium rutin. Tes untuk konsumsi alkohol dan narkoba serta kelompok NP diminta untuk mencatat durasi penggunaan kantong
kehamilan (khusus wanita) juga dilakukan, dan tingkat penggunaan hingga menit terdekat. Mereka memulai penghitungan waktu saat
nikotin dan status merokok ditentukan melalui kuesioner. meletakkan kantong di bawah bibir dan mengakhiri penghitungan
waktu saat melepas kantong. Peserta dipulangkan dari klinik pada
Individu yang dianggap memenuhi syarat berdasarkan penilaian hari ke-2 setelah menyelesaikan periode pengumpulan urin 24 jam
skrining diundang kembali ke klinik untuk masuk ke penelitian dalam dan penilaian studi dan pelepasan. Tidak lebih dari 1 minggu setelah
waktu 7 hari setelah skrining. Mereka diminta untuk membawa pulang, tindak lanjut pasca-studi dilakukan melalui panggilan telepon
persediaan NP biasa (merek Lyft) atau rokok biasa yang cukup untuk mengumpulkan informasi tentang status efek samping (AE)
untuk bertahan selama periode pemutaran dan pengurungan. yang sedang berlangsung saat pulang dan AE baru yang dialami
Selain itu, pengguna NP diminta untuk membawa kelebihan kantong untuk setelah pulang.
memungkinkan analisis kandungan nikotin pada kantong yang tidak terpakai.

XSL•FO
RenderX
Tabel 3. Jadwal penilaian.
Penilaian Penerimaan Skrining (hari 1) Dalam studi (hari 1-2) Pelepasan (hari ke-2) Tindak lanjut pascastudi
ÿ ÿ ÿ ÿ
Peserta bebas menggunakan NPb atau merokok seperti biasac ÿ
ÿ
Peserta mengumpulkan NPsd bekas
Koleksi kantong yang tidak terpakai ÿ
Penjelasan dan persetujuan ÿ
Kriteria inklusi dan eksklusi ÿ
Data sosiodemografi ÿ
Riwayat kesehatan ÿ
Obat sebelumnya dan bersamaan ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ
Kuesioner riwayat penggunaan tembakau dan nikotin ÿ

ÿ ÿ
Tes kehamilan (urin dan serum)e
Tes COVID-19 (khusus Swedia) ÿ ÿ
Tinggi badan, berat badan, IMT, dan lingkar pinggang ÿ

ÿ ÿ
Tanda-tanda vitalf
EKG 12 sadapan ÿ
ÿ ÿ ÿ
Pemeriksaan fisikh
Layar cotinine urin (dipstick) ÿ ÿ
ÿ
Obat urin dari panel penyalahgunaan dan alkohol screeni ÿ
Biokimia serum dan hematologi ÿ
Urinalisis ÿ
Virologi (hepatitis B dan C dan HIV) ÿ
Pengukuran karbon monoksida yang dihembuskanj ÿ ÿ
ÿ
Spirometri (tanpa bronkodilator) k
Pengukuran FeNOl ÿ
pengumpulan urin 24 jam ÿ
ÿ
Pengambilan sampel darah untuk analisis biomarker
Penilaian ketebalan intima-media karotis ÿ
Kuesioner kualitas hidup ÿ
Penilaian kesehatan mulut ÿ
ÿ ÿ ÿ ÿ ÿ
Pencatatan kejadian buruko
aDalam waktu 7 hari setelah keluar.
bNP: kantong nikotin.

c Kapan saja, kecuali akan mengganggu penilaian studi.
dSemua kantong yang digunakan selama kurungan dikumpulkan dari peserta di lengan A dimulai sesaat sebelum dimulainya pengumpulan urin 24 jam.
Tes kehamilan eUrine hanya saat masuk.
F
Termasuk denyut nadi, tekanan darah sistolik dan diastolik, laju pernapasan, dan suhu timpani.
gECG: elektrokardiogram.
H
Pemeriksaan fisik lengkap saat skrining; pemeriksaan fisik berdasarkan gejala saat masuk dan keluar, jika dianggap perlu.
iDengan tes nafas (alcometer).
j Tidak boleh menggunakan makanan, merokok, atau kantong nikotin dalam waktu 30 menit sebelum penilaian.
kTidak ada makanan dalam waktu 2 jam sebelum penilaian; tidak merokok atau penggunaan kantong nikotin dalam waktu 1 jam sebelum penilaian.
l FeNO: fraksi oksida nitrat yang dihembuskan.
m Tidak ada makanan atau minuman dalam waktu 1 jam sebelum penilaian; tidak merokok atau penggunaan kantong nikotin dalam waktu 30 menit sebelum penilaian.

XSL•FO
RenderX
nSampel darah untuk analisis biomarker berikut: N-(2-sianoetil)valin, karboksihemoglobin (diambil antara pukul 18.00 dan 20.00), panel lipid (untuk
analisis lipoprotein densitas tinggi), molekul adhesi antar sel yang larut-1, dan sel darah putih menghitung.
o Pelaporan dimulai pada pemberian informed consent.
Kapan saja, peserta dapat menarik diri dari penelitian karena alasan 161ÿ144/161ÿ107, dan AT-D4: 165ÿ148/–. Batas deteksi dan batas
apa pun, atau mereka mungkin telah ditarik atas kebijaksanaan bawah kuantifikasi untuk AB dan AT dalam urin masing-masing
peneliti utama (PI) atau sponsor penelitian (misalnya, karena alasan adalah 0,13/0,39 ng/mL dan 0,08/0,24 ng/mL.
kesehatan atau penyimpangan protokol). Alasan penghentian
Mengukur BoEs
prematur akan didokumentasikan dengan jelas di eCRF peserta. PI
dapat menangguhkan atau menghentikan studi dengan alasan apa Total NNAL [56], total ekuivalen nikotin [56], asam
pun setelah berkonsultasi dengan sponsor; sponsor juga dapat monohidroksibutenilmerkapturat [56,58], HMPMA [56,58], asam 3-
menangguhkan atau menghentikan studi karena alasan apa pun. hidroksipropilmerkapturat [56,58], total N-nitrosonornikotin [56], S-
asam fenilmerkapturat [58], dan 3-hidroksibenzo[a]pirena [59] dalam
Jika penelitian dihentikan, alasannya akan didokumentasikan sepenuhnya.
urin dianalisis dengan ABF menggunakan metode LC-MS/MS
Penilaian Studi tervalidasi seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Ringkasan
Mengukur BoPHs
Pengujian laboratorium klinis rutin dilakukan pada skrining untuk HDL diukur di Laboratorium Nordic Bioscience (Herlev, Denmark)
mengecualikan individu dengan kondisi medis yang signifikan. dan Kimia Klinis dan Farmakologi di Rumah Sakit Universitas
Pengumpulan urin dimulai pada hari pertama, segera setelah Uppsala di Uppsala, Swedia, menggunakan Advia Chemistry
pendaftaran; semua urin yang dikeluarkan dikumpulkan pada akhir System–Direct HDL Cholesterol (Siemens Healthcare) dan Cobas
periode 24 jam dan dicampur sebelum analisis. Sampel darah Pro (Roche Diagnostics International), di sesuai dengan protokol
diperoleh pada hari ke-1 dan ke-2 melalui pungsi vena langsung pabrikan, masing-masing. Jumlah sel darah putih total diukur di
atau kanula yang dimasukkan ke dalam vena lengan bawah. Klinik Sanos (Herlev, Denmark) dan laboratorium Kimia Klinis dan
Sampel darah untuk analisis COHb diambil antara pukul 18.00 dan
Farmakologi (Rumah Sakit Universitas Uppsala, Uppsala, Swedia)
20.00. Maksimal 100 mL diambil dan digunakan untuk uji laboratorium dan evaluasi biomarker.
masing-masing menggunakan sistem XN-550 dan XN-20 (Sysmex).
Penilaian fisiologis dilakukan pada hari 1 dan 2 sebelum pemulangan.
Pengukuran urin 8-epi-PGF2ÿ tipe III dan 11-dTX B2 dilakukan di

Kepatuhan ABF seperti yang dijelaskan sebelumnya [60]. Plasma sICAM-1
Untuk peserta dalam kelompok NP dan mantan perokok, kepatuhan diukur di Celerion (Zurich, Swiss) dengan kit uji imunosorben terkait-
dengan pantang merokok jangka panjang sebelum penelitian dinilai enzim (DuoSet; R&D Systems).
dengan pengukuran CEVal dalam eritrosit yang berasal dari 5 mL
darah utuh [68]. Selain itu, pantangan jangka pendek dari
Analisis COHb dilakukan di ABF dengan kromatografi gas
penggunaan tembakau tanpa asap dinilai dengan pengukuran AB
headspace-spektrometri massa seperti yang dijelaskan sebelumnya
urin dan AT. CEVal, AB, dan AT diukur di Analytisch-Biologisches
[61], dengan modifikasi. Singkatnya, 100 µL darah utuh dibubuhi
Forschungslabor (ABF) di Munich, Jerman. AB dan AT dianalisis
50 µL larutan IS (darah utuh jenuh yang mengandung 13COHb)
dengan LC-MS/MS sebagai berikut. Singkatnya, 60 µL larutan
dan 1,4 mL air. Karbon monoksida dilepaskan dengan penambahan
standar internal (IS) terdeuterasi (AB-D4 dan AT-D4, masing-masing
200 µL larutan kalium heksasianoferat 200 g/L pada suhu 55 °C
12 ng) dan 900 µL asam format ditambahkan ke 0,6 mL urin dan
selama 30 menit.
campuran mengalami ekstraksi fase padat pada kartrid Oasis MCX
Selanjutnya, 1 mL ruang kepala disuntikkan ke dalam kromatografi
(60 mg, 3 mL; Perairan). Setelah dicuci dengan 1,8 mL asam format
gas model 6890 yang dihubungkan ke detektor selektif massa
0,5%, 3,2 mL air, 1,8 mL metanol, dan 1,8 mL asetonitril/metanol
model 5973 (Agilent Technologies) menggunakan autosampler
(6:4, volume:volume), dan elusi dengan 1,2 mL 2% amonium
multiguna (Gerstel). Pemisahan kromatografi dilakukan pada kolom
hidroksida encer/59% asetonitril/39 % metanol, penguapan eluat,
kapiler tubular terbuka lapisan berpori Rt-Msieve 5A (diameter
dan rekonstitusi dengan 100 µL 10 mM amonium asetat/asetonitril
dalam 30 m × 0,32 mm, ketebalan film 30 µm; Restek). Temperatur
berair (9:1, volume:volume), 10 µL disuntikkan ke dalam sistem LC-
injektor diatur ke 150 °C dengan pembagian 9:1 dan aliran helium
MS/MS (HP 1100 HPLC [Agilent Technologies] digabungkan ke
konstan 1,9 mL/menit.
API 4000 [Sciex]). Kromatografi dilakukan dengan kolom Gemini
Program suhu isotermal (45 °C) diterapkan untuk pemisahan
C18 (2) (150×3 mm, ukuran partikel 3 µm; Phenomenex) dengan
kromatografi. Deteksi spektrometri massa dilakukan dalam mode
menerapkan gradien yang terdiri dari 10 mM amonium asetat (A)
pemantauan ion terpilih dengan ionisasi dampak elektron. Suhu
dan asetonitril (B) dalam kondisi berikut: 0,5 mL /menit, 50 °C; 0
jalur transfer diatur ke 280 °C dengan suhu sumber 230 °C dan
hingga 3 menit: 10% hingga 75% B; 3 sampai 4 menit: 75% B; 4
suhu quadrupole 150 °C. Fragmen massa m/z 28 (IS: 29) digunakan
hingga 4,1 menit: 75% hingga 10% B; dan 4,1 hingga 9 menit: 10%
untuk kuantifikasi, dengan m/z 12 (IS: 13) sebagai kualifikasi.
B. Analisis spektrometri massa dilakukan dalam mode ionisasi
elektrospray positif menggunakan pemantauan reaksi berganda.
Rasio mass-to-charge (m/z) untuk transisi quantifier/qualifier: AB: Untuk CIMT, penilaian USG dilakukan pada bagian 10 mm dari
163ÿ80/163ÿ92, AB-D4: 167ÿ84/–, AT: bagian distal arteri karotis umum, di kedua sisi leher, setidaknya 5
mm dari bola karotis. Rata-rata, SD, dan ketebalan maksimum
intima-media adalah

XSL•FO
RenderX
direkam menggunakan Sistem Ultrasound Acuson P500 (Siemens aktivitas tersebut dapat dilanjutkan), atau parah (secara signifikan
Healthcare). mengganggu aktivitas kehidupan sehari-hari hingga tidak dapat
dilanjutkan, atau peserta menjadi tidak mampu).
FEV1% pred diukur dengan penilaian spirometri (tanpa bronkodilator)
Jumlah dan persentase peserta yang melaporkan setidaknya satu AE,
menggunakan spirometer EasyOne Pro (Swedia) atau Easy on-PC
satu AE serius, atau AE yang menyebabkan penarikan, serta jumlah
(Denmark) (NDD Medical Technologies) sesuai dengan prosedur yang
dan persentase peserta dengan AE berdasarkan tingkat keparahan
digariskan oleh American Thoracic Society dan European Respiratory
dilaporkan.
Society [ 65]; nilai dibakukan untuk nilai prediktif dari Global Lung
Function Initiative [66]. Peserta tidak diperbolehkan makan selama 2 Peserta yang mengembangkan AE setiap saat selama penelitian,
jam dan 1 jam, atau menggunakan NP atau merokok selama 1 jam dan termasuk periode antara pemulangan dan tindak lanjut, diikuti sampai
30 menit, masing-masing sebelum penilaian spirometri dan FeNO. penilaian kembali ke garis dasar, atau PI telah menentukan bahwa
FeNO diukur menggunakan perangkat Vivatmo Pro (Bosch Healthcare kejadian ini tidak lagi signifikan secara klinis. Asalkan tidak ada AE yang
Solutions). membutuhkan perhatian lebih lanjut, keterlibatan peserta dalam
penelitian ini sudah selesai. Komite etik diberitahu penyelesaian studi
dalam waktu 90 hari dari prosedur studi akhir peserta terakhir.
Penilaian Lainnya
Kesehatan mulut dinilai dengan Oral Health Assessment Tool [69,70].
Kualitas hidup dinilai dengan kuesioner 36-Item Short Form Health
Analisis Statistik
Survey (RAND Corporation) [71].
Dengan tidak adanya data biomarker NP, ukuran sampel didasarkan
Kandungan Nikotin dalam NP Bekas
pada data dari mantan dan perokok saat ini untuk sICAM-1, yang
NP yang tidak digunakan yang dibawa oleh peserta untuk analisis menunjukkan variabilitas nilai paling banyak dalam literatur.
kandungan nikotin disimpan pada suhu 2 °C hingga 8 °C. NP yang Dengan asumsi rasio nilai rata-rata antara pengguna NP dan perokok
digunakan selama periode pengurungan dikumpulkan ke dalam satu sebesar 0,847 dan koefisien variasi 27,1% hingga 32,8% berdasarkan
wadah dan disimpan pada suhu 2 °C hingga 8 °C sampai analisis. NP data dari Haswell et al [72] , PROC POWER dalam perangkat lunak
dianalisis untuk kandungan nikotin dengan kromatografi gas dengan SAS (versi 9.4; SAS Institute) digunakan untuk menghitung bahwa 84
detektor ionisasi nyala di Labstat International Inc di Kitchener, Ontario, hingga 120 peserta akan menjadi minimum yang diperlukan untuk
Kanada. Singkatnya, 3 kantong yang tidak terpakai (sekitar 2 g) atau menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik dengan ÿ=.2
semua kantong bekas peserta dipotong menjadi dua, dan isi serta dan ÿ=.05. Perpecahan antara pengguna NP dan perokok saat ini tidak
bahan kantong ditambahkan ke bejana ekstraksi. Selanjutnya, 5 mL direncanakan sama; oleh karena itu, ukuran sampel minimal 120
natrium hidroksida 2N ditambahkan ke bejana ekstraksi, yang ditetapkan untuk gabungan 2 kelompok. Untuk memungkinkan
selanjutnya ditutup rapat dan didiamkan selama 15 menit. Selanjutnya, pengurangan dan pengguna NP yang tidak patuh, 100 peserta adalah
50 mL larutan ekstraksi dari 10 mL stok primer quinoline (10 g quinoline target yang akan direkrut ke kelompok pengguna NP, 40 ke kelompok
ditimbang secara akurat ke dalam labu ukur 250 mL dan diencerkan perokok saat ini (karena nilainya kurang bervariasi dan lebih baik
hingga tanda volume dengan metil t-butil eter) diencerkan hingga dijelaskan dalam literatur), dan 40 ke masing-masing kelompok.
volume dengan metil t-butil eter. ditambahkan ke bejana ekstraksi, yang kelompok mantan dan tidak pernah merokok untuk mengkarakterisasi
kemudian disegel. Bejana ekstraksi dikocok dalam shaker linier dalam tingkat biomarker dalam kelompok ini. Jika penarikan dari kelompok
posisi horizontal selama 2 jam, setelah itu ditempatkan dalam gelap pengguna NP menyebabkan penurunan ukuran sampel yang
dalam posisi vertikal untuk memungkinkan fase terpisah (maksimal 2 substansial, peserta baru dapat direkrut untuk memastikan bahwa nilai minimum terp
jam). Fase organik (lapisan atas) kemudian dipindahkan ke vial
Analisis Data
autosampler kuning.
Data dianalisis dengan menggunakan SAS versi 9.4. Untuk variabel
kontinyu, jumlah peserta, rata-rata, SD, median, minimum, dan
maksimum ditabulasikan berdasarkan kelompok studi dan keseluruhan.
Keselamatan Keamanan peserta selama penelitian dipantau dengan Frekuensi variabel kategorikal (jumlah dan persentase) ditabulasikan
pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital, elektrokardiogram 12 sadapan, oleh kelompok studi.
dan penilaian laboratorium, termasuk hematologi, virologi, biokimia, dan
Rata-rata kelompok dari masing-masing titik akhir primer dibandingkan
urinalisis. Setiap AE atau AE serius dipantau selama periode
antara peserta yang merupakan pengguna solus produk Lyft NP (lengan
pengurungan dan tindak lanjut melalui telepon hingga 1 minggu setelah
A) dan peserta yang merupakan perokok konvensional solus (lengan B)
pemulangan. Jika studi dihentikan karena AE, tidak akan dimulai
pada populasi per-protokol dan CEVal-, populasi yang sesuai dengan
kembali tanpa konsultasi dengan komite etik studi.
AB, dan AT.
Ini dilakukan dengan menggunakan model regresi linier berganda
Semua AE dicatat di eCRF, diberi kode sesuai dengan versi terbaru dengan masing-masing biomarker (Yj ) sebagai variabel dependen dan
dari Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi, dan ditabulasikan lengan (X1 ) sebagai variabel independen. Variabel umur (X2 ), jenis
berdasarkan kelas organ sistem dan istilah yang disukai. Keparahan kelamin (X3 ), dan lokasi (X4 ) ditambahkan ke dalam model secara
diklasifikasikan sebagai ringan (tidak menyebabkan ketidaknyamanan
bertahap dan dipertahankan dalam model akhir jika menunjukkan
yang signifikan atau perubahan dalam aktivitas hidup sehari-hari;
signifikansi pada tingkat ÿ 0,05. Model terakhir untuk setiap biomarker
gejalanya mudah ditoleransi), sedang (menyebabkan ketidaknyamanan
(titik akhir primer) diperkirakan; misalnya, model akhir dapat berbeda di
atau kekhawatiran pada peserta; mengganggu aktivitas hidup sehari-hari tetapi
antara titik akhir karena

XSL•FO
RenderX
pendekatan bertahap. Jika asumsi model tidak valid (data residual Administrasi [20]. Sebagai catatan, analisis baru-baru ini tentang
berdistribusi normal), maka data biomarker ditransformasi log, yaitu kandungan racun NP dibandingkan dengan snus telah menunjukkan
log(Yj). Jika data ditransformasi log dan residu tetap tidak berdistribusi bahwa sebagian besar HPHC yang diukur (22 dari 25) tidak dapat
normal, uji Mann-Whitney U digunakan untuk memastikan metode dihitung dalam NP, sedangkan hanya sekitar setengah dari HPHC yang
pengujian yang akurat. Untuk menyesuaikan beberapa pengujian untuk diukur (11 dari 23) tidak dapat dihitung. di snus Swedia [15],
titik akhir primer, koreksi Bonferroni diterapkan. Level ÿ dibagi dengan meningkatkan kemungkinan bahwa, mirip dengan snus Swedia, NP
7 (7 titik akhir primer): 0,05/7=0,007143. mungkin mengurangi risiko kesehatan dibandingkan dengan merokok.
Untuk menentukan apakah jumlah dan tingkat HPHC yang rendah
Karena penyesuaian, CI 99,286% untuk perkiraan rata-rata kuadrat dalam NP berarti pengurangan paparan racun dan potensi risiko bagi
terkecil disajikan. Pendekatan yang sama diterapkan untuk titik akhir pengguna dibandingkan dengan perokok, studi cross-sectional ini
sekunder seperti yang dijelaskan sebelumnya untuk titik akhir primer membandingkan BoE dan BoPH antara individu yang telah menggunakan
tetapi tanpa penyesuaian Bonferroni. NP secara eksklusif selama 6 bulan dan perokok saat ini. Hasil dari
penelitian ini akan memberikan indikasi paparan pengguna NP terhadap
Manajemen Data
racun tembakau dan asap tembakau yang timbul dari penggunaan NP
Protokol untuk manajemen data dijelaskan secara lengkap dalam dan tingkat relatif dibandingkan dengan perokok aktif, mantan, dan tidak
rencana manajemen data, yang diselesaikan sebelum data dikumpulkan. pernah merokok. Selain itu, penelitian ini akan memberikan indikasi
Kelengkapan catatan peserta, keakuratan pencatatan eCRF, kepatuhan tingkat BoPH di dunia nyata pada pengguna NP biasa dibandingkan
terhadap protokol penelitian dan pedoman praktik yang baik, dan dengan perokok saat ini, sebelumnya, dan tidak pernah merokok.
kemajuan pendaftaran diperiksa selama penelitian oleh rekanan Selain itu, penelitian ini umumnya akan menambah karakterisasi ilmiah
penelitian klinis independen. eCRF berfungsi sebagai dokumen sumber dari produk nikotin yang relatif baru ini dengan tambahan data subyektif,
untuk meninjau prosedur pengumpulan data. fisiologis, dan perilaku.
Studi biomarker sering digunakan untuk mengevaluasi paparan racun

Data yang awalnya dikumpulkan pada dokumen kertas dimasukkan ke lingkungan dan pekerjaan dan baru-baru ini telah diterapkan untuk
dalam sistem pengambilan data elektronik oleh staf di setiap lokasi menilai efek peralihan dari merokok rokok yang mudah terbakar ke
klinis. Entri data menjalani pemeriksaan kontrol kualitas, dan setiap penggunaan nikotin dan produk tembakau alternatif. Pengurangan
ketidaksesuaian dalam database diselesaikan. Setelah semua langkah beberapa BoE dan BoPH telah didokumentasikan ketika perokok beralih
validasi data, PI atau yang ditunjuk secara elektronik menandatangani menggunakan rokok elektrik [27,80,81], produk pemanas tembakau
data elektronik yang telah diisi sebelum mengunci basis data. Semua [25,26,28,56], dan NRT [27], membantu membangun kesehatan relatif
sumber utama dan salinan data yang dihasilkan oleh masing-masing risiko dari produk tersebut. Studi ini akan terus membangun data dari
lokasi studi (misalnya, lembar data, CRF, catatan elektronik, kategori produk tembakau dan nikotin lainnya. Sepengetahuan kami, ini
korespondensi, catatan laboratorium, dan foto) yang diperlukan untuk adalah pertama kalinya BoE dan BoPH diukur pada pengguna NP,
penyusunan dan evaluasi laporan studi akan disimpan dalam arsip studi memberikan informasi tentang 17 BoE dan BoPH pada pengguna NP
2 situs selama 25 tahun setelah studi selesai. dibandingkan dengan perokok saat ini, sebelumnya, dan tidak pernah.
Temuan harus menambah pengetahuan kita secara keseluruhan
Hasil tentang NP dengan memberikan tingkat paparan relatif terhadap racun
tembakau serta wawasan tentang potensi risiko dari penggunaan produk
Hasil penelitian ini diterima pada pertengahan tahun 2022 dan akan dipublikasikan
NP bebas tembakau modern ini dibandingkan dengan merokok.
pada akhir tahun 2022 hingga awal tahun 2023.
Diskusi
Kekuatan
Ringkasan
Studi ini mencakup beberapa kekuatan. Pertama, peserta yang
NP, produk nikotin oral modern, telah tersedia secara komersial di melaporkan diri sebagai pengguna solus NP dan mantan perokok
sejumlah negara sejak pertengahan 2010-an. Survei terbaru penjualan dipastikan tidak menggunakan produk tembakau yang mudah terbakar
ritel [17] dan penggunaan produk [16] menunjukkan bahwa NP semakin melalui penilaian CEVal [28,67]. Selain itu, karena penggunaan snus
populer di Amerika Serikat, dan beberapa penulis telah menyarankan populer di Skandinavia, khususnya di Swedia, upaya dilakukan untuk
bahwa mereka dapat menjadi bagian dari pendekatan THR [23]. Sampai memastikan bahwa pengguna NP dan mantan perokok tidak
saat ini, bagaimanapun, hanya ada sedikit data yang tersedia untuk menggunakan snus. Meskipun snus diakui sebagai produk dengan
produk yang relatif baru ini [14,15,21,22,73-78]. risiko rendah [20], snus telah terbukti mengandung jumlah racun yang
lebih tinggi daripada NP [15]. Oleh karena itu, penggunaan snus
Dalam hal penggunaan dan penampilan, NP sangat mirip dengan snus
berpotensi memengaruhi BoE dan BoPH jika peserta dalam kelompok
Swedia, produk tembakau tanpa asap yang telah digunakan secara
NP menggunakan snus tetapi gagal melaporkannya, yang merupakan
tradisional di Skandinavia selama lebih dari 100 tahun.
kemungkinan mengingat kesamaan antara penggunaan dan karakteristik
Meskipun keseluruhan penggunaan produk tembakau di Swedia
fisik NP dan snus. Oleh karena itu, penilaian kepatuhan AB dan AT lebih
sebanding dengan di seluruh Eropa, kematian akibat merokok jauh
lanjut dimasukkan karena CEVal, biomarker untuk paparan akrilonitril,
lebih rendah karena sebagian besar konsumen tembakau menggunakan snus [19].
tidak dapat mendeteksi penggunaan snus. Alkaloid ini telah disarankan
Ini telah disebut "pengalaman Swedia" [79], dan risiko bahaya yang
sebagai biomarker untuk mendeteksi konsumsi tembakau selama
lebih rendah dari snus dibandingkan dengan rokok yang mudah terbakar
penggunaan NRT [82,83] dan disarankan sebagai kandidat biomarker
telah diakui oleh US Food and Drug.
kepatuhan potensial untuk mendeteksi penyakit jangka pendek.

XSL•FO
RenderX
penggunaan tembakau tanpa asap selama penelitian ini oleh para variabilitas yang lebih besar dalam hasil biomarker karena
ahli dari laboratorium bioanalitik, meskipun penilaian alkaloid ini di NP perbandingan dibuat antara populasi yang berbeda sebagai lawan
belum dilakukan. Kekuatan kedua dari penelitian ini adalah bahwa hal untuk menyelidiki perubahan tingkat biomarker dalam populasi sesuai
itu mengukur BoE dan BoPH pada individu yang merupakan pengguna pendekatan studi longitudinal. Ketiga, beberapa BoPHs dinilai dalam
reguler NP melalui pilihan mereka sendiri, bukan pada individu yang studi ini (misalnya, WBCs, HDL, dan sICAM-1) tidak biomarker spesifik
diminta untuk mencoba produk selama beberapa hari [27,81], dan gangguan terkait merokok dan mungkin juga dipengaruhi oleh paparan
oleh karena itu harus memberikan informasi khusus untuk kelompok lingkungan dan pilihan gaya hidup seperti diet dan olahraga [84 ] .
pengguna ini. Ketiga, pendekatan cross-sectional merekrut pengguna Akhirnya, meskipun langkah-langkah kepatuhan diterapkan, ini
reguler NP, sebuah pendekatan yang mungkin lebih mencerminkan memiliki keterbatasan dalam hal kepekaan mereka untuk mendeteksi
penggunaan NP dunia nyata dibandingkan dengan pendekatan yang penggunaan rokok tembakau dan tembakau tanpa asap, dan mereka
meminta perokok untuk beralih ke NP sebagai bagian dari desain tidak dapat mendeteksi penggunaan produk nikotin lain seperti rokok
longitudinal. Keempat, pendekatan cross-sectional ini membatasi elektrik. Selain itu, peserta melaporkan sendiri penggunaan produk
kemungkinan penarikan peserta. Kelima, karena desain studi cross- (kuantitas dan lama waktu mereka telah, atau belum, menggunakan
sectional, ukuran sampel 220 jauh lebih tinggi dari pada beberapa produk), yang tidak dapat dikuatkan sepenuhnya dengan prosedur
percobaan pergantian produk sebelumnya [80]. Akhirnya, kekuatan kepatuhan dan penyaringan saat ini (yaitu, eCO). Oleh karena itu,
tambahan dari penelitian ini adalah bahwa periode pengurungan kami tidak dapat menjamin bahwa persyaratan penggunaan produk
memungkinkan sampel urin 24 jam dikumpulkan (berlawanan dengan saat ini dan sebelumnya akan terpenuhi sepenuhnya.
pengumpulan urin di tempat) dan sampel darah dikumpulkan pada Informasi ini kemungkinan akan dikontrol lebih baik dalam studi
waktu yang konsisten untuk membantu meminimalkan variabilitas dalam data longitudinal
biomarker.
di mana terdapat periode peralihan yang ditentukan dan
kontak teratur dengan para peserta.
Keterbatasan
Studi ini juga mencakup beberapa keterbatasan. Pertama, desain Kesimpulan
studi cross-sectional memungkinkan populasi studi dinilai pada satu Dengan meningkatnya minat konsumen pada NP [16,17] dan potensi
titik waktu, tetapi tidak seperti studi longitudinal, di mana individu yang peran produk ini dalam pendekatan THR [23], hasil penelitian ini
sama dinilai beberapa kali selama periode studi yang lebih lama diharapkan dapat memberikan informasi yang tepat waktu tentang
(misalnya hingga 12 bulan) . 26,28]), informasi tentang perubahan tingkat BoE dan BoPH antara reguler dan jangka panjang relatif. (>6
dari waktu ke waktu tidak akan diperoleh. Berdasarkan hasil dari studi bulan) pengguna NP. Data ini akan berkontribusi pada semakin
longitudinal, penggunaan NP selama 6 bulan dianggap cukup untuk banyak bukti tentang NP dan potensinya sebagai sumber nikotin
perubahan BoE dan khususnya BoPH terjadi dalam penelitian ini [28]. alternatif yang berisiko rendah bagi perokok yang sepenuhnya beralih
dari rokok yang mudah terbakar ke penggunaan NP bebas tembakau
Kedua, pendekatan desain cross-sectional berarti bahwa tidak ada ini.
penilaian dasar yang dibuat. Oleh karena itu, hal ini dapat menyebabkan
Ketersediaan Data
British American Tobacco berkomitmen untuk berbagi data secara bertanggung jawab dengan komunitas penelitian yang lebih luas. Akses data
dikelola untuk penelitian ini melalui komite berbagi data internal atas permintaan yang masuk akal setelah melengkapi formulir permintaan
berbagi data dan, jika berlaku, perjanjian akses data. Permintaan untuk berbagi data pada contoh pertama harus dikirim melalui email ke penulis
terkait.
Kontribusi Penulis
DA, LEH, MM, NG, JT, dan GH berkontribusi pada desain penelitian. JT dan FM memberikan keahlian statistik, termasuk perhitungan ukuran
sampel dan tinjauan rencana analisis statistik. DA memimpin studi tersebut, didukung oleh JF. DA menulis draf pertama naskah. Semua penulis
membaca, mengedit, dan menyetujui naskah akhir.
Konflik kepentingan
British American Tobacco (BAT) adalah sponsor penelitian ini dan menyediakan dana. Semua penulis adalah karyawan BAT pada saat
penyerahan manuskrip, kecuali JT yang merupakan karyawan BAT selama desain penelitian dan selama fase klinis. BAT adalah perusahaan
yang memproduksi produk tembakau dan nikotin.
Referensi
1. Pusat Nasional untuk Pencegahan Penyakit Kronis dan Promosi Kesehatan (AS) Kantor Merokok dan Kesehatan. Kesehatan
Konsekuensi Merokok—50 Tahun Kemajuan: Sebuah Laporan dari Surgeon General. Atlanta, GA, AS: Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit (AS); 2014.
2. Hukkanen J, Jacob 3rd P, Benowitz NL. Metabolisme dan kinetika disposisi nikotin. Pharmacol Rev 2005
Mar;57(1):79-115. [doi: 10.1124/pr.57.1.3] [Medline: 15734728]
3. Benowitz N. Kecanduan nikotin. N Engl J Med 2010 Jun 17;362(24):2295-2303 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1056/
NEJMra0809890] [Medline: 20554984]

XSL•FO
RenderX
4. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (AS), Pusat Nasional untuk Pencegahan Penyakit Kronis dan Promosi Kesehatan (AS); Kantor
Merokok dan Kesehatan (AS). Bagaimana Asap Tembakau Menyebabkan Penyakit: Dasar Biologi dan Perilaku untuk Penyakit yang Disebabkan
oleh Merokok: Sebuah Laporan dari Surgeon General. Atlanta, GA, AS: Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (AS); 2010.
5. Fearon IM, Phillips G, Carr T, Taylor M, Breheny D, Faux SP. Peran stres oksidatif dalam penyakit yang berhubungan dengan merokok.
Mini Rev Org Chem 2011 Nov 01;8(4):360-371 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.2174/157019311797440317]
6. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Kematian sehubungan dengan merokok: pengamatan 40 tahun pada dokter laki-laki Inggris. BMJ
1994 Okt 08;309(6959):901-911 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1136/bmj.309.6959.901] [Garis tengah: 7755693]
7. Stratton K, Shetty P, Wallace R, Bondurant S. Membersihkan asap: dasar sains untuk pengurangan bahaya tembakau--ringkasan eksekutif.
Kontrol Tob 2001 Juni;10(2):189-195 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1136/tc.10.2.189] [Garis tengah: 11387543]
8. McNeill A, Munafò MR. Mengurangi bahaya dari penggunaan tembakau. J Psychopharmacol 2013 Jan;27(1):13-18. [doi:
10.1177/0269881112458731] [Garis tengah: 23035032]
9. Nikotin tanpa asap: pengurangan bahaya tembakau. Sebuah Laporan oleh Kelompok Penasihat Tembakau dari Royal College of Physicians.
Royal College of Physicians. London, Inggris: Royal College of Physicians; April 2016 URL: https://www. rcplondon.ac.uk/projects/outputs/
nicotine-without-smoke-tobacco-harm-reduction [diakses 13-08-2022]
10. Gottlieb S. Melindungi Keluarga Amerika: Pendekatan Komprehensif terhadap Nikotin dan Tembakau. Makanan & Obat AS
Administrasi. White Oak, MD, AS: Administrasi Makanan & Obat AS; 2017 Jun 27. URL: https://www.fda.gov/ news-events/speeches-fda-
officials/protecting-american-families-comprehensive-approach-nicotine-and-tobacco-06282017 [diakses 13-08-2022]
11. Masalah kesehatan: berhenti merokok – apa yang berhasil? Kesehatan Masyarakat Inggris. London, Inggris: Kesehatan Masyarakat Inggris; 17 Des
2019. URL: https://www.gov.uk/government/publications/health-matters-stopping-smoking-what-works/health-matters-stopping smoking-what-
works [diakses 13-08-2022]
12. Cox S, Dawkins L. Perspektif global dan lokal tentang pengurangan dampak buruk tembakau: apa masalahnya dan ke mana kita akan pergi dari sini?
Harm Reduct J 2018 22 Juni;15(1):32 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1186/s12954-018-0239-5] [Medline: 29933744]
13. O'Leary R, Polosa R. Pengurangan bahaya tembakau di abad ke-21. Narkoba Alkohol Hari Ini 2020 Jul 13;20(3):219-234 [GRATIS
Teks lengkap] [doi: 10.1108/dat-02-2020-0007]
14. Plurphanswat N, Hughes JR, Fagerström K, Rodu B. Informasi awal tentang produk nikotin baru. Am J Addict 2020
Jul;29(4):279-286. [doi: 10.1111/ajad.13020] [Garis tengah: 32176374]
15. Azzopardi D, Liu C, Murphy J. Karakterisasi kimia dari kantong nikotin oral "modern" bebas tembakau dan posisinya pada rangkaian racun dan risiko.
Obat Chem Toxicol 2022 Sep;45(5):2246-2254. [doi: 10.1080/01480545.2021.1925691]
[Garis tengah: 34034614]
16. Delnevo CD, Hrywna M, Miller Lo EJ, Wackowski OA. Meneliti tren pasar dalam penjualan tembakau tanpa asap di Amerika Serikat: 2011-2019.
Nicotine Tob Res 2021 04 Agustus;23(8):1420-1424 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/ntaa239] [Garis tengah: 33241271]
17. Marynak KL, Wang X, Borowiecki M, Kim Y, Tynan MA, Emery S, dkk. Penjualan unit kantong nikotin di AS, 2016-2020.
JAMA 2021 10 Agustus;326(6):566-568 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1001/jama.2021.10366] [Garis tengah: 34374729]
18. Tattan-Birch H, Jackson SE, Dockrell M, Brown J. Penggunaan kantong nikotin bebas tembakau di Britania Raya: perwakilan
survei penduduk 2020-2021. Nicotine Tob Res 2022 06 Agustus;24(9):1509-1512 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/ntac099]
19. Clarke E, Thompson K, Weaver S, Thompson J, O'Connell G. Snus: alternatif pengurangan bahaya yang menarik untuk rokok.
Harm Reduct J 2019 Nov 27;16(1):62 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1186/s12954-019-0335-1] [Garis tengah: 31775744]
20. FDA memberikan perintah risiko pertama yang dimodifikasi untuk delapan produk tembakau tanpa asap. Badan Pengawas Obat & Makanan AS. 22
Okt 2019. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-first-ever-modified-risk-orders-eight smokeless-tobacco-
products [diakses 13-08-2022]
[ PubMed ] 21. Bishop E, East N, Bozhilova S, Santopietro S, Smart D, Taylor M, dkk. Sebuah pendekatan untuk generasi ekstrak dan
penilaian toksikologi kantong nikotin oral 'modern' bebas tembakau. Food Chem Toxicol 2020 Nov;145:111713 [ teks lengkap GRATIS ] [doi:
10.1016/j.fct.2020.111713]
22. Yu F, Rudd K, Tuang SJ, Trelles Sticken E, Dethloff O, Wieczorek R, dkk. Penilaian praklinis kantong nikotin bebas tembakau menunjukkan
penurunan toksisitas in vitro dibandingkan dengan snus tembakau dan asap rokok yang mudah terbakar. Appl In Vitro Toxicol 2022 Mar
17;8(1):24-35 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1089/aivt.2021.0020]
23. Palmer AM, Toll BA, Carpenter MJ, Donny EC, Hatsukami DK, Rojewski AM, dkk. Menilai kembali pilihan dalam kecanduan: konseptualisasi baru
dan perawatan untuk gangguan penggunaan tembakau. Nicotine Tob Res 2022 Jan 01;24(1):3-9 [ teks lengkap GRATIS ] [doi: 10.1093/ntr/
ntab148] [Garis tengah: 34270729]
24. Institute of Medicine (US) Committee to Assess Science Base for Tobacco Harm Reduction, Stratton K, Shetty P,
Wallace R, Bondurant S. Membersihkan Asap: Menilai Dasar Sains untuk Pengurangan Bahaya Tembakau. Washington, DC, AS: Pers Akademi
Nasional (AS); 2001.
25. Gale N, McEwan M, Eldridge AC, Fearon IM, Sherwood N, Bowen E, dkk. Perubahan biomarker paparan saat beralih dari rokok konvensional ke
produk pemanas tembakau: studi terkontrol acak pada subjek Jepang yang sehat.
Nicotine Tob Res 2019 19 Agustus;21(9):1220-1227 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/nty104] [Medline: 29912406]

XSL•FO
RenderX
26. Lüdicke F, Ansari SM, Lama N, Blanc N, Bosilkovska M, Donelli A, dkk. Efek beralih ke produk tembakau yang tidak terbakar pada biomarker
yang relevan secara biologis untuk menilai calon produk tembakau yang berisiko dimodifikasi: uji coba secara acak. Biomarker Epidemiol
Kanker Sebelumnya 2019 Nov;28(11):1934-1943. [doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0915] [Garis tengah: 31270101]
27. Round EK, Chen P, Taylor AK, Schmidt E. Biomarker paparan tembakau menurun setelah perokok beralih ke rokok elektrik atau permen karet
nikotin. Nicotine Tob Res 2019 19 Agustus;21(9):1239-1247 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/nty140] [Garis tengah: 30202883]
28. Gale N, McEwan M, Camacho OM, Hardie G, Proctor CJ, Murphy J. Perubahan biomarker setelah 180 hari tembakau
penggunaan produk pemanas: uji coba secara acak. Intern Emerg Med 2021 Nov;16(8):2201-2212 [teks lengkap GRATIS]
[doi: 10.1007/s11739-021-02798-6] [Garis tengah: 34196886]
29. McEwan M, Gale N, Ebajemito JK, Camacho OM, Hardie G, Proctor CJ, dkk. Sebuah studi terkontrol secara acak pada peserta yang sehat
untuk mengeksplorasi rangkaian paparan ketika perokok beralih ke produk pemanas tembakau atau rokok elektrik relatif terhadap
penghentian. Toxicol Rep 2021 8 Mei;8:994-1001 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1016/j.toxrep.2021.05.003] [Garis tengah: 34026564]
30. Kelompok Studi WHO tentang Regulasi Produk Tembakau: Laporan Dasar Ilmiah Regulasi Produk Tembakau: Laporan Kelima Kelompok
Studi WHO. Organisasi Kesehatan Dunia. Jenewa, Swiss: Organisasi Kesehatan Dunia; 2015. URL : https://apps.who.int/iris/handle/
10665/161512 [diakses 13-08-2022]
31. Calapai G, Caputi AP, Mannucci C, Russo GA, Gregg E, Puntoni R, dkk. Biomarker kardiovaskular pada kelompok perokok mapan setelah
satu dekade merokok. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009 Apr;104(4):322-328 [FREE Full text] [doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00361.x]
[Medline: 19175368]
32. Félétou M, Vanhoutte PM, Verbeuren TJ. Reseptor tromboksan/endoperoksida (TP): penjahat umum. J Kardiovaskular
Pharmacol 2010 Apr;55(4):317-332. [doi: 10.1097/fjc.0b013e3181d8bc8a] [Garis tengah: 20422736]
33. Lopez LR, Guyer KE, Torre IG, Pitts KR, Matsuura E, Ames PR. Platelet thromboxane (11-dehydro-Thromboxane B2) dan respons aspirin
pada pasien dengan diabetes dan penyakit arteri koroner. World J Diabetes 2014 Apr 15;5(2):115-127 [teks lengkap GRATIS] [doi:
10.4239/wjd.v5.i2.115] [Medline: 24748925]
34. Milne GL, Musiek ES, Morrow JD. F2-isoprostanes sebagai penanda stres oksidatif in vivo: gambaran umum. Biomarker 2005
Nov;10 Suppl 1:S10-S23. [doi: 10.1080/13547500500216546] [Garis tengah: 16298907]
35. Scherer G. Kesesuaian biomarker efek biologis (BOBEs) untuk menilai kemungkinan pengurangan risiko penyakit terkait tembakau dengan
produk tembakau baru dan inovatif: tinjauan literatur. Regul Toxicol Pharmacol 2018 Apr;94:203-233. [doi: 10.1016/
j.yrtph.2018.02.002] [Medline: 29428304]
36. Hisamatsu T, Miura K, Arima H, Kadota A, Kadowaki S, Torii S, Studi Epidemiologi Shiga dari Kelompok Penelitian Aterosklerosis Subklinis
(SESSA). Merokok, berhenti merokok, dan tindakan aterosklerosis subklinis di beberapa tempat tidur vaskular pada pria Jepang. J Am
Heart Assoc 2016 29 Agustus;5(9):e003738 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1161/JAHA.116.003738]
[Medline: 27572823]
37. Kianoush S, Yakoob MY, Al-Rifai M, DeFilippis AP, Bittencourt MS, Duncan BB, dkk. Asosiasi merokok dengan peradangan subklinis dan
aterosklerosis: ELSA-Brasil (The Brazilian Longitudinal Study of Adult Health). J Am Heart Assoc 2017 Jun 24;6(6):e005088 [teks lengkap
GRATIS] [doi: 10.1161/JAHA.116.005088] [Garis tengah: 28647689]
38. Conklin DJ, Schick S, Blaha MJ, Carll A, DeFilippis A, Ganz P, dkk. Cedera kardiovaskular yang disebabkan oleh produk tembakau: penilaian
faktor risiko dan biomarker bahaya. Kompilasi Pusat Ilmu Regulasi Tembakau. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2019 Apr 01;316(4):H801-
H827 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1152/ajpheart.00591.2018] [Garis tengah: 30707616]
39. Lind P, Engström G, Stavenow L, Janzon L, Lindgärde F, Hedblad B. Risiko infark miokard dan stroke pada perokok terkait dengan kadar
plasma protein sensitif peradangan. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 Mar;24(3):577-582. [doi: 10.1161/01.ATV.0000116863.37311.82]
40. Hedblad B, Ogren M, Engström G, Wollmer P, Janzon L. Heterogenitas risiko kardiovaskular di antara perokok terkait dengan tingkat
paparan karbon monoksida. Aterosklerosis 2005 Mar;179(1):177-183. [doi: 10.1016/
j.atherosclerosis.2004.10.005] [Garis tengah: 15721025]
41. Hedblad B, Engström G, Janzon E, Berglund G, Janzon L. COHb% sebagai penanda risiko kardiovaskular pada perokok pernah: hasil dari
studi kohort berbasis populasi. Kesehatan Masyarakat Scand J 2006;34(6):609-615. [doi: 10.1080/14034940600590523]
[Medline: 17132594]
42. Barnes PJ, Dweik RA, Gelb AF, Gibson PG, George SC, Grasemann H, dkk. Oksida nitrat yang dihembuskan pada penyakit paru: tinjauan
komprehensif. Peti 2010 Sep;138(3):682-692. [doi: 10.1378/chest.09-2090] [Medline: 20822990]
43. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, dkk. Strategi global untuk diagnosis, manajemen, dan pencegahan
penyakit paru obstruktif kronik: ringkasan eksekutif GOLD. Am J Respir Crit Care Med 2013 Mar 15;187(4):347-365. [doi: 10.1164/
rccm.201204-0596PP] [Garis tengah: 22878278]
44. Kolaborasi Faktor Risiko yang Muncul, Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, et al. Lipid utama, apolipoprotein, dan
risiko penyakit pembuluh darah. JAMA 2009 Nov 11;302(18):1993-2000 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1001/
jama.2009.1619] [Medline: 19903920]
45. Charland SL, Malone DC. Prediksi pengurangan risiko kejadian kardiovaskular dari perubahan lipid yang terkait dengan terapi dislipidemia
potensi tinggi. Curr Med Res Opin 2010 Mar;26(2):365-375. [doi: 10.1185/03007990903484802] [Medline: 19995326]

XSL•FO
RenderX
46. Soria-Florido M, Schröder H, Grau M, Fitó M, Lassale C. Fungsionalitas lipoprotein densitas tinggi dan kejadian kardiovaskular
dan kematian: review sistematis dan meta-analisis. Aterosklerosis 2020 Jun;302:36-42. [doi: 10.1016/
j.atherosclerosis.2020.04.015] [Garis tengah: 32438197]
[ artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 47. Ridker PM, Hennekens CH, Roitman-Johnson B, Stampfer MJ, Allen J. Konsentrasi plasma cairan antar sel yang larut
molekul adhesi 1 dan risiko infark miokard di masa depan pada pria yang tampaknya sehat. Lancet 1998 Jan 10;351(9096):88-92. [doi: 10.1016/
S0140-6736(97)09032-6] [Medline: 9439492]
48. Malik I, Danesh J, Whincup P, Bhatia V, Papacosta O, Walker M, dkk. Molekul adhesi larut dan prediksi penyakit jantung koroner: studi prospektif
dan meta-analisis. Lancet 2001 Sep 22;358(9286):971-976. [doi: 10.1016/S0140-6736(01)06104-9] [Garis tengah: 11583751]
49. Wu KK, Aleksic N, Ballantyne CM, Ahn C, Juneja H, Boerwinkle E. Interaksi antara trombomodulin terlarut dan
molekul adhesi antar sel-1 dalam memprediksi risiko penyakit jantung koroner. Sirkulasi 2003 Apr 08;107(13):1729-1732. [doi:
10.1161/01.CIR.0000064894.97094.4F] [Garis tengah: 12668515]
50. Zalokar JB, Richard JL, Claude JR. Jumlah leukosit, merokok, dan infark miokard. N Engl J Med 1981 Mar
19;304(8):465-468. [doi: 10.1056/NEJM198102193040806] [Medline: 7453772]
51. Mänttäri M, Manninen V, Koskinen P, Huttunen JK, Oksanen E, Tenkanen L, dkk. Leukosit sebagai faktor risiko koroner pada populasi laki-laki
dislipidemia. Am Heart J 1992 Apr;123(4 Pt 1):873-877. [doi: 10.1016/0002-8703(92)90690-w]
[Medline: 1549995]
52. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Jumlah sel darah putih: prediktor independen mortalitas penyakit jantung koroner di antara kohort nasional. J Clin
Epidemiol 2001 Mar;54(3):316-322. [doi: 10.1016/s0895-4356(00)00296-1] [Garis tengah: 11223329]
53. Madjid M, Fatemi O. Komponen hitung darah lengkap sebagai prediktor risiko penyakit jantung koroner: tinjauan mendalam
dan perbarui. Tex Heart Inst J 2013;40(1):17-29 [teks lengkap GRATIS] [Garis tengah: 23467296]
54. Hecht SS, Murphy SE, Stepanov I, Nelson HH, Yuan JM. Biomarker asap tembakau dan risiko kanker di antara perokok pria dalam studi kohort
Shanghai. Cancer Lett 2013 Jun 28;334(1):34-38 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1016/j.canlet.2012.07.016]
[Medline: 22824243]
55. Xue J, Yang S, Seng S. Mekanisme induksi kanker oleh NNK dan NNN khusus tembakau. Cancers (Basel) 2014 14 Mei;6(2):1138-1156 [teks
lengkap GRATIS] [doi: 10.3390/cancers6021138] [Garis tengah: 24830349]
56. Gale N, McEwan M, Eldridge AC, Sherwood N, Bowen E, McDermott S, dkk. Sebuah studi label terbuka dua pusat yang diacak, terkontrol, pada
subjek Jepang yang sehat untuk mengevaluasi efek pada biomarker paparan peralihan dari rokok konvensional ke produk pemanas
tembakau. Kesehatan Masyarakat BMC 2017 22 Agustus;17(1):673 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1186/s12889-017-4678-9] [Garis tengah:
28830420]
57. Yuan JM, Butler LM, Stepanov I, Hecht SS. Biomarker konstituen asap tembakau urin untuk menilai risiko kanker paru-paru Cancer Res 2014
Jan 15;74(2):401-411 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3178] [Medline: 24408916]
58. Pluym N, Gilch G, Scherer G, Scherer M. Analisis 18 asam merkapturik urin oleh dua throughput tinggi
metode multipleks-LC-MS/MS. Anal Kimia Bioanal 2015 Jul;407(18):5463-5476. [doi: 10.1007/s00216-015-8719-x]
59. Rögner N, Hagedorn HW, Scherer G, Scherer M, Pluym N. Metode LC–MS/MS sensitif untuk kuantifikasi
3-hidroksibenzo[a]piren dalam penilaian paparan urin pada perokok dan pengguna produk yang berpotensi mengurangi risiko. Perpisahan 2021
05 Okt;8(10):171 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.3390/separations8100171]
60. Sterz K, Scherer G, Ecker J. Metode UPLC-SRM/MS yang sederhana dan kuat untuk mengukur eikosanoid urin. J Lipid Res 2012
Mei;53(5):1026-1036 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1194/jlr.D023739] [Garis Medis: 22338011]
61. Angerer J. Carboxyhemoglobin [Metode Biomonitoring, 1985]. Di dalam: Parlar H, Brock TH, editor. Koleksi MAK
untuk Kesehatan dan Keselamatan Kerja. Hoboken, NJ, AS: Perpustakaan Daring Wiley; 1985.
62. Molino A, Fuschillo S, Mosella M, Accardo M, Guida P, Motta A, dkk. Perbandingan tiga penganalisis oksida nitrat ekshalasi yang berbeda pada
gangguan pernapasan kronis. J Breath Res 2019 Mar 06;13(2):021002. [doi: 10.1088/1752-7163/ab0167]
63. Penjahit H, Mackie I, Mellick A, Machin S. Evaluasi Sysmex XN-550, penganalisis Hematologi Kompak Baru
dari seri XN-L, dibandingkan dengan sistem XN-20. Int J Lab Hematol 2017 Desember;39(6):585-589. [doi: 10.1111/ijlh.12701]
[Medline: 28649771]
64. Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT, Lonn E, Kendall CB, Mohler ER, American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task
Force. Penggunaan ultrasound karotid untuk mengidentifikasi penyakit vaskular subklinis dan mengevaluasi risiko penyakit kardiovaskular:
pernyataan konsensus dari American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Didukung oleh Society for Vascular
Medicine. J Am Soc Echocardiogr 2008 Mar;21(2):93-190. [doi: 10.1016/j.echo.2007.11.011] [Medline: 18261694]
65. Graham BL, Steenbruggen I, Miller MR, Barjaktarevic IZ, Cooper BG, Hall GL, dkk. Standarisasi pembaruan spirometri 2019. Pernyataan resmi
masyarakat toraks Amerika dan masyarakat pernapasan Eropa. Am J Respir Crit Care Med 2019 Oct 15;200(8):e70-e88 [teks lengkap GRATIS]
[doi: 10.1164/rccm.201908-1590ST] [Garis Medis: 31613151]

XSL•FO
RenderX
66. Cooper BG, Saham J, Hall GL, Culver B, Steenbruggen I, Carter KW, dkk. Inisiatif Fungsi Paru-Paru Global (GLI)
Jaringan: menyatukan nilai referensi pernapasan dunia. Breathe (Sheff) 2017 Sep;13(3):e56-e64 [teks lengkap GRATIS ] [doi:
10.1183/20734735.012717] [Medline: 28955406]
[ PubMed ] 67. Camacho OM, Hedge A, Lowe F, Newland N, Gale N, McEwan M, dkk. Rencana analisis statistik untuk "Acak,
studi terkontrol untuk mengevaluasi efek beralih dari merokok ke menggunakan produk pemanas tembakau pada indikator efek kesehatan pada
subyek sehat" . [doi: 10.1016/j.conctc.2020.100535] [Garis tengah: 32072070]
68. Scherer G, Newland K, Papadopoulou E, Minet E. Sebuah studi korelasi diterapkan pada biomarker dosis internal dan efektif untuk akrilonitril dan 4-
aminobifenil pada perokok. Biomarker 2014 Juni;19(4):291-301 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.3109/1354750X.2014.910271]
[Medline: 24754403]
69. Chalmers J, Johnson V, Tang JH, Titler MG. Protokol berbasis bukti: perawatan kebersihan mulut untuk lansia yang memiliki ketergantungan
fungsional dan gangguan kognitif. J Gerontol Nurs 2004 Nov;30(11):5-12. [doi: 10.3928/0098-9134-20041101-06] [Garis tengah: 15575186]
70. Alat Penilaian Kesehatan Mulut. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. 2016. URL: https://www.nice.org.uk/
panduan/ng48/resources/oral-health-assessment-tool-pdf-2543183533 [diakses 18-02-2022]
71. Instrumen Survei Bentuk Pendek 36-Item (SF-36). Perusahaan RAND. Santa Monica, CA, AS: RAND Corporation; 2021.
URL: https://www.rand.org/health-care/surveys_tools/mos/36-item-short-form/survey-instrument.html [diakses 18-02-2022]
72. Haswell LE, Papadopoulou E, Newland N, Shepperd CJ, Lowe FJ. Analisis cross-sectional kandidat biomarker efek biologis pada perokok, tidak
pernah merokok, dan mantan perokok. Biomarker 2014 Agustus;19(5):356-367. [doi: 10.3109/1354750X.2014.912354]
[Medline: 24854418]
73. Lunell E, Fagerström K, Hughes J, Pendrill R. Perbandingan farmakokinetik dari kantong nikotin non-tembakau baru
(ZYN) dengan snus Swedia konvensional berbasis tembakau dan tembakau lembab Amerika. Nikotin Tob Res 2020 Okt
08;22(10):1757-1763. [doi: 10.1093/ntr/ntaa068] [Garis tengah: 32319528]
74. East N, Bishop E, Breheny D, Gaca M, Thorne D. Pendekatan skrining untuk evaluasi produk nikotin 'oral modern' bebas tembakau menggunakan
Analisis Sel Waktu Nyata. Toxicol Rep 2021 25 Feb;8:481-488 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1016/j.toxrep.2021.02.014] [Garis
tengah: 33718000]
75. McEwan M, Azzopardi D, Gale N, Camacho OM, Hardie G, Fearon IM, dkk. Sebuah studi acak untuk menyelidiki nikotin
farmakokinetik kantong nikotin oral dan rokok yang mudah terbakar. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2022 Mar;47(2):211-221 [teks
lengkap GRATIS] [doi: 10.1007/s13318-021-00742-9] [Garis tengah: 34923602]
76. Rensch J, Liu J, Wang J, Vansickel A, Edmiston J, Sarkar M. Farmakokinetik nikotin dan respons subyektif di antara perokok dewasa menggunakan
rasa yang berbeda dari kantong nikotin on!® dibandingkan dengan rokok yang mudah terbakar. Psikofarmakologi (Berl) 2021 Nov;238(11):3325-3334.
[doi: 10.1007/s00213-021-05948-y] [Garis tengah: 34432106]
77. Stanfill S, Tran H, Tyx R, Fernandez C, Zhu W, Marynak K, dkk. Karakterisasi kandungan nikotin total dan tidak terprotonasi (bebas) dari produk
kantong nikotin. Nikotin Tob Res 2021 18 Agustus;23(9):1590-1596. [doi: 10.1093/ntr/ntab030] [Garis tengah: 34233354]
78. Azzopardi D, Ebajemito J, McEwan M, Camacho OM, Thissen J, Hardie G, dkk. Sebuah studi acak untuk menilai farmakokinetik nikotin dari kantong
nikotin oral dan dua produk terapi pengganti nikotin. Sci Rep 2022 Apr 28;12(1):6949 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1038/s41598-022-10544-x]
79. Rambo. Tinjauan sistematis dan pembaruan literatur tentang efek kesehatan dari snus Swedia. Ramboll. 13 Mei 2019.
URL: https://www.swedishmatch.com/globalassets/documents/other/ramboll-health-effects-update-report_20190513.pdf [diakses 17-02-2022]
80. Lorkiewicz P, Riggs DW, Keith RJ, Conklin DJ, Xie Z, Sutaria S, dkk. Perbandingan paparan biomarker urin pada
manusia menggunakan rokok elektronik, rokok yang mudah terbakar, dan tembakau tanpa asap. Nikotin Tob Res 2019 19
Agustus;21(9):1228-1238 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/nty089] [Garis tengah: 29868926]
81. Cohen G, Goldenson NI, Bailey PC, Chan S, Shiffman S. Perubahan biomarker paparan asap rokok setelah 6 hari beralih secara eksklusif atau
sebagian ke penggunaan Sistem JUUL dengan dua konsentrasi nikotin: studi kurungan terkontrol acak pada orang dewasa perokok. Nikotin Tob
Res 2021 Nov 05;23(12):2153-2161 [teks lengkap GRATIS] [doi: 10.1093/ntr/ntab134] [Garis tengah: 34161586]
82. Jacob 3rd P, Yu L, Shulgin AT, Benowitz NL. Alkaloid tembakau minor sebagai biomarker untuk penggunaan tembakau: perbandingan pengguna
rokok, tembakau tanpa asap, cerutu, dan pipa. Am J Public Health 1999 Mei;89(5):731-736. [doi: 10.2105/ajph.89.5.731]
83. Jacob 3rd P, Hatsukami D, Severson H, Hall S, Yu L, Benowitz NL. Anabasine dan anatabine sebagai biomarker untuk penggunaan tembakau
selama terapi penggantian nikotin. Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya 2002 Des;11(12):1668-1673. [Garis tengah: 12496059]
84. Chang CM, Cheng YC, Cho TM, Mishina EV, Del Valle-Pinero AY, van Bemmel DM, dkk. Biomarker potensi bahaya: ringkasan lokakarya publik yang
disponsori FDA. Nikotin Tob Res 2019 Jan 01;21(1):3-13. [doi: 10.1093/ntr/ntx273]
[Medline: 29253243]

XSL•FO
RenderX
Singkatan
11-dTX B2: 11-dehidrotromboksan B2

8-Epi-PGF2ÿ tipe III: 8-Epi-prostaglandin F2ÿ tipe III
AB: anabasin
ABF: Laboratorium Penelitian Biologi Analitik
AE: efek samping
AT: anatabine
BAT: Tembakau Amerika Inggris
BoE: biomarker paparan
BoPH: biomarker potensi bahaya
CEVal: N-(2-sianoetil)valin
COHb: karboksihemoglobin
CRF: formulir laporan kasus
eCO: karbon monoksida yang
dihembuskan eCRF: formulir laporan kasus elektronik
FeNO: fraksi oksida nitrat yang dihembuskan
FEV1%pred: volume ekspirasi paksa dalam 1 detik sebagai persentase dari prediksi
FMC: rokok buatan pabrik
HDL: lipoprotein densitas tinggi
HMPMA: asam 3-hidroksi-1-metilpropilmerkapurat
HPHC: konstituen berbahaya dan berpotensi berbahaya
IS: standar internal
LC-MS/MS: kromatografi cair dengan spektrometri massa tandem m/z:
rasio massa terhadap muatan
NNAL: 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol
NP: kantong nikotin
NRT: terapi pengganti nikotin
PI: peneliti utama sICAM-1:
molekul adhesi antar sel yang larut-1
THR: pengurangan bahaya tembakau
WBC: sel darah putih
Diedit oleh T Leung; diserahkan 23.05.22; peer-review oleh J Edmiston, W Shadel; komentar untuk penulis 29.06.22; versi revisi
menerima 15.07.22; diterima 10.08.22; diterbitkan 06.10.22
Silakan kutip
sebagai: Azzopardi D, Haswell LE, Frosina J, McEwan M, Gale N, Thissen J, Meichanetzidis F,
Hardie G Biomarker Pemaparan dan Potensi Bahaya pada Pengguna Eksklusif Kantong Nikotin dan Perokok Saat Ini, Mantan, dan
Bukan Perokok: Protokol untuk Studi Klinis
Cross-sectional JMIR Res Protoc
2022;11(10):e39785 URL: https:// www.researchprotocols.org/
2022/10/ e39785 doi: 10.2196/39785
PMID:
©David Azzopardi, Linsey Ellen Haswell, Justin Frosina, Michael McEwan, Nathan Gale, Jesse Thissen, Filimon Meichanetzidis,
George Hardie. Awalnya diterbitkan di JMIR Research Protocols (https://www.researchprotocols.org), 06.10.2022. Ini adalah artikel
akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (https://creativecommons.org/licenses/by/
4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tidak terbatas dalam media apa pun, asalkan yang asli karya, pertama
kali diterbitkan dalam Protokol Penelitian JMIR, dikutip dengan benar. Informasi bibliografi lengkap, tautan ke publikasi asli di https://
www.researchprotocols.org, serta informasi hak cipta dan lisensi ini harus disertakan.

XSL•FO
RenderX
© 2022. Karya ini dilisensikan di bawah
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ("Lisensi").
Terlepas dari Syarat dan Ketentuan ProQuest, Anda dapat menggunakan ini
konten sesuai dengan persyaratan Lisensi.

D

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

D

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

Biomarker Paparan dan Potensi Bahaya pada Pengguna Eksklusif

Penulis Sesuai: David

(JMIR Res Protoc 2022;11(10):e39785) doi: 10.2196/39785

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 1

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

meskipun THR tidak diterapkan atau diterima secara universal [12].

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 2

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 3

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

Tabel 1. Biomarker paparan yang diukur dalam penelitian.

Biomarker paparan Toksikan terkait Matriks metode Referensi

Titik akhir primer

Titik akhir sekunder

3-HPMAd Akrolein urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]

urin 24 jam LC-MS/MS [59]

HMPMAg Krotonaldehida urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]

MHBMah 1,3-Butadiena urin 24 jam LC-MS/MS [56,58]

S-PMai Benzena urin 24 jam LC-MS/MS [58]

Nikotin urin 24 jam LC-MS/MS [56]

Total NNNk NNN urin 24 jam LC-MS/MS [56]

tahun: 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol. Urin 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol dikaitkan dengan risiko kanker paru-paru

cLC-MS/MS: kromatografi cair dengan spektrometri massa tandem.

S-PMA: Asam S-fenilmerkapturat.

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 4

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

Tabel 2. Biomarker potensi bahaya yang diukur dalam penelitian.

Biomarker potensi bahaya Matriks proses biologis terkait metode Referensi

Titik akhir primer

Stres oksidatif urin 24 jam LC-MS/MS B [34,35,60]

COHbc CVD Seluruh darah HS GC-MSe [39-41,61]

HDLg CVD Darah kolorimetri enzim [28,44-46]

sICAM-1j CVD Serum ELISA Saya

jumlah WBCj Peradangan Darah Aliran sitometri [50-53,63]

Titik akhir sekunder

11-dTX B2k CVD urin 24 jam LC-MS/MS [31-33,60]

CIMTl CVD Pengukuran fisiologis USG [36-38,64]

FEV1%sebelumnya COPDn Pengukuran fisiologis Spirometri [43,65,66]

eHS GC-MS: kromatografi gas headspace–spektrometri massa.

gHDL: lipoprotein densitas tinggi.

iELISA: uji imunosorben terkait-enzim.

nCOPD: penyakit paru obstruktif kronik.

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 5

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

Textbox 1. Kriteria inklusi dan eksklusi.

• Peserta laki-laki atau perempuan sehat, berusia 19 sampai 55 tahun

• Lengan A: pengguna kantong nikotin (NP) eksklusif

• Peserta yang telah menggunakan Lyft minimal 6 bulan sebelum screening

• Lengan B: perokok saat ini

• Peserta yang telah merokok setidaknya satu tahun sebelum skrining

• Lengan C: mantan perokok

• Lengan D: tidak pernah merokok

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 6

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

• Lengan A: pengguna NP eksklusif

• Lengan B: perokok saat ini

• Lengan C dan D: bekas dan tidak pernah merokok

Mereka yang berhasil menyelesaikan penilaian masuk (Tabel 3)

https://www.researchprotocols.org/2022/10/e39785 Protokol Res JMIR 2022 | vol. 11 | iss. 10 | e39785 | P. 7

PROTOKOL PENELITIAN JMIR Azzopardi dkk

Tabel 3. Jadwal penilaian.