KAJIAN NARRATIVE : EFEKTIVITAS PENGGUNAAN

HIDROKLOROKUIN SEBAGAI OBAT OFF-LABEL DALAM

PENGOBATAN COVID-19

SKRIPSI

DYTA ARNISA RIFNI

I1022151029

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TANJUNGPURA
PONTIANAK
2021

i
 KAJIAN NARRATIVE : EFEKTIVITAS PENGGUNAAN
HIDROKLOROKUIN SEBAGAI OBAT OFF-LABEL DALAM
PENGOBATAN COVID-19

SKRIPSI

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi

(S.Farm) pada Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas
Tanjungpura

OLEH:
DYTA ARNISA RIFNI
I1022151029

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TANJUNGPURA
PONTIANAK
2021

i
 KAJIAN NARRATIVE : EFEKTIVITAS PENGGUNAAN
HIDROKLOROKUIN SEBAGAI OBAT OFF-LABEL DALAM
PENGOBATAN COVID-19
SKRIPSI

OLEH
Dyta Arnisa Rifni
NIM : I1022151029

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi

(S.Farm). pada Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran
Universitas Tanjungpura Pontianak
Telah Disetujui oleh :

Pembimbing Utama, Pembimbing Pendamping,

Dr. Nurmainah MM,Apt Ressi Susanti M.Sc.,Apt

NIP. 197905202008012019 NIP. 197905202008012019

Penguji Utama, Penguji Pendamping,

Mohamad Andrie, M.Sc.,Apt Nera Umilia Purwanti, M.Sc.,Apt

NIP.198105082008011008 NIP. 198102242008122003

Mengetahui
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Tanjungpura

Dr. Muhammad Asroruddin, Sp.M

NIP. 1980 1231 2006 041 002

Lulus Tanggal : 21 Januari 2021

No. SK Dekan FK : 394/UN22.9/PT/2021
Tanggal SK : 18 Januari 2021

ii
 KAJIAN NARRATIVE : EFEKTIVITAS PENGGUNAAN
HIDROKLOROKUIN SEBAGAI OBAT OFF-LABEL DALAM
PENGOBATAN COVID-19

iii
 PERNYATAAN KEASLIAN TULISAN

Saya yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama : Dyta Arnisa Rifni

NIM : I1022151029

Jurusan : Farmasi

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat

karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu

perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat

karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain,

kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam

daftar pustaka. Apabila dikemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan

skripsi ini hasil jiplakan, saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan

tersebut.

Pontianak, 07 Januari 2020

Yang Membuat Pernyataan,

Dyta Arnisa Rifni

NIM. I1022151029

iv
 v

iii
Motto

Sesungguhnya Allah tidak akan mengubah keadaan

suatu kaum sehingga mereka merubah keadaan yang
ada pada diri mereka sendiri.

(QS. Ar Ra’d : 11)

Barangsiapa belum pernah merasakan pahitnya

menuntut ilmu walau sesaat. Ia akan menelan
hinanya kebodohan sepanjang hidupnya.

(Imam Asy-Syafi’i)

Terlambat lulus atau lulus tidak tepat waktu

bukan sebuah kejahatan dan bukan sebuah aib.
Alangkah kerdilnya jika mengukur kepintaran
seseorang hanya dari siapa yang paling cepat lulus.
Bukankah sebaik-baiknya skripsi adalah skripsi yang
selesai? Baik itu selesai tepat waktu maupun tidak
tepat waktu.

viii
 vi

HALAMAN PERSEMBAHAN
iv

Alhamdulillahirabbil’alamin saya panjatkan puji dan syukur

kehadirat kepada Allah SWT. Taburan cinta dan kasih sayang-Mu telah

memberikanku kekuatan dan membekaliku dengan ilmu pengetahuan.

Atas karunia serta kemudahan yang Engkau berikan akhirnya skripsi

yang sederhana ini dapat terselasaikan. Shalawat dan salam selalu

terlimpahkan keharibaan Rasullah Muhammad SAW.

Lembaran-lembaran karya kecil ini kupersembahkan dengan

segenap rasa cinta dan kasih untuk orang-orang tersayang.

1. Ayahanda dan Ibunda tercinta Bapak Heri Wahyudi dan Ibu Hartutik

yang selalu senantiasa mendoakan, memberikan dukungan, motivasi,

semangat dan cinta kasih yang tiada mungkin bisa kubalas hanya

dengan penulisan kata cinta dihalaman persembahan. Semoga dengan

selesainya skripsi yang sederhana ini dapat membuat Ayah dan Ibu

bahagia.

2. Adik saya Zheni Reyza Kurnia dan adik bungsu Melda Aprilia Aristi

yang sangat saya sayangi. Terima kasih atas doa dan motivasinya agar

saya menjadi pribadi yang lebih baik.

viii
 vii

3. Terimakasih kepada pacar saya saat ini Arif Widiyansyah Harahap, yang

selalu mendukung apapun yang saya lakukan dan selalu bersabar

mendengar keluh kesah saya menjelang sidang skripsi ini. Semoga tetap

menjadi orang yang sama sampai nantinya, Aamiin.

viii
 viii

4. Teman Padepokan kopi lovers yang selalu membuat saya tertawa

sehingga lupa akan beratnya masalah apapun yang dihadapi.

Terimakasih buat kalian yang telah mewarnai hari-hariku.

5. Teman, sahabat, saudari Dwi Wulandari dan Rizky Aulia Rahmaheni

yang selalu menemaniku mengerjakan skripsi dan membantu,

penghibur disaat lelah, yang hadir menyempatkan waktu disetiap

momen berharga. Maaf karena sudah banyak merepotkan kalian

selama ini dengan segala kekuranganku menjadi teman kalian. Semua

jasa bantuan kalian selalu ku ingat.

6. Terima kasih kepada orang yang pernah singgah, yang sudah banyak

membantu semasa perkuliahan dan banyak memberi pelajaran hidup

sehingga aku menjadi pribadi yang lebih dewasa serta lebih berhati-

hati dalam menentukan pilihan. Semoga kalian menemukan

kebahagiaan yang sesungghuhnya

7. Kampusku Universitas Tanjungpura.

viii
vi
 ix

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT, Tuhan

yang Maha Kuasa atas segala berkat dan rahmat yang diberikan sehingga

penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “Kajian Narrative :

Efektivitas Penggunaan Hidroklorokuin Sebagai Obat Off-label

Dalam Pengobatan COVID-19”. Skripsi ini disusun untuk memenuhi

salah satu syarat dalam memperoleh gelar Sarjana Program Studi Farmasi

(S.Farm). Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura.

Penulis menyadari bahwa penyelesaian penelitian ini tidak lepas dari

bantuan, bimbingan, perhatian, dan dorongan dari banyak pihak. Sehingga pada

kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:

1. dr. Muhammad Asroruddin, Sp.M. Selaku Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Tanjungpura.

2. Iswahyudi, Apt., Sp. FRS,PhD. Selaku Ketua Program Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura Pontianak.

3. Fajar Nugraha, M.Sc., Apt. Selaku dosen pembimbing akademik yang

telah memberikan perhatian, saran, ilmu dan bimbingan selama masa

pendidikan.

4. Dr. Nurmainah, M.M., Apt. Selaku dosen pembimbing I yang telah

memberikan bimbingan, ilmu, saran dan perhatian selama penyusunan ini.

5. Ressi Susanti, M.Sc., Apt. Selaku dosen pembimbing II yang telah

memberikan bimbingan, ilmu, saran dan perhatian selama penyusunan ini.

viii

vii
 x

6. Mohamad Andrie, M.Sc., Apt. Selaku dosen penguji I yang telah

memberikan bimbingan, ilmu, saran, dan perhatian selama penyusunan ini.

7. Nera Umilia Purwanti, M.Sc., Apt. Selaku dosen penguji II yang telah

memberikan bimbingan, ilmu, saran, dan perhatian selama penyusunan ini.

8. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu, yang telah

memberikan dukungan dan bantuannya selama penyusunan skripsi ini.

Skripsi penelitian ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, penulis

dengan terbuka bersedia menerima kritik dan saran demi perbaikan dimasa yang

akan datang. Akhir kata penulis mengharapkan semoga penelitian ini dapat

memberikan manfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan, khususnya ilmu

farmasi.

Pontianak, 2021

Penulis

viiiviii
 DAFTAR ISI
HALAMANN JUDUL..............................................................................................
LEMBAR PENGESAHAN.....................................................................................ii
PERNYATAAN KEASLIAN TULISAN..............................................................iii
MOTTO.............................................................................................iv
HALAMAN PERSEMBAHAN...............................................................................v
KATA PENGANTAR...........................................................................................vii
DAFTAR ISI...........................................................................................................ix
DAFTAR GAMBAR..............................................................................................xi
ABSTRAK.............................................................................................................xii
ABSTRACT..........................................................................................................xiii
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
I.I Latar Belakang................................................................................................1
I.2 Rumusan Masalah..........................................................................................3
I.3 Tujuan Penalitian...........................................................................................3
I.4 Manfaat Penelitian ........................................................................................3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................4
II.1. Pengertian virus COVID-19........................................................................4
II.1.1 Penyebaran COVID-19 ..................................................................5
II.2 Klasifikasi Identifikasi Infeksi......................................................................6
II.2.1. Penularan COVID-19......................................................................8
II.2.2. Organ- Organ yang dapat Terinfeksi...............................................9
II.2.3. Pencegahan COVID -19................................................................11
II.2.4. Faktor Risiko ................................................................................12
II.2.5. Tata Laksana..................................................................................13
II.3 Hidroklorokuin............................................................................................17
II.3 Narrative Rivew (Kajian Naratif)………………………………………...17
II.4. Landasan Teori..........................................................................................24
II.5 Kerangka Konsep........................................................................................25
II.6 Hipotesis Penelitian...................................................................................26

ix
 ii

BAB III METODOLOGI PENELITIAN...............................................................27

III.1 Metode Kajian Penelitian..........................................................................27
III.2 Metode Analisis Data................................................................................27
III.3 Prosedur Penelitian....................................................................................28
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN...............................................................29
IV.1 Gambaran Pengumpulan Artikel...............................................................29
IV.2 Beberapa Obat Yang Dapat Digunakan Mengobati COVID-19…….......30
IV.3 Mekanisme Kerja Hidroksikuin dalam Mencegah Infeksi COVID-19….32
IV.4 Efektivitas Hidroksikorokuin dalam Pengobatan COVID-19 ..................32
IV.4.1 Tabel Efektivitas Hidroksikorokuin dalam Pengobatan COVID-
19…………………..……………………………………………..32
IV.4.2 Tabel 2. Pemakaian Dosis Hidroksiklorokuin Tingkat Keparahan
Pasien COVID-19........................................................................42
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN.................................................................34
V.1 Kesimpulan.................................................................................................34
V.2 Saran...........................................................................................................39
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................40

viii
x
 iii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Penularan COVID-19..........................................................8

Gambar 2. Alur Penentuan Alat Bantu Napas Mekanik.......................15

Gambar 3 Kerangka Konsep Penelitian………………………………25

Gambar 4 Prosedur Pengumpulan Artikel…………………………….29

Gambar 5. Tahapan Pengumpulan Artikel Yang Memenuhi

Kriteria Inklusi….………………………………………..30

ABSTR
xi
viii
 iv

ABSTRAK

Coronaviruses termasuk dalam subfamily Orthocoronavirinae,

family Coronaviridae, ordo Nidovirales. Coronavirus merupakan virus yang
memiliki amplop dengan ssRNA dan nukleokapsid simetri heliks. Virus ini
dibungkus dengan protein icosahedral. Coronavirus merupakan virus single
stranded RNA yaitu virus yang memiliki RNA (ribonucleic acid) sebagai materi
genetic. Penyakit manusia terkenal yang disebabkan oleh virus RNA termasuk flu
biasa, influenza, SARS, MERS, COVID-19. Virus COVID-19 menginfeksi
saluran pernafasan, ada 6 jenis coronavirus yang dapat menginfeksi manusia,
yaitu alphacoronavirus 229E, alphacoronavirus NL63, betacoronavirus OC43,
betacoronavirus HKU1, Severe Acute Respiratory Illness Coronavirus (SARS-
CoV), dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Obat-
obatan dan vaksin virus COVID-19 belum ditemukan. Hidroksiklorokuin
ditetapkan sebagai obat emergency use authorisation (EUA). Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengetahui efektivitas penggunaan obat
hidroksiklorokuin sebagai obat off-label dalam pengobatan COVID-19 dengan
menggunakan metode naratif review artikel. Hasil dari penelitian naratif rivew
artikel ini didapatkan sebanyak 18 artikel yang memenuhi kriteria pembahasan
pada penelitian. Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa hidroksiklorokuin
dapat digunakan untuk pengobatan COVID-19. Namun, beberapa penelitian
menunjukkan efektivitas hidroksiklorokuin yang lemah untuk mengobati COVID-
19 dan efek samping yang ditimbulkan sangat besar sehingga berpotensi
mengancam keselamatan dan kematian pada pasien. Kesimpulan pada penelitian
ini obat hidroksiklorokuin dapat dihentikan untuk pengobatan COVID-19.

Kata Kunci : Antiviral , COVID-19, Hidroksiklorokuin

viii
xii
 ABSTRACT

Coronaviruses are included in the subfamily Orthocoronavirinae, family

Coronaviridae, order Nidovirales. Coronavirus is a virus that has an envelope
with ssRNA and helical symmetry of the nucleocapsid. This virus is wrapped in
icosahedral protein. Coronavirus is a single stranded RNA virus, which is a virus
that has RNA (ribonucleic acid) as genetic material. Well-known human diseases
caused by RNA viruses include the common cold, influenza, SARS, MERS,
COVID-19. The COVID-19 virus infects the respiratory tract, there are 6 types of
coronavirus that can infect humans, namely alphacoronavirus 229E,
alphacoronavirus NL63, betacoronavirus OC43, betacoronavirus HKU1, Severe
Acute Respiratory Illness Coronavirus (SARS-CoV), and Middle East Respiratory
Syndrome Coronavirus (MERS- CoV). Medicines and vaccines for the COVID-19
virus have not been found. Hydroxychloroquine is designated as an emergency
use authorization (EUA) drug. The purpose of this study was to determine the
effectiveness of the use of hydroxychloroquine as an off-label drug in the
treatment of COVID-19 using the narrative review article method. The results of
this research narrative rivew article found as many as 18 articles that meet the
criteria for discussion in the study. Several studies have concluded that
hydroxychloroquine can be used for the treatment of COVID-19. However,
several studies have shown the weak effectiveness of hydroxychloroquine to treat
COVID-19 and the side effects are so large that they have the potential to
threaten the safety and death of patients. The conclusion of this study is that
hydroxychloroquine can be stopped for the treatment of COVID-19.

Keywords: Antiviral, COVID-19, Hydroxychloroquine

xiii
 1

BAB I

PENDAHULUAN

I.I Latar Belakang

Corona virus disease (COVID-19) merupakan virus single stranded RNA

yang berasal dari kelompok COVID-19 viridae. Virus ini dinamakan COVID-19

karena permukaannya yang berbentuk seperti mahkota (crown).(1) Virus COVID-

19 umumnya ditemukan pada hewan seperti unta, ular, hewan ternak, kucing, dan

kelelawar. Manusia dapat tertular virus apabila terdapat riwayat kontak dengan

hewan tersebut, misalnya pada peternak atau pedagang di pasar hewan.(2) Virus

severe acute respiratory syndrome COVID-19 virus 2 (SARS-CoV-2) menyerang

sistem pernapasan. Virus tersebut dapat menyebabkan gangguan ringan di sistem

pernapasan, infeksi paru-paru yang berat hingga kematian.

Peningkatan penyebaran virus COVID-19 semakin meningkat, dimana tingkat

penyebarannya sampai ke Afrika. Hampir semua negara telah melaporkan kasus

penyakit COVID-19 berdasarkan data pasien yang terkonfirmasi dari hasil tes di

laboratorium.(3,4) Penyebaran virus ini melalui tetesan air liur (droplets) atau

muntah (fomites), dan melalui kontak dekat tanpa pelindung. Selain itu,

penyebaran virus COVID-19 bisa melalui dudukan toilet, pegangan pintu kamar

mandi, wastafel, fecal shedding. Namun, penyebaran virus COVID-19 melalui

fecal shedding hingga kini bukan menjadi transmisi utama dan hanya ditemukan

pada beberapa pasien.(5)

Obat-obatan dan vaksin virus COVID-19 belum ditemukan. Pemerintah

Indonesia telah menetapkan obat klorokuin, hidroksiklorokuin, dan Favapiravir

1
 2

(Avigan) sebagai obat emergency use authorisation (EUA). Beberapa penelitian

membuktikan secara uji klinis di Cina bahwa obat tersebut dapat digunakan untuk

mengobati penderita COVID-19. Emergency use authorisation (EUA) adalah obat

yang digunakan untuk kondisi darurat seperti pada pandemi saat ini. Apabila

kondisi pandemi berakhir maka obat ini tidak dianjurkan untuk digunakan

kembali atau fungsinya sesuai izin pertama kali didaftarkan di FDA atau BPOM(6)

Salah satu obat yang digunakan untuk pengobatan COVID-19 adalah

antimalaria. Antimalaria yang umum digunakan klorokuin dan hidroksiklorokuin.

Obat-obat tersebut telah menjadi fokus perhatian ilmiah, media, dan politik global

dikarenakan kurangnya uji klinis acak yang mendukung kemanjurannya. Sebelum

terjadinya kasus pandemi COVID-19, hidroksiklorokuin ditetapkan izin edarnya

oleh BPOM sebagai terapi untuk penyakit autoimun. (6) Kedua obat tersebut

memiliki profil keamanan klinis yang mapan, tetapi kemanjuran dan

keamanannya untuk pengobatan atau pencegahan COVID-19 tetap harus

ditentukan. (7,8)

Pendekatan analisis yang digunakan untuk mengkaji efektifitas

hidroksiklorokuin dalam mencegah replikasi virus COVID -19 dengan pendekatan

kajian naratif (narrative review). Kajian naratif ini menggunakan artikel

terpublikasi yang didapatkan dari proses penelusuran pustaka menggunakan

sebuah basis data penelitian ilmiah yaitu PubMed.

 3

I.2 Rumusan Masalah

Bagaimana efektivitas penggunaan obat hidroksiklorokuin sebagai obat off-

label dalam pengobatan COVID -19 dengan menggunakan metode naratif review

artikel.

I.3 Tujuan Penalitian

Mengetahui efektivitas penggunaan obat hidroksiklorokuin sebagai obat off-

label dalam pengobatan COVID-19 dengan menggunakan metode naratif review

artikel.

I.4 Manfaat Penelitian

Melalui penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai

efektivitas penggunaan obat hidroksiklorokuin sebagai obat off-label untuk

pengobatan COVID -19 dengan menggunakan metode naratif review artikel.

 4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Pengertian virus COVID-19

Virus COVID-19 adalah virus yang berasal dari golongan coronaviridae,

merupakan virus RNA galur tunggal, memiliki selubung (enveleopedi), dan sense-

positif. Virus COVID-19 hidup sama seperti virus lainnya yaitu dengan cara

menempel pada sel inang. Virus ini berbentuk bulat dan terkadang bervariasi

(pleiomorphic) dengan diameter 80-120nm. Genome Virus COVID-19 memiliki

ukuran kurang lebih 31kb, menjadikan virus ini virus RNA terbesar yang pernah

ditemukan.

Virus RNA adalah adalah virus yang memiliki RNA (ribonucleic acid)

sebagai yang materi geneti. Asam nukleat biasanya untai tunggal RNA (ssRNA),

tetapi mungkin double-stranded RNA (dsRNA). Penyakit manusia terkenal yang

disebabkan oleh virus RNA termasuk flu biasa, influenza, Severe Acute

Respiratory Syndrome (SARS), Middle East Respiratory Syndrome (MERS),

COVID-19, virus dengue, hepatitis C, hepatitis E, demam West Nile, penyakit

virus Ebola, rabies, polio, dan campak.

Virus COVID-19 adalah virus yang menyerang saluran pernafasan yang

dikelompokkan di bawah golongan COVID-19 dan genus COVID-19. Virus ini

termasuk keluarga besar virus yang menyebabkan berbagai penyakit mulai dari

batuk pilek sampai dengan penyakit yang lebih berat seperti Middle East

Respiratory Syndrome (MERS-CoV) dan Severe Acute Respiratory Syndrome

4
 5

(SARS-CoV). COVID-19 adalah golongan virus baru yang ditemukan akhir tahun

2019 lalu dan belum pernah terdeteksi di manusia.

Virus SARS-CoV-2 memasuki sel manusia yang diinfeksikan melalui

suatu reseptor di permukaan sel. Setelah virus masuk ke dalam sel kemudian

menempel di RNA. RNA merupakan kode genetik yang menginstruksikan virus

mereplikasi atau memperbanyak diri. COVID-19 bersifat sensitif terhadap panas.

Selain itu, virus ini secara efektif dapat diinaktifkan oleh desinfektan yang

mengandung klorin, pelarut lipid dengan suhu 56℃ selama 30 menit, eter,

alkohol, asam perioksiasetat, detergen non-ionik, formalin, oxidizing agent, dan

kloroform. Klorheksidin tidak efektif dalam menonaktifkan virus. COVID-19

hanya bisa memperbanyak diri melalui sel host-nya. Virus tidak bisa hidup tanpa

sel host. Berikut siklus dari virus COVID-19 setelah menemukan sel host sesuai

tropismenya. Pertama, penempelan dan masuk virus ke sel host diperantarai oleh

protein S yang ada dipermukaan virus. Protein S penentu utama dalam

menginfeksi spesies host-nya serta penentu tropisnya.

Struktur virus berukuran sangat kecil dan bersifat parasit intraseluler

obligat atau menempel pada inang. Virus memiliki materi genetik RNA atau DNA

untuk memperbanyak diri. Beberapa jenis virus Corona bersifat pleomorfik

dengan kecenderungan bulat. Diameter rata-rata partikel adalah 125 nm dengan

struktur virus yang khas berupa amplop dan tonjolan seperti paku. Amplop pada

struktur virus Corona adalah lapisan lipid ganda yang terdiri atas protein

penyusun membran (M), envelope (E), dan spike (S). Protein E dan M sangat

penting dalam membentuk selubung dan mempertahankan struktur virus Corona.

 6

Struktur virus Corona rata-rata memiliki 74 S di permukaannya. Walaupun

demikian, amplop menyimpan protein nukleokapsid (N) yang melindungi

informasi genetik RNA virus.

Amplop, M, dan N melindungi virus Corona saat berada di luar inang.

SARS-CoV adalah protein S yang berikatan dengan reseptor di sel host yaitu

enzim angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2). Reseptor ACE-2 dapat

ditemukan pada mukosa oral dan nasal, nasofaring, paru, lambung, usus halus,

usus besar, kulit, timus, sumsum tulang, limpa, hati, ginjal, otak, sel epitel

alveolar paru, sel enterosit usus halus, sel endotel arteri vena, dan sel otot polos.

Setelah berhasil masuk selanjutnya translasi replikasi gen dari RNA genom virus.

Replikasi dan transkripsi terjadi melalui sintesis virus RNA dengan translasi dan

perakitan dari komplek replikasi virus. Tahap selanjutnya adalah perakitan dan

rilis virus. (11)

Variasi dari berapa jenis virus COVID-19 yang ada pada saat ini yaitu

terdapat 4 tipe virus COVID-19. Menurut Centers for Disease Control and

Prevention (CDC) Amerika Serikat, tipe virus COVID-19 adalah tipe Alfa, tipe

Beta, tipe Gamma, dan tipe Delta. Dari keempat tipe tersebut, tipe yang umumnya

dapat menginfeksi manusia adalah ; 229E (alpha COVID-19), NL63 (alpha

COVID-19), OC43 (beta COVID-19), HKU1 (beta COVID-19).

Tipe lainnya yang juga dapat menginfeksi manusia adalah ; MERS-CoV

(beta COVID-19) dan SARS-CoV (beta COVID-19). Beberapa dari virus ini

dapat berevolusi dan menyebabkan penyakit pada manusia, menyebabkan

timbulnya virus COVID-19 baru yang dapat menjangkit manusia.Tiga contoh

 7

paling baru dari virus kelompok ini adalah SARS-CoV-2, SARS-CoV, dan

MERS-CoV. (12)

Pasien yang meninggal sebagian besar dikarenakan adanya komplikasi

yang timbul seperti pneumonia dan pembengkakan di paru. Pneumonia berat

dapat menyebabkan kematian melalui perjalanan penyakitnya, dimana paru-paru

seseorang yang terinfeksi seperti terisi oleh cairan sehingga mengganggu fungsi

kerja pada paru pasien. Virus ini juga menyebabkan pembengkakan di saluran

pernafasan. Paru-paru mengalami kesulitan untuk menghantarkan oksigen ke

dalam pembuluh darah yang pada akhirnya dapat menyebabkan kegagalan organ

dan kematian.

II.1.1 Penyebaran COVID-19

Novel COVID-19 virus pertama kali ditularkan dari hewan ke manusia

(dicurigai dari ular), di Pasar Hewan di Cina selatan. Virus ini lalu ditularkan dari

manusia ke manusia melalui droplet yang dikeluarkan saat seseorang batuk,

bersin, dan tangan yang menyentuh droplet tersebut atau berjabat tangan. Virus ini

masuk ke tubuh manusia melalui hidung dan mulut, lalu menemukan sel inang di

saluran pernafasan kita (contohnya di hidung) dan memperbanyak diri. Sel inang

lalu pecah dan sel-sel disekitarnya kemudian ikut terinfeksi oleh virus.

Tanda dan gejala pasien yang terinfeksi virus COVID-19 dapat dirasakan

dalam 2-14 hari. Virus ini menyerang sel-sel di saluran pernafasan dan

menyebabkan gejala-gejala umum seperti hidung berair, batuk, nyeri atau rasa

tidak enak tenggorok, nyeri kepala dan nyeri otot. Gejala lain yang lebih buruk
 8

seperti demam (suhu sama dengan atau di atas 38 0C), sesak / sulit bernafas,

pneumonia, sepsis, bahkan kematian pada beberapa kasus.(15)

Sampel yang diteliti menunjukkan etiologi COVID-19 merupakan virus

baru.(14) Awalnya, penyakit ini dinamakan sementara sebagai 2019 novel COVID-

19 (2019-nCoV). Selanjutnya, WHO mengumumkan nama baru pada 11 Februari

2020 yaitu COVID-19. Virus yang disebabkan oleh virus Severe Acute

Respiratory Syndrome -2 (SARS-CoV-2). Virus ini dapat ditularkan dari manusia

ke manusia dan telah menyebar secara luas di Cina dan lebih dari 190 negara dan

teritori lainnya. Pada 12 Maret 2020, WHO mengumumkan COVID-19 sebagai

pandemik. Pada tanggal 17 November 2020, pasien yang mengalami infeksi

COVID-19 sebanyak 54.558.120 kasus dan 1.320.148 jumlah kematian di seluruh

dunia. (16)

Sejak kasus pertama ditemukan di Wuhan, terjadi peningkatan kasus

COVID-19 di Cina. Setiap hari trjadi peningkatan jumlah pasien dan memuncak

diantara akhir Januari hingga awal Februari 2020. Awalnya kebanyakan laporan

datang dari Hubei dan provinsi di sekitar kemudian bertambah hingga ke provinsi-

provinsi lain dan seluruh Cina. Tanggal 30 Januari 2020, telah dilaporkan 7.736

kasus terkonfirmasi COVID-19 di Cina, dimana 86 kasus lain dilaporkan dari

berbagai negara seperti Taiwan, Thailand, Vietnam, Malaysia, Nepal, Sri Lanka,

Kamboja, Jepang, Singapura, Arab Saudi, Korea Selatan, Filipina, India,

Australia, Kanada, Finlandia, Prancis, dan Jerman.

COVID-19 pertama dilaporkan di Indonesia pada tanggal 2 Maret 2020

dengan jumlah kasus pasien sebanyak dua kasus. Pada tanggal 17 november 2020,
 9

Indonesia telah mencapai jumlah kasus tertinggi yaitu 470.648 kasus dan 15.296

diantaranya mengalami kematian.(16) Angka ini merupakan yang tertinggi di Asia

Tenggara.

II.2 Klasifikasi Identifikasi Infeksi Covid – 19

II.2 Klasifikasi Identifikasi Infeksi

Berdasarkan Panduan Surveilans Global WHO per 17 November 2020 bahwa

definisi infeksi COVID-19 ini diklasifikasikan sebagai berikut: (17)

1. Kasus terkonfirmasi yaitu pasien dengan hasil pemeriksaan laboratorium

infeksi COVID-19 positif, terlepas dari ada atau tidaknya gejala dan tanda

klinis. Kontak adalah orang yang mengalami satu dari kejadian di bawah

ini selama 2 hari sebelum dan 14 hari setelah onset gejala dari kasus

probable atau kasus terkonfirmasi.

a. Kontak tatap muka dengan kasus probable atau terkonfirmasi

dalam radius 1 meter dan lebih dari 15 menit;

b. Kontak fisik langsung dengan kasus probable atau terkonfirmasi;

c. Merawat langsung pasien probable atau terkonfirmasi penyakit

COVID -19 tanpa menggunakan alat pelindung diri yang sesuai;

atau Situasi lain sesuai indikasi penilaian lokasi lokal.

2. Kasus probabel (probable case)

a. Kasus terduga yang hasil tes dari COVID -19 inkonklusif; atau

b. Kasus terduga yang hasil tesnya tidak dapat dikerjakan karena

alasan apapun.

3. Kasus terduga (suspect case)

 10

a. Pasien dengan gangguan napas akut (demam dan setidaknya satu

tanda/gejala penyakit pernapasan, seperti batuk, sesak napas), dan

riwayat perjalanan atau tinggal di daerah yang melaporkan

penularan di komunitas dari penyakit COVID-19 selama 14 hari

sebelum onset gejala; atau Pasien dengan gangguan napas akut

DAN mempunyai kontak dengan kasus terkonfirmasi atau probable

COVID -19 dalam 14 hari terakhir sebelum onset; atau

Pasien dengan gejala pernapasan berat (demam dan setidaknya satu

tanda/gejala penyakit pernapasan, seperti batuk, sesak napas dan memerlukan

rawat inap) dan tidak adanya alternatif diagnosis lain yang secara lengkap dapat

menjelaskan presentasi klinis tersebut.

II.1.. Penularan COVID-19

II.2.1. Penularan COVID-19

Virus COVID-19 merupakan zoonosis, sehingga terdapat kemungkinkan

virus berasal dari hewan dan ditularkan ke manusia. Pada COVID -19 belum

diketahui dengan pasti proses penularan dari hewan ke manusia, tetapi data

filogenetik memungkinkan COVID -19 juga merupakan zoonosis. Perkembangan

data selanjutnya menunjukkan penularan antar manusia (human to human), yaitu

diprediksi melalui droplet dan kontak dengan virus yang dikeluarkan dalam

droplet. Hal ini sesuai dengan kejadian penularan kepada petugas kesehatan yang

merawat pasien COVID -19, disertai bukti lain penularan di luar Cina dari

seorang yang datang dari Kota Shanghai, Cina ke Jerman dan diiringi penemuan

hasil positif pada orang yang ditemui dalam kantor. Pada laporan kasus ini bahkan
 11

dikatakan penularan terjadi pada saat kasus indeks belum mengalami gejala

(asimtomatik) atau masih dalam masa inkubasi. Laporan lain mendukung

penularan antar manusia adalah laporan 9 kasus penularan langsung antar manusia

di luar Cina dari kasus index ke orang kontak erat yang tidak memiliki riwayat

perjalanan manapun. (18,19)

Virus SARS-CoV-2 memasuki sel manusia yang diinfeksikan melalui

suatu reseptor di permukaan sel. Setelah virus masuk ke dalam sel kemudian akan

merilis RNA. RNA merupakan kode genetik yang menginstruksikan virus

mereplikasi atau memperbanyak diri.

Gambar 1. Penularan COVID-19

II.2.2 Organ- Organ yang dapat Terinfeksi

Reseptor ACE2 yang menjadi target virus ini dapat ditemukan diorgan

seluruh tubuh kita. ACE2 dapat ditemukan pada mukosa oral dan nasal,

nasofaring, paru, lambung, usus halus, usus besar, kulit, timus, sumsum tulang

belakag, limpa, hati, ginal, otak, sel epitel alveolar paru, sel enterosit usus halus,
 12

sel endotel arteri vena, dan sel otot polos.(20) Reseptor ACE2 digunakan virus ini

untuk memasuki tubuh kita yang sebagai sel inang. (21) Ekspresi ACE2 terdeteksi

pada epitel alveolar tipe I dan tipe II, sistem pernapasan atas, jantung, epitel,

tubulus ginjal, pankreas, sel endotel dan enterosit. (22) Protein ACE2 diekspresikan

dalam sel epitel sel alveolar paru, sel miokard, sel gastrointestinal dan tubulus

ginjal. Selain itu, infark miokard meningkatkan ekspresi ACE2, meningkatkan

kemungkinan cedera jantung. (23)

Ini berkontribusi pada pemahaman tentang efek

COVID -19 pada berbagai organ. (24)

Salah satunya adalah cedera jantung adalah komplikasi paling umum

terkait peningkatan risiko keparahan penyakit pasien COVID -19. Sekitar 23%

pasien yang sakit COVID-19 mengalami cedera jantung. (24) Ini menjadi salah satu

pemicunya terjadinya peningkatan risiko komplikasi COVID-19 yang parah,

termasuk gagal jantung. (25)

Kegagalan organ yang sering terjadi pada pasien

COVID-19 menyebaban gagal napas akut. (26)

14,4% dari pasien COVID-19 di

studi menunjukkan peningkatan kadar kreatinin serum sehingga memungkinkan

terjadinya gagal ginjal akut. (27)

Pemeriksaan pasien COVID -19 di Italia, para peneliti mendeteksi partikel

virus di sel endotel yang melapisi pembuluh darah otak itu sendiri. Faktanya,

beberapa ilmuwan menduga bahwa virus menyebabkan kegagalan pernapasan dan

kematian bukan melalui kerusakan paru-paru tetapi melalui kerusakan pada

batang otak, pusat komando yang memastikan kita terus bernapas bahkan ketika

tidak sadar. Helms dan rekan-rekannya menerbitkan sebuah penelitian kecil

bahwa terdapat gejala neurologis pada pasien COVID-19 muali dari kesulitan
 13

kognitif hingga kebingungan. Hal ini merupakan tanda dari ensefalopati atau

istilah umumnya terjadi kerusakan pada otak.(28) Dilansir di website BBC lebih

dari 300 penelitian diari seluruh dunia telah menemukan prevalensi kelainan saraf

pada pasien COVID-19, termasuk gejala ringan seperti sakit kepala, kehilangan

penciuman (anosmia) dan kesemutan (arcoparasthesia), hingga hasil yang lebih

parah afasia (ketidakmampuan berbicara), stroke dan kejang. COVID-19 dapat

juga dapat merusak organ ginal, hati, jantung, dan hampir semua sistem organ

dalam tubuh.

Dilansir dari statnews COVID-19 dapat menyerang beberapa organ

diantaranya yang pertama usus, ginjal, penciuman dan perasa. Pada usus COVID-

19 menginfeksi sel-sel yang melapisi bagian dalam usus besar dan kecil yang

disebut enterosit usus. Hal itu memungkinkan penyebab dari terjadinya diare,

mual, dan sakit perut yang dialami sepertiga pasien COVID-19. Sel-sel ginjal

yang melapisis tubulus yang menyaring senyawa beracun dari darah penuh

dengan reseptor ACE2. Sebanyak 1.000 pasien COVID-19 di New York

melaporkan bahwa 78% dari mereka mengalami cedera ginjal akut.

Terkait penciuman dan perasa 41% pasien COVID-19 telah kehilangan

indra perasa maupun penciuman. Menurut Fabio Ferreli dari Humanitas

University di Milan “mungkin tingkat reseptor ACE2 tertinggi diekspresikan

dalam sel di epitel hidung. Kehilangan sensorik bukan karena radang hidung,

pembengkakan, atau hidung tersumbat tapi karena kerusakan langsung pada sel

epitel ini.” Analaisis gangguan menemukan tingkat tinggi ACE2 dalam sel lidah

yang disebut keratinosit yang berkontribusi pada indera perasa. Sebuah temuan
 14

baru menujukkan bahwa mungkin ada penyebab mematikan lainnya. Banyak

dokter menemukan bahwa adanya pembekuan abnormal yang dikenal sebgai

trombosis. Gumpalan di pembuluh besar termasuk Deep Vein Thrombosis (DVT)

di kaki dan emboli paru, gumpalan di arteri, dan gumpalan kecil dipembuluh

darah kecil di organ seluruh tubuh.

II.2.3 Pencegahan COVID -19

Pencegahan utama adalah membatasi mobilisasi orang yang berisiko

hingga masa inkubasi. Pencegahan lain adalah meningkatkan daya tahan tubuh

melalui asupan makanan sehat, meperbanyak cuci tangan, menggunakan masker

bila berada di daerah berisiko atau padat, melakukan olah raga, istirahat cukup

serta makan makanan yang dimasak hingga matang dan bila sakit segera berobat

ke RS rujukan untuk dievaluasi. Saat ini tidak ada vaksinasi untuk pencegahan

primer. Pencegahan sekunder adalah segera menghentikan proses pertumbuhan

virus sehingga pasien tidak lagi menjadi sumber infeksi. Upaya pencegahan yang

penting termasuk berhenti merokok untuk mencegah kelainan parenkim paru.

(29,30,31)

II.2.4 Faktor Risiko

Berdasarkan data yang sudah ada, pasien yang berisiko lebih terserang

COVID-19 sebagai berikut :

a. Penyakit komorbid hipertensi dan diabetes melitus, jenis kelamin laki-laki,

dan perokok aktif merupakan faktor risiko dari infeksi SARS-CoV-2.

Distribusi jenis kelamin yang lebih banyak pada laki-laki diduga terkait

dengan prevalensi perokok aktif yang lebih tinggi. Pada perokok,

 15

hipertensi, dan diabetes melitus, diduga ada peningkatan ekspresi reseptor

ACE2. (32,33)

b. Pengguna penghambat ACE (ACE-I) atau angiotensin receptor blocker

(ARB) berisiko mengalami COVID-19 yang lebih berat. Terkait dugaan

ini, European Society of Cardiology (ESC) menegaskan bahwa belum ada

bukti meyakinkan untuk menyimpulkan manfaat positif atau negatif obat

golongan ACE-I atau ARB sehingga pengguna kedua jenis obat ini

sebaiknya tetap melanjutkan pengobatannya. (34)

c. Pasien kanker dan penyakit hati kronik lebih rentan terhadap infeksi

SARS-CoV-2.(21) Kanker diasosiasikan dengan reaksi imunosupresif,

sitokin yang berlebihan, supresi induksi agen proinflamasi, dan gangguan

maturasi sel dendritik. (35)

d. Pasien dengan sirosis atau penyakit hati kronik juga mengalami penurunan

respons imun sehingga lebih mudah terjangkit COVID-19, dan dapat

mengalami luaran yang lebih buruk.(36)

II.2.5. Tata Laksana

Prinsip tatalaksana secara keseluruhan menurut rekomendasi WHO yaitu:

Triase identifikasi pasien segera dan pisahkan pasien dengan severe acute

respiratory infection (SARI). Triase dilakukan dengan memperhatikan prinsip

pencegahan dan pengendalian infeksi (PPI) yang sesuai. Pemberian terapi suportif

dan monitor pasien, pengambilan contoh uji untuk diagnosis laboratorium, tata

laksana secepatnya pasien dengan hipoksemia atau gagal nafas dan acute

respiratory distress syndrome (ARDS), syok sepsis dan

 16

Terapi spesifik anti virus nCoV 2019 dan anti virus COVID-19 lainnya

hingga saat ini tidak ada. (37)

Beberapa peneliti membuat hipotesis penggunaan

baricitinib Suatu inhibitor janus kinase dan regulator endositosis sehingga

masuknya virus ke dalam sel terutama di sel epitel alveolar. Pengembangan lain

adalah penggunaan remdesivir yang diketahui memiliki efek antivirus RNA dan

kombinasi klorokuin, tetapi keduanya belum mendapatkan hasil. Vaksinasi juga

belum ada sehingga tata laksana utama pada pasien adalah terapi suportif

disesuaikan kondisi pasien. Terapi cairan adekuat diberikan sesuai kebutuhan dan

terapi oksigen diberikan sesuai dengan derajat penyakit, mulai dari penggunaan

kanul oksigen, masker oksigen. Bila dicurigai terjadi infeksi ganda diberikan

antibiotika spektrum luas. Bila terdapat perburukkan klinis atau penurunan

kesadaran pasien akan dirawat di ruang isolasi intensif (ICU) di rumah sakit

rujukan. (38)

Salah satu yang harus diperhatikan pada tata laksana adalah pengendalian

komorbid. Dari gambaran klinis pasien COVID-19 diketahui komorbid

berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas. Komorbid yang diketahui

berhubungan dengan luaran pasien adalah usia lanjut, hipertensi, diabetes,

penyakit kardiovaskular dan penyakit serebrovaskular. (39)

Pada pasien dengan gejala sedang dapat dilakukan tata laksana seperti

berikut : (40)
Isolasi dan pemantauan, rujuk ke rumah sakit ke ruang perawatan

COVID-19/ rumah sakit darurat COVID -19, isolasi di rumah sakit ke ruang

perawatan COVID -19/ Rumah Sakit Darurat COVID -19 selama 14 hari. Terapi

non farmakologis dilakukan dengan istirahat total, intake kalori adekuat, kontrol
 17

elektrolit, status hidrasi, saturasi oksigen. Pemantauan laboratorium darah perifer

lengkap berikut dengan hitung jenis, bila memungkinkan ditambahkan dengan

CRP, fungsi ginjal, fungsi hati dan ronsen dada secara berkala. Pada terapi

farmakologis diberikan Vitamin C 200 – 400 mg/8 jam dalam 100 cc NaCl 0,9%

habis dalam 1 jam diberikan secara drips Intravena (IV) selama perawatan,

Klorokuin fosfat 500 mg/12 jam oral (untuk 5-7 hari) atau hidroksiklorokuin

(sediaan yg ada 200 mg) hari pertama 400 mg/12 jam/oral, selanjutnya 400

mg/24 jam/oral (untuk 5-7 hari), Azitromisin 500 mg/24 jam per iv atau per oral

(untuk 5-7 hari) dengan aternatif Levofloxacin 750 mg/24 jam per iv atau per oral

(untuk 5-7 hari), Pengobatan simtomatis (parasetamol), Antivirus : oseltamivir 75

mg/12 jam oral ATAU favipiravir (avigan sediaan 200 mg) loading dose 1600

mg/12 jam/oral hari ke-1 dan selanjutnya 2 x 600 mg (hari ke 2-5).

Pasien dengan gejala berat dapat dilakukan tata laksana melakukan isolasi

dan pemantauan dilakukan isolasi di ruang isolasi rumah sakit rujukan atau rawat

secara kohorting. Terapi non farmakologis dilakukan dengan istirahat total, intake

kalori adekuat, kontrol elektrolit, status hidrasi (terapi cairan), dan oksigen.

Pemantauan laboratorium Darah Perifer Lengkap beriku dengan hitung jenis, bila

memungkinkan ditambahkan dengan CRP, fungsi ginjal, fungsi hati, Hemostasis,

LDH, D-dimer, pemeriksaan foto toraks serial bila perburukan, Monitor tanda-

tanda sebagai berikut; Takipnea, frekuensi napas ≥ 30x/min, Saturasi Oksigen

dengan pulse oximetry ≤93% (di jari), PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg, Peningkatan

sebanyak >50% di keterlibatan area paru-paru pada pencitraan thoraks dalam

24-48 jam, Limfopenia progresif, Peningkatan CRP progresif, asidosis laktat

 18

progresif. Monitor keadaan kritis; gagal napas yg membutuhkan ventilasi

mekanik, shock atau gagal multiorgan yang memerlukan perawatan ICU. Bila

terjadi gagal napas disertai ARDS pertimbangkan penggunaan ventilator mekanik

(alur gambar 2).

Ada 3 langkah yang penting dalam pencegahan perburukan penyakit,

yaitu menggunakan high flow nasal canulla (HFNC) atau non-invasive

mechanical ventilation (NIV) pada pasien dengan ARDS atau efusi paru luas.

HFNC lebih disarankan dibandingkan NIV. Pembatasan resusitasi cairan,

terutama pada pasien dengan edema paru. Posisikan pasien sadar dalam posisi

tengkurap (awake prone position).

Alur penentuan alat bantu napas mekanik sebagai berikut :

Gambar 2. Alur Penentuan Alat Bantu Napas Mekanik

 19

Untuk mengurangi risiko akibat terbentuknya aerosol, maka alat ventilasi

dan metode yang digunakan sebaiknya yang paling sedikit menimbulkan

aerosol. NIV dan HFNC memiliki risiko terbentuknya aerosol yang lebih

tinggi dibandingkan dengan ventilasi mekanik invasif, sehingga jika hendak

diaplikasikan sebaiknya di ruangan yang bertekanan negatif (atau di ruangan

dengan tekanan normal. Namun demikian, pasien terisolasi dari pasien yang

lain dengan standar APD yang lengkap. Untuk mengurangi aeorosol pada

penggunaan HFNC, pada pasien sebaiknya dipasang masker surgical dan

titrasi flow rate HFNC<30 liter/menit. Bila pasien masih belum mengalami

perbaikan klinis maupun oksigenasi setelah dilakukan terapi oksigen ataupun

ventilasi mekanik non invasif, maka harus dilakukan penilaian lebih lanjut.

Pada terapi faramakologis dilakukan Klorokuin fosfat, 500 mg/12 jam/oral

(hari ke 1-3) dilanjutkan 250 mg/12 jam/oral (hari ke 4-10) atau

Hidroksiklorokuin dosis 400 mg /24 jam/oral (untuk 5 hari), setiap 3 hari

kontrol EKG; Azitromisin 500 mg/24 jam (untuk 5 hari) atau levofloxacin 750

mg/24 jam/intravena (5 hari); Bila terdapat kondisi sepsis yang diduga kuat

oleh karena ko-infeksi bakteri, pemilihan antibiotik disesuaikan dengan

kondisi klinis, fokus infeksi dan faktor risiko yang ada pada pasien.

Pemeriksaan kultur darah harus dikerjakan dan pemeriksaan kultur sputum

(dengan kehati-hatian khusus) patut dipertimbangkan.; Antivirus : Oseltamivir

75 mg/12 jam oral atau Favipiravir (Avigan sediaan 200 mg) loading dose

1600 mg/12 jam/oral hari ke-1 dan selanjutnya 2 x 600 mg (hari ke 2-5);

Vitamin C 200 – 400 mg/8 jam dalam 100 cc NaCl 0,9% habis dalam 1 jam
 20

diberikan secara drips Intravena (IV) selama perawatan; Vitamin B1 1

ampul/24 jam/intravena; Hydroxycortison 100 mg/24 jam/ intravena (3 hari

pertama); Pengobatan komorbid dan komplikasi yang ada. (40)

II.3 Hidroklorokuin Dan Obat-Obat Off-label COVID-19

Hidroklorokuin adalah adalah obat yang digunakan untuk mengatasi

penyakit malaria sebagai antiplasmodium. Obat ini merupakan obat yang

mengandung gugus kuinolin yang bekerja dengan menghambat aktivitas enzim

heme polymerase yang mengubah heme menjadi hemozoin, akibatnya terjadi

akumulasi heme bebas. Akumulasi heme ini menyebabkan kematian pada parasit

plasmodium penyebab penyakit malaria.(41) Namun dengan makin berkurangnya

penyakit malaria dan munculnya resistensi plasmodium terhadap klorokuin,

hidroklorokuin tidak terlalu banyak lagi digunakan sebagai obat antimalaria.

Selain sebagai antimalaria, hidroklorokuin juga banyak digunakan dalam

terapi penyakit autoimun, seperti lupus, dan rheumatoid artritis. Sebagai obat

penyakit autoimun, hidroklorokuin bersifat basa bekerja dengan cara menembus

ke dalam sel dan terkonsentrasi di dalam rongga sitoplasma yang bersifat asam.

Hal ini menyebabkan kenaikan pH di dalam vesikel pada sel makrofag atau sel

penyaji antigen (antigen presenting cells) lainnya yang mempengaruhi respon

imun terhadap antigen sehingga berperan sebagai imunosupresan.(42)

Hidroklorokuin juga diketahui dapat menekan sintesis TNF-alfa dan IL-6 pada sel

monosit sehingga banyak digunakan sebagai obat untuk rematoid artritis.(43)

 21

Hidroksiklorokuin merupakan senyawa ekuivalen klorokuin. Perbedaan

antara hidroksiklorokuin dan klorokuin adalah β-hidroksilasi pada gugus N-etil

klorokuin.(44) Modifikasi gugus ini menyebabkan hidroksiklorokuin bersifat lebih

mudah larut dibandingkan klorokuin. (45)

Hidroksiklorokuin merupakan senyawa yang bersifat basa lemah sehingga

obat ini dapat masuk dan terkonsentrasi di dalam sel dalam bentuk tidak

terionisasi (non-ionized). Obat hifroksiklorokuin dapat sedikit meningkatkan pH

dalam lisosom makrofag sehingga dapat menyebabkan perubahan pada

pemrosesan antigen peptida serta mengurangi presentasi antigen tersebut ke

permukaan sel sehingga interaksi antara makrofag dan sel T-helper berkurang. Hal

inilah yang menjadi rasionalisasi penggunaan makrofag sebagai disease-

modifying antirheumatic drugs. Hal ini yang menyebabkan penggunaan obat

tersebut dapat menurunkan respons inflamasi. Selain itu, hidroksiklorokuin juga

mengurangi aktivasi sel dendritik sebagai sel pemajan antigen dengaan menyekat

reseptor sel T pada permukaan sel dendritik. (46)

Obat ini dapat berinteraksi dengan reseptor ACE 2. Hal ini menyebabkan

penghambatan terhadap ikatan virus dengan reseptor sehingga dapat mencegah

infeksi maupun penyebaran virus SARS-CoV pada konsentrasi yang dapat

menyebabkan gejala klinis. Pada pandemik SARS-CoV2 di Cina, hidroklorokuin

telah digunakan dengan dosis 500 mg untuk dewasa, 2 kali sehari, lama terapi

≤10 hari.(46) Hidroklorokuin saat ini juga sedang dicoba di Malaysia dengan dosis

yang sama dengan yang digunakan di Cina. Hidroksiklorokuin merupakan derivat

klorokuin dengan profil keamanan yang lebih baik, terutama pada penggunaan
 22

jangka panjang. Oleh karena itu, beberapa ahli melakukan penelitian untuk

melihat efek hidroksiklorokuin terhadap SARS-CoV-2.1.

Mekanisme kerja hidroksiklorokuin pada COVID-19 belum jelas.

Mekanismenya diduga serupa dengan klorokuin melalui hambatan fusi dan

uncoating virus, alkalisasi lisosomal, interaksi dengan reseptor ACE2, dan sebagai

imunomodulator. Hidroksiklorokuin diabsorbsi cepat pada pemberian oral dan

terdistribusi luas ke jaringan. Bioavailabilitasnya 67%-74%, kadar puncak

tercapai dalam 3,3 jam. Hidroksiklorokuin dimetabolisme oleh enzim CYP2C8,

CYP2D6, dan CYP3A4 menjadi desetilhidroksiklorokuin dan desetilklorokuin. 2

Hidroksiklorokuin dan metabolitnya diekskresi melalui ginjal secara lambat.

Waktu paruh terminal hidroksiklorokuin sekitar 40-50 hari.

Meskipun relatif aman bila digunakan sesuai rekomendasi dosis,

hidroksiklorokuin dapat menimbulkan efek samping serius. Gangguan jantung

bisa terjadi pada penggunaan akut maupun kronik. Efek yang ditimbulkan berupa

kardiomiopati, pemanjangan QT interval yang menimbulkan aritmia, miopati,

neuripati, dan hipoglikemia. Kerusakan retina yang menetap dapat terjadi pada

penggunaan jangka panjang. Efektivitas obat hidroksiklorokuin sebagai

pengobatan off-label COVID-19 sedang pada tahap uji klinis.

Pada bulan Juni 2020, penggunaan obat diberikan scara kombinasi. Ada 5

kombinasi obat untuk pengobatan untuk melawan COVID-19 yaitu lopinavir-

ritonavir-azitromisin; lopinavir-ritonavir-doksisiklin; lopinavir-ritonavir-

klaritromisin; hidroksiklorokuin-azitromisin; hidroksiklorokuin-doksisiklin. Dari

 23

5 kombinasi tersebut, berikut kegunaan dari masing-masing obat yang disebut

efektif untuk menurunkan jumlah virus Corona.

1. Lopinavir-ritonavir

Lopinavir dan ritonavir adalah kombinasi obat antivirus yang digunakan

untuk mengobati Human Immunodeficiency Virus (HIV). Virus itu bisa

menyebabkan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

2. Remdesivir

Remdesivir adalah obat antivirus yang sedang diteliti lantaran dianggap

berpotensi mengatasi virus COVID-19 atau COVID-19. Remdesivir

pernah didemonstrasikan sebagai antivirus untuk mengatasi MERS dan

SARS yang juga disebabkan oleh virus COVID-19 yang secara struktural

mirip dengan COVID-19. Remdesivir dapat menghambat replikasi virus

sehingga memperlambat penyebaran virus di dalam tubuh dan sistem imun

pada pasien yang dapat mengendalikan virus tersebut.

3. Favipiravir

Favipiravir adalah obat antivirus yang digunakan untuk mengatasi

beberapa jenis virus influenza, seperti influenza A, yang menyebabkan flu

burung dan flu babi, inluenza B, dan influenza C. Saat ini, favipiravir juga

sedang diteliti lebih lanjut untuk menangani infeksi virus Corona atau
 24

COVID-19. Favipiravir atau t705 atau 6-fluoro-3-hydroxy-2-

pyrazinecarboxamide merupakan obat turunan dari pyrazinecarboxamide.

Favipiravir bekerja melawan virus RNA dengan menghambat enzim

polimerasi, sehingga virus tidak dapat berkembang biak.

4. Klorokuin dan hidroksiklorokuin

Hidroksiklorokuin adalah obat quinoline yang digunakan untuk mengobati

atau mencegah penyakit malaria, yaitu penyakit yang disebabkan parasit

yang masuk ke tubuh melalui gigitan nyamuk. (54)

5. Oseltamivir adalah obat yang digunakan untuk mengatasi infeksi virus

influenza tipe A (misalnya flu burung) atau B. Gejala-gejala seperti batuk,

hidung tersumbat, radang tenggorokan, meriang, hingga lemas, bisa diatasi

dalam waktu lebih cepat atau dipangkas sebanyak 1-2 hari dengan

mengonsumsi obat ini. Oseltamivir juga dikonsumsi untuk mencegah flu

pada pasien yang baru terpapar oleh virus influenza, dari penderita atau

lingkungan yang sedang terjangkit virus ini. (54)

II.4. Landasan Teori

Sejak mewabahnya penyakit COVID-19, beberapa negara menetapkan

beberapa obat untuk penanganan pasien COVID-19. Penggunaan obat terapi

antivirus yang dipilih dalam penangan pasien COVID-19 mengacu pada

pengobatan yang digunakan pada saat terjadinya pandemi SARS dan MERS. Obat

antivirus yang digunakan adalah hidrosiklorokuin. Hidroksiklorokuin memiliki

efek antiviral yang kuat terhadap virus SARS-CoV pada sel primata. Efek

penghambatan ini teramati ketika sel diperlakukan dengan hidroksiklorokuin baik

 25

sebelum maupun sesudah paparan virus. Dari hasil perlakuan menunjukkan bahwa

hidroksiklorokuin memiliki efek pencegahan maupun efek terapi. Disisi lain,

penggunaan hidroksiklorokuin diketahui dapat meningkatkan pH endosomal yang

menghambat replikasi virus. (11)

Efek antivirus hidroksiklorokuin dievaluasi terhadap infeksi SARS-CoV-2

dibandingkan dengan klorokuin in vitro. Pertama, sitotoksisitas hidroksiklorokuin

dan klorokuin dalam sel VeroE6 ginjal monyet hijau Afrika (ATCC-1586) diukur

dengan uji CCK8 standar. Hasilnya menunjukkan bahwa nilai konsentrasi

sitotoksik (CC50) 50% dari klorokuin dan hidroklorokuin adalah 273.20 dan

249.50 μm, tidak berbeda secara signifikan satu sama lain. Secara keseluruhan,

data menunjukkan bahwa aktivitas hidroksiklorokuin anti-SARS-CoV-2

tampaknya kurang kuat dibandingkan dengan klorokuin tetapi tidak berbeda

signifikan. Hidroksiklorokuin memiliki toksisitas yang lebih rendah dibanding

klorokuin. Berdasarkan landasan teori tersebut peneliti akan mengkaji efektivitas

penggunan hidroksiklorokuinolon sebagai obat off label dalam pengobatan

COVID-19. (47)

II.5 Kerangka Konsep

Adapun kerangka konsep dari penelitian ini adalah:

Artikel-artikel terkait Efektivitas penggunaan

penggunaan hidroklorokuin hidroksiklorokuin untuk off-label
sebagi antiviral di Pubmed pengobatan COVID-19
menggunakan kombinasi
kata kunci

- Jurnal 10 tahun terakhir

 26

Gambar 3 Kerangka Konsep Penelitian

II.6 Hipotesis Penelitian

Adapun hipotesis dari penelitian ini diduga bahwa:

Penggunaan hidroklorokuin memiliki efektivitas sebagai obat off-label dalam

pengobatan COVID-19.
 27

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

III.1 Metode Kajian Penelitian

Metode kajian penelitian yang digunakan dalam penulisan skripsi ini

menggunakan pendekatan kajiana naratif. Pendekatan kajian naratif berbeda

dengan pendekatan kajian sitematik (systematic review). Kajian naratif tidak

mutlak dibutuhkan metode penelusuran pustaka yang sistematis, terstruktur, dan

tervalidasi. Oleh karena itu, alur pemilihan artikel tidak mutlak ditampilkan. (48)

Namun, kajian naratif ini menggunakan artikel terpublikasi, dimana proses

penelusuran pustaka menggunakan sebuah basis data penelitian ilmiah. Pada

penelitian yang dilakukan penulis menggunakan basis data dari PubMed.

Kombinasi kata kunci berikut: “Antivirral OR “Anti-virral AND

hydrochloroquin AND COVID-19 OR Coronavirus yang digunakan dalam proses

penelusuran pustaka. Artikel yang terbit sampai dengan November 2020 dan

diterbitkan tidak lebih dari 10 tahun digunakan dalam kajian naratif ini.

Penelusuran pustaka yang digunakan sebagai referensi dalam artikel terpublikasi

juga dilakukan sebagai upaya untuk memperkaya kajian. Kata kunci ditambahkan

dengan logika Boolean (AND, OR, atau NOT), bila menambahkan logika AND

mempersempit pencarian.

27
 28

III.2 Metode Analisis Data

Analisis data merupakan upaya mencari dan menata secara sistematis

data yang telah terkumpul untuk meningkatkan pemahaman penelitian tentang

kasus yang diteliti dan mengkajinya.(49) Analisis data yang digunakan dalam

penelitian ini adalah analisis anotasi bibliografi (annotated bibliography).

Anotasi berarti suatu kesimpulan sederhana dari suatu artikel, buku, jurnal, atau

beberapa sumber tulisan yang lain, sedangkan bibliografi diartikan sebagai suatu

daftar sumber dari suatu topik.(50) Dari kedua definisi tersebut, anotasi

bibliografi diartikan sebagai suatu daftar sumber-sumber yang digunakan dalam

suatu penelitian, dimana pada setiap sumbernya diberikan simpulan terkait

dengan apa yang tertulis di dalamnya.

Ada tiga hal yang harus diperhatikan dalam suatu analisis anotasi bibliografi.

Ketiga hal tersebut adalah: (1) Identitas sumber yang dirujuk; (2) Kualifikasi dan

tujuan penulis; (3) Simpulan sederhana mengenai konten tulisan; dan (4)

Kegunaan/pentingnya sumber yang dirujuk dalam menjawab permasalahan yang

telah dirumuskan.
 29

III.3 Prosedur Penelitian

Adapun proses pengumpulan artikel dapat dilakukan sebagai berikut:

Mengorganisasi literatur yang akan ditinjau/di-review.

Mengelompokkan literatur berdasarkan kategori-kategori di
Organize PubMed seperti menggunakan kombinasi kata kunci :
“Antivirral’OR “Anti-virral AND hydrochloroquin AND
COVID-19 OR Coronavirus

Menyatukan hasil organisasi literatur dari pencarian di

PubMed dengan menggunakan kombinasi kata kunci menjadi
suatu ringkasan agar menjadi satu kesatuan yang padu, dengan
Synthesize mencari keterkaitan antar literatur.

Mengidentifikasi isu-isu kontroversi dalam literatur. Isu

kontroversi yang dimaksud adalah efektivitas penggunaan
Identify hidroksiklorokuin menjadi obat off-label dalam pengobatan
COVID -19 isu yang dianggap sangat penting untuk dikupas
atau dianalisis, guna mendapatkan suatu tulisan yang dapat
menambah pengetahuan

Merumuskan pertanyaan yang membutuhkan penelitian lebih

lanjut untuk mengetahui efektivitas penggunaan obat
Formulate hidroksiklorokuin sebagai obat off-label pengobatan COVID -
19

Gambar 4 Prosedur Pengumpulan Artikel

 30

BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
IV.1 Gambaran Pengumpulan Artikel
Hasil dari penelusuran artikel pada PubMed tidak semua artikel dapat

digunakan karena banyak artikel yang tidak sesuai dengan materi yang akan

dibahas. Kemudian artikel akan di pilih dengan pembahasan yang sesuai dengan

penelitian yang akan di teliti, pemilihan artikel yang tepat yaitu dengan cara

menggunakan ata kunci yang sesuai, sehingga didapatkan hasil dari jumlah artikel

yang akan digunakan. Berikut pengambaran pada pemilihan artikel yang akan

digunakan :

Artikel yang relevan yang diidentifikasi dengan kata kunci :

“Antivirral’OR “Anti-virral AND hydrochloroquin AND COVID-19 OR
Coronavirus

Artikel yang dikeluarkan

sebanyak 914

Artikel yang tersaring

sebanyak 40

Artikel yang dikeluarkan

sebanyak 20

Jumlah artikel dengan

full-text sebanyak 20

Artikel dengan full-text

yang dikeluarkan 2

Artikel yang masuk

dalam riview sebanyak
18

30
 31

Gambar 5. Tahapan Pengumpulan Artikel Yang Memenuhi Kriteria Inklusi

IV.2 Beberapa Obat Yang Dapat Digunakan Mengobati COVID-19.

Beberapa obat off-label yang didapatkan dari hasil naratif rivew artikel

yang dapat digunakan dalam COVID-19 dan masih berlangsung penelitian

klinisnya. Adapun obat-obat tersebut adalah sebagai berikut.

Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) menunjukkan kombinasi RBV dan LPV/r

menurunkan angka kematian ARDS pada SARS-CoV dibandingkan RBV pada

hari ke-21 pasca onset gejala. (51)

Kemudian melakukan uji klinis tak tersamar

pada 199 subjek untuk menilai LPV/r dibandingkan pelayanan standar pada

pasien COVID-19. Tidak terdapat perbedaan bermakna pada waktu perbaikan

klinis. Pada penilaian mortalitas 28-hari didapatkan angka yang lebih rendah pada

kelompok LPV/r (19.2% vs 25.0%). LPV/r memiliki kemampuan inhibisi

replikasi, bukan supresi jumlah virus. (52)

Remdesvir (RDV) adalah obat antivirus spektrum luas yang telah

digunakan secara luas untuk virus RNA, termasuk MERS/SARS-CoV, penelitian

in vitro menunjukkan obat ini dapat menginhibisi infeksi virus secara efektif. (53)

Uji klinis fase 3 acak tersamar terkontrol plasebo pada pasien COVID-19 telah

dimulai di China. Studi ini membandingkan remdesivir dosis awal 200 mg

diteruskan dosis 100 mg pada 9 hari dan terapi rutin (grup intervensi) dengan

plasebo dosis sama dan terapi rutin (grup kontrol). Uji klinis ini diharapkan
 32

selesai pada April 2020. (54)

Obat ini juga masuk dalam uji klinis SOLIDARITY.
(55)

Favipiravir (FAVI) merupakan obat baru golongan inhibitor RNA-

dependent RNA polymerase (RdRp) yang dapat menghambat aktivitas polimerasi

RNA. Hasil penelitian sementara di China menunjukkan bahwa favipiravir lebih

poten dibandingkan LPV/r dan tidak terdapat perbedaan signifikan reaksi efek

samping. (53) Studi uji klinis tanpa acak tak tersamar menunjukkan favipiravir lebih

baik dalam median waktu bersihan virus dibandingkan LPV/r (4 hari vs 11 hari).

Selain itu, favipiravir juga lebih baik dalam perbaikan gambaran CT scan dan

kejadian lebih sedikit efek samping. (56)

Oseltamivir ditemukan bahwa dari 1.099 pasien di China, 393 (35.8%)

diberikan oseltamivir dan 36 di antaranya masuk ICU, menggunakan ventilator

atau meninggal. Studi ini tidak melanjutkan dengan analisis sehingga tidak dapat

disimpulkan manfaat dari oseltamivir. (60)

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa

kelompok inhibitor neuraminidase tidak memiliki aktivitas antivirus pada

coronavirus. (61)

Obat yang sudah dihentikan penggunaan off-label untuk pengobatan covid

adalah obat hidroksiklorokuin dengan hasil penelitian sebelumnya yang

menujukkan bahwa klorokuin (CQ/CLQ) dan hidroksiklorokuin (HCQ)

Klorokuin, obat antimalaria dan autoimun yang diketahui dapat menghambat

infeksi virus dengan meningkatkan pH endosomal dan berinteraksi dengan

reseptor SARS-CoV. Efektivitas obat ini semakin baik karena memiliki aktivitas
 33

immunomodulator yang memperkuat efek antivirus. Selain itu, klorokuin

didistribusi secara baik di dalam tubuh, termasuk paru. (57)

Hidroksiklorokuin diajukan sebagai alternatif klorokuin. Studi in vitro

tersebut menelaah efektivitas kedua obat. Hasil studi menunjukkan

hidroksiklorokuiun lebih baik dalam pengobatan yang dibuktikan dengan nilai

EC50 yang lebih rendah (0.72 vs 5.47 μM). Selain itu, hidroksiklorokuin lebih

ditoleransi. Penelitian pada manusia direkomendasikan dengan dosis anjuran yang

memiliki potensi tiga kali lipat dibandingkan klorokuin, yaitu hidroklorokuin 400

mg dua kali sehari sebagai dosis awal dilanjutkan 200 mg dua kali sehari selama 4

hari sebagai dosis lanjutan. (58)

Uji klinis tak tersamar tanpa acak yang dilaporkan meneliti efektivitas

hidroksiklorokuin terhadap jumlah virus SARS-CoV-2 yang dilakukan evaluasi

setiap harinya sampai 6 hari pasca perekrutan. Total sampel 42 dengan rincian 26

masuk kelompok hidroksiklorokuin. Dari 20 kelompok hidroksiklorokuin, enam

diantaranya mendapat azitromisin sebagai profilaksis bakteri. Hasil penelitian

menunjukkan terdapat perbedaan bermakna kadar virus pada kelompok

hidroksiklorokuin dan kelompok dengan tambahan azitromisin menunjukkan

supresi virus sebanyak 100% dibandingkan kelompok hidroksiklorokuin.

Hasil yang menjanjikan ini dapat menjadi landasan penggunaan

hidroksiklorokuin sebagai pengobatan COVID-19. Namun, hasil ini perlu

diwaspadai juga karena 6 dari pengguna hidroksiklorokuin lost to follow-up dan

tidak dianalisis (termasuk 1 meninggal dan 3 dipindahkan ke perawatan intensif).

 34

Perlu juga diperhatikan interaksi obat hidroksiklorokuin dan azitromisin, karena

penggunaan bersama dapat menyebabkan pemanjangan gelombang QT. (59)

IV.3 Mekanisme Kerja Hidroksikuinolon dalam Mencegah Infeksi COVID-

19
Mekanisme kerja pada obat hidroksiklorouin pada virus COVID-19 adalah

dengan memotong replikasi untai RNA pada virus. Hidroksiklorokuin merupakan

senyawa yang bersifat basa lemah, sehingga obat ini dapat masuk dan

terkonsentrasi di dalam sel dalam bentuk tidak terionisasi (non-ionized). Obat

hifroksiklorokuin dapat sedikit meningkatkan pH dalam lisosom makrofag,

sehingga dapat menyebabkan perubahan pada pemrosesan antigen peptida serta

mengurangi presentasi antigen tersebut ke permukaan sel sehingga interaksi antara

makrofag dan sel T-helper berkurang.

Hal inilah yang menjadi rasionalisasi penggunaan makrofag sebagai

disease-modifying antirheumatic drugs, sebab penggunaan obat ini dapat

menurunkan respons inflamasi. Selain itu, hidroksiklorokuin juga mengurangi

aktivasi sel dendritik sebagai sel pemajan antigen dengaan menyekat reseptor sel

T pada permukaan sel dendritic. (61)

IV.4 Efektivitas Hidroksikorokuin dalam Pengobatan COVID-19

Seluruh negara di dunia melakukan penelitian terkait obat yang dapat

digunakan untuk mengatasi COVID-19. Salah satu obat yang digunakan untuk

mengatasi COVID-19 adalah hidroksiklorokuin. Maret 2020, Food and Drug

Administration (FDA) telah mengizinkan penggunaan obat hidroksiklorokuin

 35

dalam kondisi darurat untuk beberapa kasus serius seperti COVID-19. Dari hasil

artikel yang dikaji menunjukkan bahwa pemanfaatan hidroksiklokuin dalam

pengobatan pasien COVID-19 memiliki efektivitas yang lemah. (51,54) Penggunaan

hidroklorokuin secara tunggal diketahui tidak memberikan dampak penurunan

mortalitas pada pasien COVID-19 yang dirawat inap di rumah sakit. (55,58)
Disisi

lain, efek samping yang berbahaya untuk pengobatan pada pasien COVID-19

dengan kondisi penyakit tertentu terutama penyakit kardiovaskular. Berikut adalah

tabel hasil penelusuran artikel pada efektivitas penggunaan obat hidroksiklorokuin

sebagai obat off-label COVID-19 :

IV.4.1 Tabel 1. Efektifitas Penggunaan Obat Hidroksiklorouin Sebagai Obat

Off-label COVID-19
Penulis Bahasa Desain Nama Tujuan Hasil
(Tahun) Penelitia Jurnal Penelitian
n
Matthie Inggris Analisis Journal Pengobatan awal A total of 1061
u Retrospek Elsevier pasien COVID-19 patients were
et. al tif Public Health dengan included in this
(2020) Emergency hidroksiklorokuin analysis (46.4%
Collection dan azithromycin: male, mean age 43.6
Analisis retrospektif years - range 14-95
terhadap 1.061 kasus years). Good clinical
di Marseille, Prancis outcome and
virological cure were
obtained in 973
patients within 10
days (91.7%).
Prolonged viral
carriage was
observed in 47
patients (4.4%) and
was associated to a
higher viral load at
diagnosis (p < .001)
but viral culture was
negative at day 10.
All but one, were
 36

PCR-cleared at day
15. A poor clinical
outcome (PClinO)
was observed for 46
patients (4.3%) and 8
died (0.75%) (74-95
years old). All deaths
resulted from
respiratory failure
and not from cardiac
toxicity. Five patients
are still hospitalized
(98.7% of patients
cured so far). PClinO
was associated with
older age (OR 1.11),
severity of illness at
admission (OR 10.05)
and low HCQ serum
concentration.
PClinO was
independently
associated with the
use of selective beta-
blocking agents and
angiotensin II
receptor blockers (p
< .05). A total of
2.3% of patients
reported mild adverse
events
(gastrointestinal or
skin symptoms,
headache, insomnia
and transient blurred
vision). (62)
World Inggris Rasio The new Analisis utama niat 405 hospitals in 30
Health tingkat england untuk mengobati countries, 954 for
Organiz kematian journal of memeriksa kematian hydroxychloroquine,
ation dihitung medicine di rumah sakit dalam no drug that
dengan empat perbandingan definitely decreased
stratifikasi berpasangan dari mortality, overall, or
menurut setiap obat reduced ventilation
usia percobaan dan initiation time or
kontrolnya (obat length of
tersedia tetapi pasien hospitalization. The
 37

ditugaskan untuk regimen,

perawatan yang hydroxychloroquine
sama tanpa obat itu) had little or no
hospitalization in
COVID-19 patients,
as demonstrated by
overall mortality,
initiation of
ventilation, and
length of stay in
hospital. (WHO
funded)

Inggris Uji Coba Journal Uji Coba Klinis Evidence

Clin et al. Klinis Nature Internasional regarding the
(2020) Public Organisasi benefits and
Health Kesehatan Dunia, harms of using
Emergency dan Registri Uji hydroxychloroqui
Collection Coba Klinis Cina ne or chloroquine
dari 1 Desember to treat COVID-19
2019 hingga 8 is weak and
Mei 2020. conflicting.. (63)

Sanket et Inggris PubMed, Internasiona Penelitian ini A total of 45

al EMBASE, l journal of dilakukan untuk articles were
(2020) ClinicalTria Rheumatic mengkaji secara screened and 5 (3
ls.gov, Disease sistematis peran in vitro pre-clinical
Platform klorokuin dan studies and 2
Registri Uji hidroksiklorokuin clinical opinions)
Klinis dalam mencegah were included.
Internasiona penyebaran Pre-clinical studies
l COVID-19. demonstrate the
prophylactic effect
of chloroquine and
hydroxychloroquin
e against SARS-
CoV-2. On the
other hand, clinical
opinion
recommends the
prophylactic use of
chloroquine and
hydroxychloroquin
e against COVID-
19. However, no
 38

original clinical
studies on the
prophylactic role
of chloroquine or
hydroxychloroquin
e in COVID-19
were available.(64)
Peter et al Inggris Uji coba Journal Hidroksiklorokui The results showed
(2020) RECOVER NEJM n dan klorokuin that patients in the
Y adalah uji Group telah diusulkan hydroxychloroquin
coba Public sebagai e group were less
(Lanjutan) platform Health pengobatan untuk likely to be
yang Emergency penyakit COVID- discharged from
diprakarsai Collectiono 19virus 2019 the hospital alive
oleh urnal (COVID-19) within 28 days than
penyelidik berdasarkan in the usual care
untuk aktivitas in vitro group. (65)
mengevalua dan data dari studi
si efek yang tidak
pengobatan terkontrol dan uji
potensial coba kecil yang
pada pasien acak.
yang
dirawat di
rumah sakit
dengan
COVID-19.
Phulen et Inggris Tinjauan Journal Evaluasi Treatment with
al (2020) sistematis Wiley keamanan dan hydroxychloroquin
dan meta- Public kemanjuran e may yield an
analisis Health hidroksiklorokuin advantage in that
Emergency saja atau dalam there are fewer
Collection kombinasi cases showing
radiological
progression, with a
comparable
adverse event
profile when
compared to
control /
conventional /
standard
treatment. This
research needs
more clinical
studies to come to
 39

a definite
conclusion. (66)
Thibault Inggris Ukuran efek Journal Tujuan dari Hydroxychloroquin
et al dikumpulka lsevier tinjauan e alone is not
(2020) n Public sistematis dan associated with
menggunak Health meta-analisis ini reduced mortality
an model Emergency adalah untuk in hospitalized
efek acak. Collection menilai apakah COVID-19 patients
Beberapa klorokuin atau but the
analisis hidroksiklorokuin combination of
subkelompo dengan atau tanpa hydroxychloroquin
k dilakukan azitromisin e and azithromycin
untuk menurunkan significantly
menilai mortalitas increases
keamanan COVID-19 mortality. (67)
obat. dibandingkan
dengan standar
perawatan.
Meo et. Al Inggris Studi in Jouyrnal Mengetahui All of these studies
(2020) vitro / in Eur Rev secara tidak show that
vivo, studi Med langsung khasiat chloroquine and
asli, uji Pharmacol klorokuin dan hydroxychloroquin
klinis, dan hidroksiklorokuin e are successful in
laporan untuk pengobatan treating COVID-19
konsensus COVID-19 infection. We found
ahli dengan that COVID-19
menentukan infection is highly
prevalensi pandemic in
COVID-19 di countries where
negara pandemi malaria is the least
dan nonpandemi pandemic and
malaria. pandemic the least
in countries where
malaria is very
pandemic. (68)
Teshale et Inggris Tinjauan Hindawi Untuk This meta-analysis
al (2020) Sistematis Canadian menghasilkan and systematic
dan Analisis Respiratory bukti terkini review, which
Meta JournalVolu untuk keamanan includes a number
me 2020, klinis dan of poorly designed
Article ID kemanjuran studies of COVID-
4312519, 16 hidroksiklorokuin 19 patients, reveals
pageshttps:/ dengan atau tanpa hydroxychloroquin
/doi.org/10. azitromisin di e is intolerable,
1155/2020/ antara pasien unsafe, and
431251 yang dirawat ineffective.
 40

karena COVID- Likewise, the

19. combination of
hydroxychloroquin
e + atromyizine
did not differ from
hydroxychloroquin
e alone in limiting
mortality and ICU
admission. (69)
Chowdhu Inggris Tinjauan Journal Munculnya There are currently
ry et al Sistematis Society for SARS-CoV-2 seven completed
(2020) Cepat dari Academic telah clinical trials and
Uji Klinis Emergency menghadirkan 29 registered
Medicine dokter dengan clinical trials that
dilema terapeutik focus on
yang sulit. hydroxychloroquin
e or chloroquine as
therapeutic
avenues for
COVID-19. Of
these, five of the
seven trials have
shown favorable
results for patients
taking chloroquine
or
hydroxychloroquin
e and two out of
seven have shown
no change
compared to
controls. However,
the seven trials
carried varying
degrees of bias and
poor research
design. (70)
Cortegian Inggris Tinjauan Journal of Untuk menilai Thirty-two studies
i et al sistematik Critical kemanjuran dan were included (6
(2020) Care 59 keamanan RCTs, 26 non-
(2020) 176– klorokuin/ randomized,
190 hidroksiklorokuin 29,192
untuk pengobatan participants). Two
atau profilaksis RCTs had a high
COVID-19 pada risk, two 'multiple
manusia dewasa. concerns' and two
 41

low risk of bias

(Rob2).
Low and moderate
risk bias studies
suggest that
hospitalized
treatment of
COVID-19 with
chloroquine /
hydroxychloroquin
e may not reduce
the risk of death,
compared with
standard care.
Post-exposure
prophylaxis may
not reduce
infection rates but
the quality of
evidence is low.
High quality data
on efficacy / safety
is needed. (71)
Rashmi et Inggris Titik akhir Journal Untuk meringkas At the doses used,
al (2020) kemanjuran Pharmacy bukti terkini both drugs, given
yang and tentang keamanan alone or with
relevan Terapiutic dan kemanjuran azithromycin, are
secara klinis kedua agen ini not effective for
dan efek dan untuk COVID-19
sampingnya memberikan infection. The
pada perspektif tentang choice of dosing
interval QT. mengapa regimen (usually
repurposing subtherapeutic),
mereka sampai influenced in part
sekarang gagal. by "QT-phobia," is
highly variable and
appears anecdotal
without
pharmacologically
reliable supporting
clinical evidence.
Most of the
patients receiving
the chloroquine /
hydroxychloroquin
e / azithromycin
 42

regimen developed
QTc prolongation,
many with absolute
QTc intervals
exceeding the
potential threshold
for proarhythmias,
but very few
developed
proarhythmias. (72)
Pathak et Inggris Tinjauan Diabetes& Melakukan The pooled risk
al (2020) Sistematis Metabolic tinjauan difference from the
dan Meta- Syndrome: sistematis dan desired outcome
Analisis Uji Clinical meta-analisis with
Coba Research& literatur yang hydroxychloroquin
Terkendali Reviews 14 mengevaluasi e versus the control
Acak (2020) kemanjuran group was 0.00 (95
1673e1680 hidroksiklorokuin CI -0.03 to 0.03)
dan formulasi which was not
terkait pada statistically
pasien COVID- significant (p =
19. 0.10). Current
evidence suggests
no benefit of
hydroxychloroquin
e in patients with
mild to moderate
COVID-19 disease.
Now some
hydroxychloroquin
e trials are in
progress and
hopefully more
data will become
available soon.
Management of
COVID-19 is set to
change for the
better in the future.
(73)

IV.4.2 Tabel 2. Pemakaian Dosis Hidroksiklorokuin Tingkat Keparahan

Pasien COVID-19
 43

Hasil pengumpulan tabel dari naratif rivew artikel untuk pemakaian dosis

hidroksiklorokuin dengan tingkat keparahan pada pasien COVID-19. Berikut

tabel dari beberapa penelitian yang menunjukkan hasil penggunaan dosis pada

obat hidroksiklorokuin untuk pengobatan off-label COVID-19 :

Penulis Bahasa Desain Nama Tujuan Hasil

(Tahun) Penelitian Jurnal Penelitian
Xueting Inggris Uji aktivitas Published Hydroxychloroquine
et al farmakologi by Oxford Aktivitas In (EC50 = 0.72 μM) was
(2020) s klorokuin University Vitro Antiviral found to be more potent
dan Press for the dan Proyeksi than chloroquine
hidroksiklor Infectious Desain Dosis (EC50 = 5.47 μM) in
oquin Diseases Optimal dari vitro. Based on PBPK
menggunak Society of Hidroksiklorok models results, a
an sel Vero America. uin untuk loading dose of 400 mg
yang Pengobatan twice daily of
terinfeksi Sindrom hydroxychloroquine
SARS- Pernafasan sulfate given orally,
CoV-2. Akut Parah followed by a
COVID- maintenance dose of
19virus 2 200 mg given twice
(SARS-CoV- daily for 4 days is
2) recommended for
SARS-CoV-2 infection,
as it reached 3 times
the potency of
chloroquine phosphate
when given 500 mg
twice daily 5 days in
advance. (74)
Cipriani Inggris Profil Internationa Terapi On 24-hour Holter
et al aritmia dan l Journal of kombinasi ECG monitoring, 1
(2020) variabilitas Cardiology hidroksiklorok COVID-19 patient and
interval QT 316 (2020) uin dan without control had ≥1
24 jam pada 280–284 azitromisin unsustainable
pasien sering ventricular tachycardia
COVID-19 diresepkan (p = .4). None of the
yang diobati untuk penyakit patients presented with
dengan COVID- a premature "R on T"
hidroksiklor 19virus 2019 ventricular rate. A 24-
okuin dan (COVID-19). hour dynamic QTc
azithroisin. Pemantauan analysis revealed that
 44

elektrokardiogr COVID-19 patients had

afi (EKG) a higher QTc value
diperlukan than controls, without
karena kedua significant hourly
obat dalam variability. (75)

terapi oral
dengan
hidroksiklorok
uin (200 mg,
dua kali sehari)
dan
azitromisin
( 500 mg,
sekali sehari)
selama
minimal 3 hari.
Caldern et Inggris Pengobatan Trisdictiona Menentukan Control -
dengan l claims kemanjuran Hydroxychloroquine
al (2020) hidroksiklor inpublished hidroksiklorok 200 mg taken every 12
okuin maps and uin versus hours for 7 days Dual
versus institutional hidroksiklorok therapy -
hidroksiklor affiliations. uin + Hydroxychloroquine
okuin + Nitazoxanid 400 mg taken every 12
Nitazoxanid dalam hours for two days and
pada pasien mengurangi then 200 mg taken
COVID-19 kebutuhan every 12 hours for four
dengan akan dukungan days + Nitazoxanide
faktor risiko ventilasi 500 mg orally every 6
untuk mekanis hours taken with food,
prognosis invasif untuk as long as seven days.
yang buruk: pasien dengan (76)

Ringkasan COVID-19.
terstruktur hidroksikloror
dari kuin saat ini
protokol sedang
studi untuk digunakan
uji coba dalam berbagai
terkontrol uji coba
secara acak dengan dosis
yang bervariasi
dalam upaya
untuk
mengobati
COVID-19.
Xueting Inggris Invitro Published Uji aktivitas Hydroxychloroquine
antiviral by Oxford farmakologis (EC50 = 0.72 μM) was
 45

et al aktivitas University klorokuin dan found to be stronger

eksperien Press for the hidroksiklorok than chloroquine
(2020) Infectious uin (EC50 = 5.47 μM) in
Diseases menggunakan vitro. Based on the
Society of sel Vero yang results of the PBPK
America. terinfeksi model, a loading dose
SARS-CoV-2. of 400 mg twice a day
of hydroxychloroquine
sulfate was given
orally. (77)

Lo’ai et
al(2020) Inggris Hydroxyquin International Mengetahui This potential side
olone sebagai Journal of Risiko effect is worrying in
mekanisme Risk & penggunaan cases of COVID-19
aksi potensial Safety in hidroksikloro for a variety of
melawan Medicine 31 kuin sebagai reasons. First, we
SARS-CoV 2 (2020) 111– pengobatan don't know the dosage
116 COVID-19 or length of treatment.
Second, many
COVID-19 patients
already have
underlying health
conditions, so higher
doses of
hydroxychloroquine
can be fatal.
However, there are
dozens of clinical
trials underway on the
efficacy of
hydroxychloroquine
so it will take time to
say the final word. (78)

Hasil dari penelitian naratif rivew artikel mendapatkan penjelasan yang

dikeluarkan oleh Food and Drug Administration (FDA) yang memperingatkan

penggunaan hidroksiklorokuin untuk COVID-19 di luar pengaturan rumah sakit

atau uji klinis berisiko untuk masalah irama jantung. Pengujian di seluruh dunia
 46

tentang obat ini untuk sementara berhenti ketika sebuah penelitian yang

diterbitkan dalam jurnal ilmiah The Lancet mengklaim bahwa obat itu berpotensi

meningkatkan kematian dan masalah jantung pada beberapa pasien. Hasil

penelitian ini mendorong Organisasi Kesehatan Dunia atau World Health

Organization (WHO) dan lainnya untuk menghentikan uji coba hidroksiklorokuin

karena masalah keamanan. (80)

Penggunaan obat antimalaria hidroksiklorokuin secara darurat sebagai

pengobatan pasien COVID-19 telah ditarik izinnya oleh Food and Drug

Administration (FDA). Adanya bukti baru dari uji klinis menunjukkan bahwa obat

hidroksiklokuin tidak lagi bisa dipercaya untuk menghasilkan efek anti-virus.

Dalam situs resminya, Food and Drug Administration (FDA) mencabut izin

penggunaan darurat klorokuin fosfat dan hidroksiklorokuin sulfat untuk

digunakan untuk merawat pasien rawat inap tertentu dengan COVID-19 ketika uji

klinis tidak tersedia, atau dinilai tidak layak dalam uji klinis. Food and Drug

Administration (FDA) menetapkan bahwa hidroksiklorokuin tidak efektif dalam

mengobati COVID-19 untuk penggunaan resmi.

Di indonesia pada akhir oktober 2020, Badan POM telah menerima

laporan keamanan penggunaan hidroksiklorokuin dan klorokuin dari hasil

penelitian observasional selama 4 bulan di 7 (tujuh) rumah sakit di Indonesia.

Hasil penelitian menunjukkan dari 213 kasus yang mendapatkan

hidroksiklorokuin atau klorokuin diketahui 28.2% terjadi gangguan ritme jantung

berupa perpanjangan interval QT. Berdasarkan hasil studi klinik global dan data

penelitian di Indonesia serta menimbang risiko yang lebih besar daripada manfaat
 47

kedua obat ini, maka dalam rangka kehati-hatian, Badan POM RI mencabut

persetujuan penggunaan darurat (Emergency Use Authorization/EUA)

hidroksiklorokuin dan klorokuin untuk pengobatan COVID-19.

Sebelumnya, United States Food and Drug Administration (US-FDA)

telah mencabut EUA untuk klorokuin dan hidroksiklorokuin. Disusul oleh World

Health Organization (WHO) yang menghentikan uji klinik (Solidarity Trial)

hidroksiklorokuin karena dinilai memiliki risiko lebih besar daripada manfaatnya.

Dengan demikian, obat yang mengandung hidroksiklorokuin dan klorokuin agar

tidak digunakan lagi dalam pengobatan COVID-19 di Indonesia. Izin edar obat

yang mengandung hidroksiklorokuin dengan indikasi selain pengobatan COVID-

19 masih tetap berlaku dan dapat digunakan untuk pengobatan sesuai dengan

indikasi yang disetujui pada izin edarnya. Namun obat yang mengandung

klorokuin dicabut izin edarnya karena tidak digunakan untuk indikasi lain. (69)

Hidroksiklorokuin di larang dan dihentikan penggunaannya sebagai obat

off-label pengobatan COVID-19, karena hidroksiklorokuin memiliki efek

samping pada pasien penderita COVID-19 yang sangat berbahaya. Efek yang

dapat ditimbulkan berupa gangguan pada jantung dapat terjadi pada penggunaan

akut maupun kronik. Dapat terjadi kardiomiopati, pemanjangan QT interval yang

menimbulkan aritmia, miopati, neuripati, dan hipoglikemia. Kerusakan retina

yang menetap dapat terjadi pada penggunaan jangka panjang dan dapat

menyebabkan kematian pada pasien.

 48

Di indonesia menggunakan hidroksilorokuin untuk pasien COVID-19

seperti di Rumah Sakit Darurat COVID-19 Wisma Atlet ada lebih dari 3 ribu

pasien yang dilaporkan sembuh dan sudah dipulangkan. Total pasien yang dirawat

sebanyak 4.470 pasien COVID-19 pada bulan juni 2020, total pasien yang

sembuk sebanyak 3.325 pasien COVID-19. Pada saat ini obat hidroksiklorokuin

sudah tidak digunakan lagi di Rumah Sakit Darurat COVID-19 Wisma Atlet

karena obat tersebut ditarik oleh FDA. Alasan obat hidroksiklorokuin ditarik

selain dari alasan efek samping yang berbahaya juga lantaran peninjau independen

pada obat hidroksiklorokuin tidak dapat mengakses data yang digunakan untuk

analisis sehingga validitasnya diragukan.

Pengobatan off-label untuk COVID-19 yang masih digunakan sampai

sekarang dan masih berlanjut penelitian klinisnya adalah obat remdesivir,

Remdesivir adalah obat antivirus yang sedang diteliti lantaran dianggap berpotensi

mengatasi virus COVID-19 atau COVID-19. Remdesivir pernah

didemonstrasikan sebagai antivirus untuk mengatasi MERS dan SARS yang juga

disebabkan oleh virus COVID-19 yang secara struktural mirip dengan COVID-19.

Remdesivir dapat menghambat replikasi virus sehingga memperlambat

penyebaran virus di dalam tubuh dan sistem imun pada pasien yang dapat

mengendalikan virus tersebut.

Remdesivir merupakan salah satu obat yang sudah masuk ke dalam

standart of care Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Selain itu, obat remdesivir

sudah mendapat persetujuan Emergency Use Authorization (EUA) atau

penggunaan obat COVID-19 darurat. Oleh karena itu, obat ini tidak dapat di
 49

berikan sembarangan ke semua pasien COVID-19. Obat remdesivir hanya di

tujukan untuk pengobatan pasien penyakit COVID-19 yang telah terkonfirmasi

oleh laboratorium. Terutama untuk orang dewasa atau remaja (berusia 12 tahun ke

atas dengan berat badan minimal 40 kilogram) yang dirawat di rumah sakit

dengan kondisi parah. Remdesivir juga memiliki efek samping yang perlu

diwaspadai.

Pasien bisa mengalami beberapa gangguan, seperti muncul reaksi alergi

berupa ruam merah, sesak napas, dan gatal-gatal; keringat dingin; mual dan

muntah; serta rasa berdebar-debar. Penelitian klinis untuk membuktikan

efektivitas pada obat remdesivir untuk pengobatan off-label COVID-19 masih

berlangsung hingga sekarang.

 50

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

V.1 KESIMPULAN
Efektivitas pada penggunaan obat hidroksiklorokuin sebagai obat off-label

pada pengobatan COVID-19 dinilai tidak efektif dalam mengobati COVID-19

dalam penggunaan resmi. Selain itu, efek samping yang akan diderita pasien dapat

menyebabkan iritma pada jantung sangat yang serius dan dapat berpotensi

menyebabkan kematian. Pengobatan dengan hidroksiklorokuin sudah dihentikan

untuk pengobatan off-label COVID-19.

V.2 SARAN

Sebaiknya penelilitan klinis tentang penggunaan obat hidroksiklorokuin

sebagai obat off-label pengobatan COVID-19 dihentikan, karena FDA sudah

 51

mencabut izin penggunaan obat hidroksiklorokuin sebagai obat off-label COVID-

19.

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organization,50 2020. COVID-19virus Disease 2019

(COVID-19) Situation Report – 86. Available at:
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-COVID-19virus-2019/
situation-reports Accessed April 16, 2020.

2. Menachery, V. D. et al. A SARS-like cluster of circulating bat COVID-

19viruses shows potential for human emergence. Nat. Med. 21, 1508–
1513 (2015). An assessment of the zoonotic potential of SARS-CoV-like
viruses circulating in bats.

3. Zhong, N. S. et al. Epidemiology and cause of severe acute respiratory

syndrome (SARS) in Guangdong, People’s Republic of Cina, in February,
2003. Lancet 362, 1353–1358 (2003).

4. Sahraei Z, Shabani M, Shokouhi S, Saffaei A, 2020. Aminoquinolines

against COVID-19virus disease 2019 (COVID-19): chloroquine or
hidroksiklorokuin. Int J Antimicrob Agents [ePub ahead of print].
Available at: https://doi.org/10.1016/ j.ijantimicag.2020.105945. Accessed
on April 21, 2020.
 52

5. Touret F, de Lamballerie X, 2020. Of chloroquine and COVID-19.

Antiviral Res 177: 104762.

6. Detik health. 31 maret 2020. Cara penyebaran virus COVID-19 COVID-

19 menurut WHO.

7. Gao J, Tian Z, Yang X, 2020. Breakthrough: chloroquine phosphate has

shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia
in clinical studies. Biosci Trends 14:72–73.

8. Rainsford KD, Parke AL, Clifford-Rashotte M, Kean WF, 2015. Therapy

and pharmacological properties of hidroksiklorokuin and chloroquine in
treatment of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and
related diseases. Inflammopharmacology 23: 231–269.

9. BorbaMet al., Chloroquine diphosphate in two different dosagesas

adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory
syndrome in the context of COVID-19virus (SARS-CoV-2) infection:
preliminary safety results of a randomized, doubleblinded, phase IIb
clinical trial (CloroCOVID-19 Study). Medrxiv[ePub ahead of print].
Available at: https://www.medrxiv.org/
content/10.1101/2020.04.07.20056424v2 . Accessed on April 21, 2020.

10. Taylor WR, White NJ, 2004. Antimalarial drug toxicity: a review. Drug
Saf 27: 25–61.

11. Wang, Z., Qiang, W., Ke, H. (2020). A Handbook of 2019-nCoV

Pneumonia Control and Prevention. Hubei Science and Technologi Press.
Cina.

12. Fehr, A.R., Perlman, S. (2015). COVID-19virus: An Overview of Their

Replication and Pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015 ; 1282: 1–5
 53

13. Rothan HA, Byrareddy SN. (2020). The epidemiology and pathogenesis of
COVID-19virus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun; published
online March 3. DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102433.

14. Ren L-L, Wang Y-M, Wu Z-Q, Xiang Z-C, Guo L, Xu T, et al.(2020).
Identification of a novel COVID-19virus causing severe pneumonia in
human: a descriptive study. Chin Med J.; published online February 11.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000000722.

15. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al.(2020). Clinical

features of patients infected with 2019 novel COVID-19virus in Wuhan,
Cina. Lancet;395(10223):497-506.

16. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2020). Info Infeksi

Emerging Kementerian Kesehatan RI [Internet].[updated 2020 March 30;
cited 2020 March 31]. Available from: https://
infeksiemerging.kemkes.go.id/.

17. Ceraolo C, Giorgi FM. Genomic variance of the 2019‐nCoV COVID-19

virus. J Med Virol. 2020;92:522–8.

18. Zhou P, Yang X, Wang X, et al. A pneumonia outbreak associated with a

new COVID-19virus of probable bat origin. Nature 579. 2020;270–3.

19. Liu T, Hu J, Kang M, Lin L, Zhong H, Xiao J, et al. Transmission

dynamics of 2019 novel COVID-19virus (2019-nCoV). bioRxiv.
[Preprint] 2020. [cited 14 February 2020] Available from:
https://doi.org/10.1101/2020.01.25.919787.

20. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2020. Panduan praktik klinis

pneumonia 2019 nCoV. PDPI: Jakarta.
 54

21. Harmer, M. Gilbert, R. Borman, K.L. Clark. 2002. Quantitative mRNA

expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin
converting enzyme, FEBS Lett. 532 (1–2). 107–110.

22. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P. 2020.

Evolution of the novel COVID-19virus from the ongoing Wuhan outbreak
and modeling of its spike protein for risk of human transmission, Sci. Cina
Life Sci. 63 (3).

23. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, Dean RG, MacDonald PS, Lu S,

Tikellis C, Grant SL, Lewc RA, Smith AI. 2005. Myocardial infarction
increases ACE2 expression in rat and humans, Eur. Heart J. 26 (4). 369–
375

24. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T.

2020. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-
CoV-2 pneumonia in Wuhan, Cina: a single-centered, retrospective,
observational study. Lancet Respir. Med. S2213-2600 (20).

25. Chen F, Liu ZS, Zhang FR, et al. 2020. First case of severe childhood
novel COVID-19virus pneumonia in Cina. Zhonghua Er Ke Za Zhi.

26. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu,
X. Gu. 2020. Clinical features of patients infected with 2019 novel
COVID-19virus in Wuhan, Cina. Lancet 395 (10223) (2020) 497–506.

27. Dariya B, Nagaraju GP. 2020. Understanding novel COVID-19: Its impact
on organ failure and risk assessment for diabetic and cancer patients.
Journal Elsevier.

28. Helms,dkk. 2020. Neurologic features in servere SARS-CoV-2 Infection.

N Engl J Med.
 55

29. Liu T, Hu J, Kang M, Lin L, Zhong H, Xiao J, et al. Transmission

dynamics of 2019 novel COVID-19virus (2019-nCoV). bioRxiv.
[Preprint] 2020. [cited 14 February 2020] Available from:
https://doi.org/10.1101/2020.01.25.919787.

30. World Health Organization. Infection prevention and control during health
care when novel COVID-19virus (Ncov) infection is suspected. [Internet]
2020. [cited 19 March 2020]. Availablesource/COVID-19viruse/getting-
workplace-ready- for-COVID-19.pdf

31. Direktorat Jenderal Pencegahan dan Pengendalian Penyakit (P2P)

Kementerian Kesehatan RI. Pedoman Kesiapsiagaan Menghadapi Infeksi
Novel COVID-19virus (2019- nCoV). Available from:
https://covid19.kemkes.go.id/downloads/#.Xtva kWgzbIU [Accessed 30
January 2020]

32. Cai H. Sex difference and smoking predisposition in patients with

COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; published online March 11. DOI:
10.1016/S2213-2600(20)30117-X

33. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and

diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir
Med. 2020; published online March 11. DOI: 10.1016/S2213-
2600(20)30116-8

34. European Society of Cardiology. Position Statement of the ESC Council

on Hypertension on ACEInhibitors and Angiotensin Receptor Blockers
[Internet]. 2020 [updated 2020 March 13; cited 2020 March 22]. Available
from: https://www.escardio. org/Councils/Council-on-Hypertension-
(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-
ace-inhibitors- and-ang.
 56

35. Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and
challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; published online March
4. DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30057-1.

36. Xia Y, Jin R, Zhao J, Li W, Shen H. Risk of COVID-19 for cancer

patients. Lancet Oncol. 2020; published online March 3. DOI:
10.1016/S1470-2045(20)30150-9.

37. Ceraolo C, Giorgi FM. Genomic variance of the 2019‐nCoV COVID-19

virus. J Med Virol. 2020;92:522–8.

38. Zhou P, Yang X, Wang X, et al. A pneumonia outbreak associated with a

new COVID-19virus of probable bat origin. Nature 579. 2020;270–3.

39. Gralinski LE, Menachery VD. Return of the COVID-19virus: 2019-nCoV.

Viruses. 2020;12:135. World Health Organization. Novel COVID-19virus
(COVID-19) Situation Report - 25. [Internet].2020 [cited 14 February
2020] Available from: https://www.who.int/docs/default- source/COVID-
19viruse/situation- reports/20200214-sitrep-25-COVID-19

40. Tatalaksana COVID -19. Kementrian kesehatan indonesia. 2020

41. Slater AF, Cerami A., 1992, Inhibition by chloroquine of a novel haem
polymerase enzyme activity in malaria trophozoites, Nature. 1992 Jan
9;355(6356):167-9.

42. Fox R, 1996, Anti-malarial drugs: possible mechanisms of action in

autoimmune disease and prospects for drug development, Lupus. 1996
Jun; 5 Suppl 1:S4-10.

43. Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM, 2006, Chloroquine inhibits
production of TNF-α, IL-1β and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated
human monocytes/macrophages by different modes, Rheumatology,
Volume 45, Issue 6, June 2006, Pages 703–710
 57

44. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek
TG, Seidah NG, Nichol ST. , 2006, Virol J. 2005 Aug 22;2:69.

45. Sahraei, Z., Shabani, M., Shokouhi, S. and Saffaei, A., 2020.
Aminoquinolines against COVID-19virus disease 2019 (COVID-19):
chloroquine or hydroxycloroquine. International Journal of Antimicrobial
Agents, p.105945

46. Al-Bari M, 2017, Targeting endosomal acidification by chloroquine

analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral
diseases, Pharma Res Per, 5(1), 2017, e00293, doi:10.1002/prp2.293

47. Du X dan Qu C, 2020, Guidance for COVID-19 Virus Disease 2019:

Prevention, Control, Diagnosis and Management, People’s Medical
Publishing House, Cina

48. Hidroksiklorokuin, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in

inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery. volume 6,
Article number: 16 (2020)

49. Pae, C.U. (2015). Why systematic review rather than narrative review.
Psychiatry Investigation, 12(3), 417–419.

50. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical charac-

teristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel COVID-19virus-
infected pneumonia in Wuhan, Cina. Jama 2020

51. Chu CM, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS:

initialvirological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-6.
52. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of
Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl
J Med. 2020; published online March 18. DOI: 10.1056/
NEJMoa2001282.
 58

53. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and

chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus
(2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-71
54. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019
(COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60
55. Kupferschmidt K, Cohen J. WHO launches global megatrial of the four
most promising coronavirus treatments [Internet]. 2020 [updated March 22
2020; cited 2020 March 26]. Available from:
https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launchesglobal-
megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments
56. Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al. Experimental
Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study.
Engineering. 2020; published online March 18. DOI:
10.1016/j.eng.2020.03.007.
57. and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus
(2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-71.
58. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral
Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020; published
online March 9. DOI: 10.1093/cid/ciaa237.
59. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al.
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:
results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimicrob
Agents. 2020; published online March 20. DOI:
10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
60. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical
Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New Engl J Med.
2020; published online February 28. DOI: 10.1056/ NEJMoa2002032.
 59

61. Tan EL, Ooi EE, Lin CY, Tan HC, Ling AE, Lim B, et al. Inhibition of
SARS coronavirus infection in vitro with clinically approved antiviral
drugs. Emerg Infect Dis. 2004;10(4):581-6.
62. M Million et. al. Department of Physiology, College of Medicine, King
Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. 2020

63. World Health Organization. A coordi-nated global research roadmap:

2019 novel COVID-19virus. March 2020 (https://www . who . int/
blueprint/ priority - diseases/ key - action/ COVID-
19virus_Roadmap_V9. pdf ?ua=1).

64. Clin Rheumatol. Journal Nature Public Health Emergency Collection.

2020

65. Yao X, Fei Ye 2 , Miao Zhang et al. n Vitro Antiviral Activity and
Projection of Optimized Dosing Design of Hidroksiklorokuin for the
Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome COVID-19virus 2
(SARS-CoV-2). 2020 Jul 28;71(15):732-739. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society
of America.

66. Phulen Sarma et al. Evaluate the safety and efficacy of hidroksiklorokuin
alone or in combination. Evaluate the safety and efficacy of
hidroksiklorokuin alone or in combination. 2020
67. Sanket Shah, Saibal Das. A systematic review of the prophylactic role of
chloroquine and hidroksiklorokuin in COVID-19virus disease-19
(COVID-19). International Journal Rheum

68. Peter Horby et al. Evaluasi keamanan dan kemanjuran hidroksiklorokuin

saja atau dalam kombinasi. Journal NEJM Group Public Health
Emergency Collectionournal. 2020.
 60

69. Mao SA, Dc Klonoff, J Akram. Efficacy of chloroquine and

hidroksiklorokuin in the treatment of COVID-19. Eur Rev Med Pharmacol
Sci 2020; 24 (8): 4539-4547s. 2020;23:613–619.

70. Lo’ai Alanagreh et al. Hydroxyquinolone sebagai mekanisme aksi

potensial melawan SARS-CoV 2. International Journal of Risk & Safety in
Medicine 31 (2020) 111–116

71. Chowdhury et al. A Rapid Systematic Review of Clinical Trials Utilizing

Chloroquine and Hidroksiklorokuin as a Treatment for COVID-19.
International Journal of Risk & Safety in Medicine 31 (2020) 111–116

72. A Cortegiani et al. A systematic review on the efficacy and safety of

chloroquine/hidroksiklorokuin for COVID-19. Journal of Critical Care 59
(2020) 176–190.

73. Rashmi R. Shah et al. Chloroquine and hidroksiklorokuin for COVID-19:

Perspectives on their failure in repurposing. Journal Pharmacy and
Terapiutic.2020. 2020;00:1–11.

74. D.S.K. Pathak et al. No benefit of hidroksiklorokuin in COVID-19:

Results of Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Controlled Trials. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research &
Reviews. 2020. 1673e1680.

75. A. Cipriani et al. Arrhythmic profile and 24-hour QT interval variability in

COVID-19 patients treated with hidroksiklorokuin and azithromycin.
International Journal of Cardiology 316 (2020) 280–284

76. Yao X, Fei Ye 2 , Miao Zhang et al. n Vitro Antiviral Activity and
Projection of Optimized Dosing Design of Hidroksiklorokuin for the
Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome COVID-19virus 2
(SARS-CoV-2). 2020 Jul 28;71(15):732-739. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
 61

Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society

of America.

77. A Cortegiani et al. A systematic review on the efficacy and safety of

chloroquine/hidroksiklorokuin for COVID-19. Journal of Critical Care 59
(2020) 176–190.

78. Calderón et al. Treatment with Hidroksiklorokuin vs Hidroksiklorokuin +

Nitazoxanide inCOVID-19 patients with risk factors for poorprognosis: A
structured summary of a studyprotocol for a randomised controlled trial.
2020. 21:504

79. FDA cautions against use of hidroksiklorokuin or chloroquine for COVID-

19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart
rhythm problems. 2020.

80. BPOM. Penjelasan Tentang Pencabutan Emergency Use Authorization

Hidroksiklorokuin dan Klorokuin untuk Pengobatan COVID-19. 18
Januari 2021.