E-Prodenta Journal of Dentistry. 2021.

5(2) 480-489
DOI : http://dx.doi.org/10.21776/ub.eprodenta.2021.005.02.4
E-ISSN : 2597-4912

APLIKASI TOPIKAL NANOTRANSFERSOM EKSTRAK KULIT JERUK NIPIS

(Citrus aurantifolia Swingle) TERHADAP MAKROFAG PADA PROSES
PENYEMBUHAN LUKA MUKOSA TIKUS WISTAR

Nenny Prasetyaningrum1, Ayu Fitria Adiningdyah2

1Departemen Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Brawijaya, Malang 65145
2Program Studi Pendidikan Dokter Gigi, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Brawijaya, Malang 65145

Korespondensi: Nenny Prasetyaningrum, Email:n3ny.fk@ub.ac.id

ABSTRAK
Latar belakang: Tanaman herbal telah banyak digunakan masyarakat sebagai obat untuk
menyembuhkan luka dengan efek samping yang minimal. Salah satu tanaman yang memiliki banyak
manfaat, yaitu kulit jeruk nipis (Citrus aurantifolia Swingle) yang diketahui memiliki kadar flavonoid tinggi,
sehingga dapat mempercepat proses penyembuhan luka dari ulkus. Pada fase penyembuhan luka,
makrofag mempunyai peran utama sebagai fagosit dan sekresi growth factor. Untuk memaksimalkan
efektivitas penghantaran obat, ekstrak kulit jeruk nipis dibentuk dalam sediaan nanoTransfersom sistem.
Tujuan: untuk mengetahui pengaruh pemberian nanotransfersom ekstrak kulit jeruk nipis (Citrus
aurantifolia Swingle) terhadap jumlah makrofag pada penyembuhan luka mukosa labial tikus. Metode:
Penelitian ini menggunakan true experimental in vivo dengan induksi termal mukosa labial tikus Wistar,
terbagi 4 kelompok dengan time series hari ke-3 dan 7, yaitu kontrol negatif [K(-)], kontrol positif diberi
triamcinolone acetonida 0,1% [(K(+)3], perlakuan yang diberi ekstrak kulit jeruk nipis (PA), dan diberi
nanoTransfersom ekstrak kulit jeruk nipis (PB). Jumlah makrofag diamati menggunakan mikroskop
perbesaran 400x. Hasil: Analisa data menggunakan uji One Way Anova menunjukkan terdapat perbedaan
yang signifikan (p<0.05) pada jumlah makrofag antar kelompok pada hari ke-3 dan ke-7. Kesimpulan:
NanoTransfersom ekstrak kulit jeruk nipis (Citrus aurantifolia Swingle) berpengaruh terhadap jumlah
makrofag pada penyembuhan luka mukosa labial tikus wistar.

Kata kunci: Flavonoid, Makrofag, Nanotransfersom ekstrak kulit jeruk nipis, Ulkus traumatik

TOPICAL APPLICATION OF NANOTRANSFERSOME EXTRACT OF LIME PEEL

(Citrus aurantifolia Swingle) ON MACROPHAGES IN WISTAR RAT MUCOSA
WOUND HEALING PROCESS

ABSTRACT
Background: Herbal plants have been widely used by the community as medicine to heal wounds with
minimal side effects. One of the plants that has many benefits, namely lime peel (Citrus aurantifolia
Swingle) which is known to have high flavonoid levels, so that it can accelerate the wound healing process
from ulcers. In the wound healing phase, macrophages have a major role as phagocytes and secretory
growth factors. To maximize the effectiveness of drug delivery, lime peel extract was formed in the
nanoTransfersom system preparation. Objective: This study aimed to determine the effect of
nanoTransfersom of lime peel extract (Citrus aurantifolia Swingle) on the number of macrophages on
wound healing of the labial mucosa of rats. Methods: This study used a true experimental in vivo with
thermal induction of the labial mucosa of Wistar rats, divided into 4 groups with time series days 3 and 7,
namely negative control [K(-)], positive control given triamcinolone acetonide 0.1% [(K(+)3], treatment
with lime peel extract (PA), and lime peel extract nanoTransfersom (PB).The number of macrophages was
observed using a 400x magnification microscope. Results: Data analysis using One Way Anova test
showed that there were differences significant (p<0.005) in the number of macrophages between groups
on day 3 and 7. Conclusion: NanoTransfersom extract of lime peel (Citrus aurantifolia Swingle) affected
the number of macrophages on wound healing of the labial mucosa of wistar rats.

Keywords: Flavonoid, Macrophages, Nanotransfersom lime peel extract, Traumatic ulcer

480
PENDAHULUAN terasa lunak, nyeri, permukaannya
Di Indonesia salah satu penyakit berwarna putih-kekuningan, bentuk
yang menjadi perhatian adalah tidak teratur, dan disekitar lesi terdapat
penyakit gigi dan mulut. Ulkus kemerahan tipis.4
traumatik merupakan salah satu Proses penyembuhan luka terdiri
penyakit mulut yang paling banyak dari tiga tahapan, yaitu fase hemostasis
terjadi hingga saat ini. Prevalensinya di dan inflamasi, proliferasi, dan
seluruh dunia adalah 4%. Sedangkan remodeling jaringan. Masing-masing
pada rongga mulut prevalensinya 10- tahapan terjadi secara otomatis dengan
25%. Ini membuktikan bahwa ulkus tujuan mengembalikan fungsi jaringan
traumatik masih mendominasi sebagai agar kembali seperti semula. Fase
salah satu penyakit yang sering terjadi pertama adalah fase hemostasis dan
di rongga mulut.1 inflamasi yang mencegah perdarahan
Ulkus traumatik didefinisikan berkelanjutan dan kehilangan cairan
sebagai suatu kelainan yang berbentuk serta membangun kekebalan terhadap
ulkus pada rongga mulut yang invasi mikroorganisme. Tahap ini
disebabkan paparan trauma. Terdiri terdapat makrofag yang bermigrasi ke
dari kata ulkus yang artinya hilangnya daerah luka dalam waktu dua atau
seluruh ketebalan epitel sehingga empat hari setelah cedera dan menjadi
jaringan ikat dibawahnya terbuka yang jenis sel dominan.5 Makrofag disini
disebabkan oleh peradangan yang berfungsi sebagai fagosit partikel dan
menembus membran mukosa atau kulit dicerna oleh lisosom serta
dan traumatik adalah suatu kejadian mengeluarkan growth factor yang
yang berhubungan dengan adanya berperan dalam perbaikan jaringan,
trauma.2 Trauma paling sering seperti Transforming growth factor beta
disebabkan karena mekanis, bahan (TGF-β), Fibroblast Growth Factor
kimia, panas, listrik, sehingga jaringan (FGF), Vascular endothelial growth
yang terkena trauma akan rusak dan factor (VEGF). Ketika stimulus luka
terbentuklah ulkus.3 Biasanya dapat berhenti, hemostasis tercapai, respon
terjadi di seluruh regio mulut, tapi inflamasi seimbang dan luka sudah
umumnya pada lidah, muccobuccal terbebas dari debris, maka fase kedua
fold, gingiva, dan palatum. Gambaran yaitu proliferasi dimulai untuk
klinis tampak seperti ulkus soliter yang memperbaiki kerusakan.6 Fase
480
proliferasi terjadi pada hari ketiga ketidaknyamanan. Tetapi, obat
setelah cedera dan berlangsung selama berbahan kimia tersebut dapat
sekitar 2-4 minggu. Proses kompleks ini menimbulkan reaksi hipersensitivitas,
merupakan gabungan dari seperti Triamcinolone acetonide yang
angiogenesis, formasi jaringan dapat membuat atrofi pada kulit.7 Efek
granulasi, deposisi kolagen, epitelisasi samping lainnya berupa striae atrofise,
dan retraksi luka yang terjadi sekaligus. purpura, dermatosis akneformis,
Kemudian masuk ke tahap tiga, yaitu hipertrikosis, telangiektasis,
fase remodeling jaringan, dimulai satu hipopigmentasi, dermatitis.8 Karena
minggu setelah cedera dan efek samping tersebut, saat ini banyak
berlangsung lebih dari satu tahun atau penelitian menggunakan bahan herbal
lebih. Selama fase ini, luka terus karena banyak tersedia di alam,
meningkat pada daya rentangnya. minimal toksisitas dan mengandung
Namun demikian, luka tidak pernah senyawa yang dapat merangsang
kembali kekuatan aslinya. Pada percepatan penyembuhan luka.
kekuatan maksimal, menyembuhkan Kulit jeruk nipis (Citrus
luka adalah 80% dari kekuatan kulit aurantifolia) adalah salah satu tanaman
normal.5 herbal yang dapat mengatasi ulkus
Chlorhexidine gluconate 0.2% traumatik dengan efek samping
digunakan sebagai perawatan untuk minimal. Tanaman ini seringkali
ulkus traumatik, dapat juga dibuang, padahal masih dapat diolah
menggunakan kortikosteroid topikal karena memiliki kandungan pektin dan
seperti Triamcinolone acetonide 0,1% flavonoid yang bermanfaat. Flavonoid
atau obat yang mengandung asam bermanfaat untuk kesehatan
hialuronat 0.2% sebagai gold standart berdasarkan aktivitas antioksidan yang
pengobatan. Salah satunya dapat mencegah pembentukan radikal
Triamcinolone acetonide yang bebas. Percobaan in vivo dan in vitro
merupakan kortikosteroid berfungsi telah menunjukkan manfaat kesehatan
untuk mencegah lepasnya zat dalam flavonoid sebagai agen protektif
tubuh yang menyebabkan peradangan, terhadap kanker, kardiovaskular,
sehingga peradangan berkurang. peradangan, alergi, agregasi platelet
Pemberian analgesik diperbolehkan menurunkan kadar kolestrol,
untuk menghilangkan hepatotoksik, dan anti hipertensi.9 Kulit
481
jeruk nipis juga mengandung zat aktif mengontrol pelepasan obat sehingga
hesperidin, naringin, dan aktivitas farmakologis menjadi lebih
polymethoxylated flavones (PMFs). Kulit baik dengan cara merubah ukuran
pada tanaman ini memiliki kandungan partikel menjadi nano. Nanopartikel
flavonoid yang tinggi dibandingkan bulir dalam sediaan farmasi salah satunya
buah di dalamnya. Macam kandungan yaitu transfersom. Nanotransfersom
flavonoidnya yaitu eriocitrin, nairutin, merupakan suatu vesikel lipid yang
hesperidin, neohesperidin, poncirin, memiliki deformabilitas paling baik di
neoponcirin, diosmin, isorhoifolin, antara nanovesikel lainnya.
neodiosmin, sinensetin, nobiletin, Nanotransfersom memiliki beberapa
tangeretin, dan heptamethoxyflavone. kelebihan, yaitu biokompatibel,
Kuersetin adalah senyawa kelompok biodegradable, mudah dibuat, dapat
flavonol terbesar, kuersetin dan melindungi obat dari degradasi
glikosidanya berada dalam jumlah lingkungan, mampu menghantarkan
sekitar 60-75% dari flavonoid. Zat ini obat melalui celah sempit antar sel
dipercaya dapat melindungi tubuh dari dengan baik.12 Nanotransfersom
beberapa jenis penyakit degenerative melindungi obat dari degradasi
dengan cara mencegah terjadinya metabolisme dan bertindak sebagai
proses peroksidasi lemak. Kuersetin depot melepaskan isinya perlahan-
memperlihatkan kemampuan lahan, dapat menekan melalui pori kecil
mencegah proses oksidasi dari Low di dalam subkutan yang lebih kecil
Density Lipoproteins (LDL) dengan cara dibanding ukuran vesikelnya.
menangkap radikal bebas dan Nanotransfersom bertindak sebagai
menghelat ion logam transisi. Selain penetration enhancer, dimana akan
itu, dalam kulit jeruk nipis juga merusak lipid interseluler dari stratum
terdapat kandungan naringin, dan korneum, dan memfasilitasi penetrasi
polymethoxy lated flavones (PMFs).10 molekul obat dan melewati stratum
Terdapat penelitian yang korneum.13
membuktikan bahwa penyembuhan Berdasarkan uraian di atas,
ulkus traumatik dapat dipengaruhi oleh dapat disimpulkan bahwa kandungan
ekstrak kulit jeruk nipis.11 Peneliti flavonoid dalam kulit jeruk nipis dapat
berharap dapat meningkatkan diubah bentuknya menjadi nanopartikel
penghantaran obat dengan cara agar penghantaran obat lebih cepat.
482
Pembentukan nanopartikel dapat diberi nanotransfersom ekstrak kulit
dicapai dengan metode enkapsulasi jeruk nipis (PB3, PB7).
transfersom. Penelitian ini bertujuan Penelitian ini diawali dengan
untuk mengetahui pengaruh pemberian pembuatan ekstrak kulit jeruk nipis
nanotransfersom ekstrak kulit jeruk yang dilanjutkan dengan uji skrining
nipis (Citrus aurantifolia Swingle) fitokimia untuk memberikan gambaran
terhadap jumlah makrofag pada tentang golongan senyawa yang
penyembuhan luka mukosa labial tikus mengandung kadar kuercetin dalam
wistar. ekstrak dengan LCMS. Kemudian
dilakukan pembuatan nanotransfersom
METODE PENELITIAN ekstrak kulit jeruk nipis dengan metode
Penelitian ini telah mendapatkan ESEM, PSA, dan zeta potensial untuk
laik etik Universitas Brawijaya dengan melihat karakteristik dari ekstrak.
No. 1134-KEP-UB. Penelitian yang Setelah itu dilakukan adaptasi hewan
digunakan adalah desain eksperimen uji, lalu membuat ulkus pada mukosa
murni (true experimental) dengan labial, dan diaplikasikan
menggunakan rancangan penelitian nanotransfersom ekstrak kulit jeruk
“Post Test Only Randomized Control nipis. Kemudian dilakukan dekaputasi
Group Design” untuk mengetahui dan pembuatan preparat dengan
pemberian nanotransfersom ekstrak pewarnaan Hematoxylin Eosin.
kulit jeruk nipis (Citrus aurantifolia Pengamatan dilakukan dengan
Swingle) terhadap jumlah makrofag mikroskop digital, untuk melihat jumlah
pada penyembuhan ulkus traumatik sel makrofag. Sel makrofag dihitung
mukosa labial tikus wistar. Sampel dengan pembesaran 400x/ 5 lapang
dipilih dengan menggunakan teknik pandang dengan menggunakan
“Simple Random Sampling” terbagi 4 mikroskop cahaya merk Olympus CX21.
kelompok dengan 2 time series, yaitu Data yang diperoleh berupa
hari ketiga dan ketujuh, yaitu kontrol jumlah sel makrofag, kemudian data
negatif [K(-)3, K(-)7], kontrol positif tersebut dianalisis secara statistik.
diberi triamcinolone acetonida 0,1% Analisis data ini dilakukan untuk
[(K(+)3, K(+)7], perlakuan yang diberi menguji hipotesis komparatif dan
ekstrak kulit jeruk nipis (PA3, PA7), dan korelatif, dengan tingkat signifikansi
yaitu 0,05 (p=0,05) dan taraf
483
kepercayaan 95% (α=0,05). Uji yang Hasil dari uji karakteristik
digunakan adalah Uji Normalitas Data, Environmental Scanning Electron
Uji Homogenitas Varian, Uji One Way Microscope (ESEM), morfologi
Annova, dan Uji Post Hoc Tukey. nanotransfersom ekstrak kulit jeruk
nipis tidak dapat diinterpretasikan
HASIL PENELITIAN karena kekurangan dari ESEM, yaitu
Dari hasil uji skrining fitokimia berkas elektron menyebar di ruang
didapatkan bahwa kulit jeruk nipis lingkungan bertekanan tinggi dan
mengandung flavonoid, alkaloid, mengeluarkan sinar-X fluoresens dari
saponin dan tanin. Dilanjutkan dengan seluruh spesimen, tidak hanya dari
uji LCMS, didapatkan bahwa kulit jeruk berkas elektron. Sehingga kontras
nipis mengandung quercetin dengan gambar yang dihasilkan berkurang.
rata-rata 37,13 μg/ml. Tahapan Hasil pengamatan jumlah makrofag
berikutnya adalah pembuatan pada hari ke-3, dapat dilihat pada
nanoTransfersom ekstrak kulit jeruk gambar 1.
nipis, dengan tiga formula. Kemudian A B
dilakukan uji karakterisasi
nanoTransfersom ekstrak kulit jeruk
nipis dengan PSA, zeta potensial, dan
ESEM.
Tabel 1. Hasil Uji PSA (Particle Size Analyzer) C D
Perbandingan
No Nama Lesitin dan Ukuran(nm)
Tween
1 Formula 1 1:1 369,58 Gambar 2. Gambaran mikroskopis (HE) mukosa
labial tikus wistar hari ketiga, pembesaran 400x dan
2 Formula 2 1:2 169,76 sel makrofag pada lingkaran kuning. (A) Kelompok
kontrol negatif (K(-)3) (B) Kelompok kontrol positif
3 Formula 3 1:3 210,42 (K(+)3) (C) Kelompok perlakuan ekstrak kulit jeruk
nipis (PA3) (D) Kelompok perlakuan
nanotransfersom ekstrak kulit jeruk nipis (PB3)
Tabel 2. Hasil Uji Zeta Potensial
Perbandingan Hasil pengamatan jumlah makrofag pada hari
No Nama Lesitin dan Muatan ke-7, dapat dilihat pada gambar 2.
Tween
1 Formula 1 1:1 -1,89
2 Formula 2 1:2 -3,53
3 Formula 3 1:3 -2,79

484
 A B Perbedaan rata-rata dari
keempat kelompok dapat diketahui
melalui uji lanjutan dari One Way
Anova yaitu Uji Post Hoc Tukey. Hasil
uji hari ketiga menunjukkan terdapat
C D
perbedaan signifikan (p<0.05) antara
K(-)3 dengan P3B, K(+)3 dengan P3B.
Perbedaan tidak signifikan (p>0.05)
terlihat pada K(-)3 dengan K(+)3 dan
Gambar 2. Gambaran mikroskopis (HE) mukosa
labial tikus wistar hari ketujuh, pembesaran 400x
P3A, K(+)3 dengan P3A, P3A dengan
dan sel makrofag pada lingkaran kuning. (A)
Kelompok kontrol negatif (K(-)7) (B) Kelompok
P3B. Hasil uji hari ketujuh menunjukkan
kontrol positif (K(+)7) (C) Kelompok perlakuan
ekstrak kulit jeruk nipis (PA7) (D) Kelompok
terdapat perbedaan signifikan (p<0.05)
perlakuan nanotransfersom ekstrak kulit jeruk nipis
(PB7)
antara K(-)7 dengan P7A dan P7B,

Tabel 3. Hasil perhitungan rata-rata jumlah K(+)7 dengan P7B. Perbedaan tidak
makrofag signifikan (p>0.05) terlihat pada K(-)7
Kelompok Mean dengan K(+)7, K(+)7 dengan P7A, P7A
K(-)3 7,75
dengan P7B.
Hari K(+)3 8,75
ke-3 PA3 10,75
PEMBAHASAN
PB3 12,00
K(-)7 5,75 Pada penelitian ini dilakukan uji
Hari K(+)7 6,75 skrining fitokimia yang digunakan untuk
ke-7 PA7 8,00 mengidentifikasi kandungan senyawa
PB7 9,00
matabolit sekunder suatu bahan alam.
Hasil uji yang telah dilakukan yaitu
Berdasarkan hasil pengamatan
didapatkan kulit jeruk nipis
makrofag, data di analisis dengan uji
mengandung flavonoid, alkaloid,
One Way Anova. diperoleh nilai
saponin, dan tanin. Metabolit sekunder
signifikansi 0,006<0,05 pada hari ke-3,
yang terdapat dalam ekstrak kulit jeruk
dan 0,001<0,005 pada hari ke-7.
nipis ini memiliki efek antibakteri dan
Sehingga dapat disimpulkan terdapat
antioksidan yang tinggi, serta memiliki
perbedaan jumlah makrofag yang
efek antiinflamasi pada flavonoid. Uji
signifikan antar kelompok.
yang kedua, yaitu uji LCMS. Hasil
kuantitatif dari uji ini didapatkan bahwa
485
kulit jeruk nipis mengandung quercetin merangsang angiogenesis dan
dengan rata-rata 37,13 μg/ml. Hasil uji fibroplasia (TGF-β, FGF, VEGF). Luka
PSA, didapatkan untuk formula tikus dengan sel makrofag yang sedikit
perbandingan perbandingan lesitin dan menunjukkan penutupan luka yang
tween 1:2 memiliki ukuran partikel tertunda, penurunan pembentukan
paling kecil, sebesar 169,76 nm. Nilai jaringan granulasi dan angiogenesis,
zeta dikatakan stabil ketika menjauhi penurunan sintesis kolagen, dan
titik isoelektrik yaitu 0, sehingga terjadi penurunan tingkat faktor pertumbuhan,
tolak menolak dan formula 2 termasuk faktor VEGF dan TGF-β.14
menghasilkan nilai sebesar -3,53. Hal Hasil perbandingan antar
ini disimpulkan bahwa formula 2 kelompok pada hari ke-3, terdapat
mempunyai tingkat kestabilan lebih perbedaan rata-rata yang signifikan
tinggi dibanding formula lain untuk antara kelompok kontrol dengan
mencegah agregasi partikel nano.14 kelompok yang diberi ekstrak
Pengamatan pada penelitian ini nanotransfersom kulit jeruk nipis
dilakukan pada hari ke-3 dan ke-7 memiliki perbedaan jumlah makrofag
setelah dilakukan induksi termal pada paling tinggi. Hal ini menunjukkan
tikus wistar. Gambaran klinis ulkus bahwa pemberian ekstrak jeruk nipis
traumatik timbul setelah satu hari dengan nanotransfersom efektif dimana
induksi termal dilakukan, dimana lesi kandungan flavonoid sebagai
terlihat berbentuk bulat ± 1 mm, antiinflamasi dapat menstimulasi
berwarna putih kekuningan dan makrofag untuk mengeluarkan sitokin
dikelilingi oleh pinggiran yang berwarna antiinflamasi IL-10.15
kemerahan, hal tersebut sesuai dengan Hasil perbandingan antar
yang dijelaskan oleh Mendrofa (2015) kelompok pada hari ke-7, jumlah
dimana lesi berwarna putih dengan makrofag semua kelompok mengalami
sentral kekuningan yang berisi eksudat penurunan dibanding dengan hari
fibrinosa dengan tepi eritematus. ketiga. Hal ini dikarenakan sel
Dapat dilihat pada hari ke-3, makrofag pada fase inflamasi yang
memiliki jumlah makrofag paling tinggi mengalami peningkatan, secara
dibandingkan kelompok pada hari ke-7. bertahap akan mengalami penurunan
Hal ini dikarenakan makrofag berfungsi setelah 5 hari pasca luka. Apabila
untuk menghasilkan faktor-faktor yang jumlah makrofag tidak menurun hal ini
486
menandakan proses inflamasi masih KESIMPULAN
terus berlanjut. Penurunan jumlah Berdasarkan hasil penelitian yang
makrofag menggambarkan proses telah dilakukan, dapat disimpulkan
penyembuhan masuk pada tahap bahwa nanotransfersom ekstrak kulit
proliferasi sehingga makrofag jeruk nipis (Citrus aurantifolia Swingle)
mengalami apoptosis.16 berpengaruh terhadap peningkatan sel
Jumlah makrofag hari ke-3 dan makrofag pada penyembuhan luka
hari ke-7 pada kelompok perlakuan mukosa labial tikus wistar.
ekstrak kulit jeruk nipis dengan
kelompok nanotransfersom ekstrak kulit DAFTAR PUSTAKA
jeruk nipis tidak berbeda secara 1. Amtha R., Marcia M., Aninda A.I.
signifikan, disebabkan karena kadar (2017). Plester Sariawan Efektif
pada ekstrak kulit jeruk nipis lebih dalam Mempercepat Penyembuhan
banyak dibandingkan pada Stomatitis Aftosa Rekuren dan Ulkus
nanotransfersom ekstrak kulit jeruk Traumatikus. Majalah Kedokteran
nipis. Kadar pada ekstrak kulit jeruk Gigi Indonesia. 3(2):69-75.Abdassah
nipis sejumlah 100%, sedangkan kadar M. (2017). Nanopartikel dengan
pada nanotransfersom hanya 33%. Gelasi Ionik. Farmaka. 15(01):50-51.
Sehingga diperoleh kesimpulan dengan 2. Harty F.J., dan Ogston R. (2014).
kadar kulit jeruk nipis yang lebih Kamus Kedokteran Gigi. Jakarta:
sedikit, nanotransfersom ekstrak kulit EGC.
jeruk nipis berkemampuan lebih baik 3. Mendrofa A.N, Isidora K,
atau seimbang dengan ekstrak kulit Mulawarmanti D. 2015. Ekstrak Daun
jeruk nipis yang memiliki kadar lebih Mangrove (A.Marina) Mempercepat
besar. Berdasarkan hasil penelitian ini, Kesembuhan Ulkus Traumatikus.
nanotransfersome ekstrak kulit jeruk Jurnal Dentofasial, Vol.14, No.1:11-
nipis dapat dikembangkan sebagai 14 Harty F.J., dan Ogston R. (2014).
strategi yang menjanjikan untuk 4. Laskaris G. (2014). Atlas Saku
mempercepat proses penyembuhan Penyakit Mulut. (P.Siswasugiwnya,
luka. Namun sistem mekanisme Trans.) Jakarta: EGC.
molekuler nanopartikel dan toksisitas 5. Neck JV, Tuk B, Barritault D, Tong
masih perlu diselidiki lebih lanjut. M. (2012). The book Tissue
Regeneration - From Basic Biology to
487
 Clinical Application, ISBN 978-953- Traumatik Pada Rattus Novergicus
51-0387-5. Heparan Sulfate Strain Wistar. Jurnal Ilmu
Proteoglycan Mimetics Promote Kedokteran Gigi. 1(1):23-27.
Tissue Regeneration: An Overview 12. Ramadon D., Mun’im A. (2016).
4:69-92. Pemanfaatan Nanoteknologi dalam
6. Young A, McNaught CE. (2011). “The Sistem Penghantaran Obat baru
physiology of wound healing”. untuk Produk Bahan Alam. Jurnal
Protein, 13 (1), 31-34. Surgery Ilmu Kefarmasian Indonesia. ISSN:
(Oxford) 29(10): 475–479. 1693-1831. 14(2):118-127.
7. Sunarjo L., Hendari R., Rimbyastuti 13. Ermawati D. (2014).
H. (2015). Manfaat Xanthone Transfersom: Sistem Penghantaran
terhadap Kesembuhan Ulkus Ronggo Obat Topikal dan Transdermal.
Mulut dilihat dari Jumlah Sel PMN Prosiding FIKES Universitas
dan Fibroblast. Odonto Dental Muhammadiyah Malang.[online]
Journal, 2(2):14-15. http://research-report.umm.
8. Levina L. (2013). Kortikosteroid. ac.id/index.php/research-
Fakultas Kedokteran Universitas report/article/view File/1415/1629
Kristen Krida Wacana. diakses pada tanggal 26 Februari
9. Kurniandari N., Susantiningsih T., 2020.
Berawi K. N. (2015). Efek Ekstrak 14. Abdassah M. (2017).
Etanol Kulit Jeruk Nipis (Citrus Nanopartikel dengan Gelasi Ionik.
aurantifolia) sebagai Senyawa Farmaka. 15(01):50-51.
Nefroprotektor terhadap Gambaran 15. Koh, T. J., & DiPietro, L. A.
Histopatologis Ginjal yang Diinduksi (2011). Inflammation and wound
Cisplatin. Majority. 4(9):140-143. healing: the role of the macrophage.
10. Arifin B., Ibrahim S. (2018). Expert Reviews in Molecular
Struktur, Bioaktivitas dan Antioksidan Medicine,https://doi.org/10.1017/S1
Flavonoid. Jurnal Zarah. 6(1):21-29. 462399411001943
11. Wardani R.P., Kholifa M., 16. Budi H.S., Soesilowati P.,
Yuletnawati S.E. (2017). Pengaruh Imanina Z. (2017). Gambaran
Ekstrak Etanol Kulit Jeruk Nipis Histopatologi Penyembuhan Luka
(Citrus aurantifolia Swingle) Pencabutan Gigi pada Makrofag dan
Terhadap Penyembuhan Ulkus Neovaskular dengan Pemberian
488
Getah Batang Pisang Ambon.
Departemen Biologi Oral. Fakultas
Kedokteran Gigi. Universitas
Airlangga. Surabaya.

489