Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

MENGULAS ARTIKEL

Hubungan Antara Sindrom

Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2
(SARS-CoV-2) dan Etiologi
Cedera Ginjal Akut (AKI)
Woon H. Chong,1dan Biplab K. Saha2

1Departemen Kedokteran Paru dan Perawatan Kritis; Pusat Medis Albany,

Albany, New York, AS;2Departemen Paru dan Perawatan Kritis; Ozarks
Pusat Medis, West Plains, Missouri, AS

ABSTRAK

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) disebabkan oleh sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Sejak pertama kali
dikenali pada Desember 2019, telah mengakibatkan pandemi di seluruh dunia yang sedang berlangsung. Meskipun gagal napas
hipoksik akut (AHRF) dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) adalah ciri utama penyakit ini, keterlibatan organ lain perlu
dieksplorasi. Ada kekhawatiran yang berkembang mengenai hubungan antara cedera ginjal akut (AKI) dan hasil yang buruk pada
pasien SARS-CoV-2. Berdasarkan data pengamatan saat ini, AKI adalah yang ke-2tpenyebab paling umum morbiditas dan mortalitas di
balik ARDS pada pasien SARS-CoV-2. Reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) telah terbukti menjadi landasan infeksi SARS-
CoV-2 dan mungkin memainkan peran penting dalam terjadinya cedera ginjal. Patogenesis AKI kemungkinan multifaktorial yang
melibatkan tidak hanya invasi virus langsung tetapi juga respon imun yang tidak teratur dalam bentuk badai sitokin, iskemia ginjal,
keadaan hiperkoagulasi, dan rhabdomiolisis, antara lain. Kami melakukan pencarian literatur dari database Pubmed dan Google
Scholar dari tahun 1996 hingga 2020 menggunakan kata kunci berikut: sindrom pernapasan akut coronavirus 2 yang parah, penyakit
coronavirus 2019, reseptor enzim pengubah angiotensin 2, dan cedera ginjal akut untuk menemukan yang paling relevan dan
tertinggi -kualitas bukti. Setiap referensi yang dikutip ditinjau untuk mengidentifikasi literatur yang relevan. Tujuan dari tinjauan ini
adalah untuk membahas, mengeksplorasi, dan meringkas hubungan antara AKI pada pasien SARS-CoV-2, dengan fokus pada
epidemiologinya, hubungannya dengan reseptor ACE2, dan patofisiologi AKI.

Ketentuan Pengindeksan Utama:COVID 19; Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2; SARS-CoV-2; Cedera Ginjal Akut;
Etiologi.[Am J Med Sci 2021;361(3):287–296.]

PENDAHULUAN relatif umum pada SARS-CoV-2, dengan prevalensi antara 3

penyakit oronavirus 2019 (COVID-19) disebabkan oleh hingga 29% pada infeksi SARS-CoV-2.3,5,6Ada minat yang

SAYA C sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Sejak pertama kali diidentifikasi pada Desember 2019,
penyakit ini telah menyebar secara global, mengakibatkan
pandemi di seluruh dunia yang sedang berlangsung.1SARS-
CoV-2 milik keluarga coronavirus yang sama yang bertanggung
jawab atas penyakit pernapasan seperti sindrom pernapasan
akut yang parah (SARS-CoV), dan sindrom pernapasan Timur
Tengah (MERS-CoV) yang masing-masing bertanggung jawab
atas epidemi tahun 2003 dan 2012.2SARS-CoV-2 memiliki 80%
kesamaan urutan genetik dengan SARS-CoV tetapi hanya 50%
kemiripan jika dibandingkan dengan MERS-CoV. Presentasi
klinis SARS-CoV-2 dapat berkisar dari infeksi tanpa gejala atau
penyakit seperti flu yang sembuh sendiri hingga penyakit yang
mengancam jiwa dalam bentuk sepsis, gagal pernapasan
hipoksia akut (AHRF), sindrom gangguan pernapasan akut
(ARDS), koagulopati , dan kegagalan multi-organ.3,4Keterlibatan
paru dengan AHRF dan ARDS telah menjadi fokus utama
penyakit pada pasien dengan SARS-CoV-2 karena prevalensinya
yang tinggi antara 40 hingga 85%.3−5Namun, laporan
pengamatan serupa telah menyoroti bahwa AKI juga
berkembang untuk mengidentifikasi apakah ada hubungan
antara patofisiologi SARS-CoV-2 dan munculnya AKI dalam
upaya untuk mengubah perjalanan penyakit dan prognosis
secara keseluruhan.
Ulasan ini bertujuan untuk menjelaskan bagaimana novel
SARS-CoV-2 menyebabkan AKI berdasarkan bukti terkini dalam
literatur (Gambar 1). Pencarian elektronik dilakukan melalui
database Pubmed dan Google Scholar dari tahun 1996 hingga
2020 menggunakan kata kunci berikut: sindrom pernapasan
akut coronavirus 2, penyakit coronavirus 2019, reseptor enzim
pengubah angiotensin 2, dan cedera ginjal akut. Semua artikel
berbahasa Inggris yang relevan dimasukkan dalam ulasan ini.
EPIDEMIOLOGI
AKI terjadi akibat hilangnya fungsi ginjal secara tiba-
tiba dan sangat terkait dengan peningkatan morbiditas dan
mortalitas. Selama epidemi SARS-CoV pada tahun 2003,
kejadian AKI dilaporkan sebesar 6,7% pada 536 pasien.

Hak Cipta © 2020 Masyarakat Selatan untuk Investigasi Klinis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang- 287
undang. www.amjmedsci.com-www.ssciweb.org
Chong dan Saha
GAMBAR 1.Etiologi Cedera Ginjal Akut pada Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Namun, angka kematian bagi mereka yang mengalami gangguan
ginjal adalah 91,7%, dibandingkan dengan 8,8% pada mereka yang
tidak mengalami gangguan ginjal.7Menurut penelitian retrospektif
di Cina, prevalensi AKI sekitar 3% pada pasien SARS-CoV-2 yang
dirawat di rumah sakit, meningkat menjadi 29% pada mereka yang
sakit kritis.3,5,6Cheng dan rekan menilai 701 pasien SARS-CoV-2 yang
dirawat di rumah sakit di China, dan mereka mengamati bahwa
kejadian AKI adalah 5% tetapi secara signifikan berlipat ganda
menjadi 12% pada mereka yang memiliki riwayat penyakit ginjal
kronis (CKD).8Di antara mereka dengan CKD, angka kematian di
rumah sakit meningkat hingga 34% dari 13% pada mereka yang
tidak memiliki riwayat gangguan ginjal. Sebuah studi tentang
kematian 28 hari setelah masuk ICU di antara 52 pasien SARS-CoV-2
oleh Yang dan rekan menunjukkan bahwa prevalensi AKI adalah
38% di antara yang tidak selamat dibandingkan dengan 15% di
antara yang selamat.5Sebuah studi multi-pusat oleh Li dan rekannya
menunjukkan bahwa pasien SARS-CoV-2 yang mengembangkan AKI
mengalami peningkatan kematian 5,3 kali lipat dibandingkan
dengan mereka yang tidak menderita AKI.9Studi oleh Yang dan Li
lebih lanjut menunjukkan bahwa AKI adalah yang ke-2tpenyebab
paling umum kematian setelah ARDS pada pasien SARS-CoV-2 yang
sakit kritis.5,9Temuan studi ini mendukung kecurigaan kami bahwa
AKI adalah penyebab morbiditas dan mortalitas yang muncul pada
SARS-CoV-2 dengan cara yang sama seperti ARDS.
HUBUNGAN ANTARA SINDROM PERNAPASAN
AKUT PARAH CORONAVIRUS 2 DAN RESEPTOR
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) adalah
kaskade elegan peptida vasoaktif yang mendalangi proses
kunci dalam fisiologi manusia. Antarmuka SARS-CoV-2
dengan RAAS dan menyebabkan infeksi yang mirip dengan
coronavirus lain seperti SARS-CoV dengan mengeksploitasi
protein terikat membran yang sama dari reseptor enzim
pengonversi angiotensin 2 (ACE2).10,11Penularan SARS-CoV-2
umumnya dalam bentuk tetesan aerosol dan kontak
langsung dengan sekresi pernapasan.12,13Sistem
pernapasan adalah titik masuk utama SARS-CoV-2 ke dalam
tubuh karena reseptor ACE2 diekspresikan oleh sel epitel
bersama dengan mukosa nasofaring, orofaring, dan
bronkial sebelum virus akhirnya menetap di alveoli paru.10,
14Reseptor ACE2 diekspresikan dalam kelimpahan tidak
hanya di saluran pernapasan atas dan bawah tetapi juga di
jantung, usus, dan batas sikat apikal epitel tubulus ginjal
proksimal, serta podosit tetapi intensitasnya lebih sedikit.15
Fungsi utama ACE2 (membrane-bound aminopeptidase)
adalah mengubah angiotensin II (AGII) menjadi
288
angiotensin 1-7 (AG1-7), yang memiliki sifat vasodilatasi,
antiinflamasi, dan natriuretik (Gambar 2).14,16AGII, yang
merupakan hormon vasokonstriksi kuat, disintesis dari
angiotensin I (AGI) oleh enzim pengubah angiotensin (ACE).
Selain sifat vasokonstriksinya, AGII memainkan peran
penting dalam RAAS, di mana ia menampilkan efek
proinflamasi, protrombotik, dan anti-diuresis. AGII juga
akan merangsang sekresi hormon lain seperti aldosteron
dan vasopressin.14,17,18AGI merupakan produk
angiotensinogen (protein asam amino), yang disekresikan
oleh hati dan dimetabolisme oleh enzim renin.14
SARS-CoV-2 dapat berikatan dengan reseptor angiotensin-
converting enzyme 2 (ACE2) melalui lonjakan glikoprotein pada
membran selnya yang memungkinkan virus untuk mendapatkan
akses di sel manusia yang ditargetkan di mana ia akan bereplikasi
secara intraseluler dan menampilkan sifat sitotoksiknya.2,13,19,20
Selain itu, SARS-CoV-2 tidak hanya menggunakan ACE2 untuk masuk
ke dalam sel, tetapi juga menurunkan regulasi ekspresi ACE2. Oleh
karena itu, level AGII akan meningkat karena kurangnya mekanisme
umpan balik negatif yang melibatkan ACE2 untuk menurunkannya
menjadi AG1-7. Peningkatan kadar AGII, yang dengan sendirinya
merupakan penanda pro-inflamasi, akan mendorong peningkatan
infiltrasi neutrofil organ, produksi sitokin, dan permeabilitas
vaskular, menyebabkan cedera organ akhir.21,22
ETIOLOGI AKI PADA PASIEN SARS-COV-2
Tropisme Virus
SARS-CoV-2 awalnya diduga melibatkan ginjal
berdasarkan pengujian reverse transcriptase-polymerase
chain reaction (RT-PCR) dari urin yang menunjukkan adanya
SARS-CoV-2 pada kohort pasien yang terinfeksi.3Selain itu,
pemindaian computed tomography (CT) ginjal pada pasien
SARS-CoV-2 bahkan telah menunjukkan penurunan
kepadatan Hounsfield yang menunjukkan peradangan yang
mendasari dengan edema pada pasien dengan AKI.9
Temuan otopsi dari 26 ginjal pada pasien SARS-CoV-2 oleh
Su dan rekannya menunjukkan cedera tubulus proksimal
difus dengan hilangnya batas sikat dan nekrosis terang
bersamaan dengan degenerasi vakuolar yang sering
terlihat pada mikroskop cahaya.23Di bawah mikroskop
elektron, SARS-CoV-2 terlihat di epitel tubular terutama di
tubulus proksimal dan podosit. Ini dikonfirmasi pada
pengujian imunostaining yang menunjukkan adanya
antibodi nukleoprotein SARS-CoV-2. Kita tahu dari penelitian
sebelumnya bahwa ACE2 hadir dalam jumlah banyak,
terutama di tubulus proksimal tetapi, pada tingkat yang
lebih rendah, di tubulus distal dan podosit.14,16Preferensi
SARS-CoV-2 terhadap ginjal kemungkinan besar
TDIAAMERIKAJURNAL DARIMEDICALSCIENCE
VOLUME 361 NOMOR 3 MARET 2021

GAMBAR 2.Diagram alir Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) dengan Situs Aksi ACE Inhibitor dan ARB, dan SARS-CoV-2 Ditampilkan.
karena lingkungan pH rendah yang diciptakan oleh urine dan
enzim yang tergantung pH dari cysteine cathepsins (protease
yang bertanggung jawab untuk transportasi endosomal) yang
tumbuh subur di lingkungan asam. Ini akan memfasilitasi
masuk ke dalam sel melalui endositosis setelah pengikatan
terjadi antara reseptor ACE2 dan SARS-CoV-2 selama periode
viremia.24Dalam satu penelitian observasional, sekitar 15%
SARS-CoV-2 ditemukan memiliki viremia.3Temuan patologis
serupa dicatat pada ginjal pasien yang terinfeksi SARS-CoV yang
menunjukkan reseptor ACE2 memainkan peran penting dalam
infiltrasi sel virus.25
Studi observasi telah melaporkan bahwa 40 hingga 60%
pasien SARS-CoV-2 mengalami peningkatan jumlah protein
dalam urin mereka.8,9Podosit terlibat dalam aspek filtrasi
dan sintesis penghalang filtrasi glomerulus yang mencegah
protein melewatinya.26Kehadiran SARS-CoV-2 telah terlihat
menggunakan mikroskop cahaya dan elektron pada tingkat
podosit di mana penipisan proses kaki dan pelepasan dari
membran dasar glomerulus diamati menandakan
penghancuran sel terkait virus.23Temuan ini menjelaskan
etiologi proteinuria yang ditemukan pada pasien SARS-
CoV-2. Selain SARS-CoV-2 menyebabkan gangguan ginjal
karena efek sitotoksik langsungnya pada sel, SARS-CoV-2
juga dapat memicu sistem kekebalan tubuh bawaan untuk
menyebabkan kerusakan sel secara tidak langsung pada
ginjal. Diao dan rekannya mengamati bahwa makrofag,
khususnya CD68+, bersama dengan tingkat komplemen
C5b-9, bertanggung jawab atas kerusakan ginjal terkait sel
imun bawaan berdasarkan temuan otopsi mereka pada
enam pasien SARS-CoV-2.19Laporan mereka juga
menunjukkan bahwa tingkat kerusakan tidak terbatas pada
tubulus ginjal proksimal di mana virus paling sering berada,
tetapi juga mempengaruhi ginjal.
Hak Cipta © 2020 Masyarakat Selatan untuk Investigasi Klinis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang. www.amjmedsci.com-www.ssciweb.org
Hubungan Antara SARS-CoV-2 dan Cedera Ginjal Akut
mengelilingi tubulus distal dan podosit. Seperti disebutkan
di atas, SARS-CoV-2 juga akan menurunkan regulasi
ekspresi ACE2 setelah mengikatnya. Level AGII akan
meningkat karena kurangnya ACE2 untuk menurunkannya.
Peningkatan kadar AGII akan mendorong infiltrasi neutrofil
ginjal, meningkatkan permeabilitas vaskular, dan pelepasan
mediator inflamasi yang menyebabkan AKI.21,22
Glomerulopati kolaps, juga dikenal sebagai
glomerulosklerosis segmental fokal kolaps, adalah varian
agresif dan berbeda dari glomerulosklerosis segmental fokal
yang sering dikaitkan dengan infeksi human immunodeficiency
virus (HIV).27Namun, glomerulopati kolaps semakin dikenali
pada pasien non-HIV yang telah dijelaskan dalam beberapa
laporan kasus pasien SARS-CoV-2 keturunan Afrika sebagai
penyebab AKI.28−30Ciri khas dari penyakit ini adalah pasien
biasanya hadir dengan berbagai sindrom nefrotik dari
proteinuria didefinisikan sebagai lebih dari 3 g protein setiap
hari dalam urin dan berbagai tingkat kerusakan ginjal.
Glomerulopati yang kolaps dapat dipicu oleh serangan
langsung SARS-CoV-2 dan/atau perubahan aktivitas sistem
kekebalan oleh SARS-CoV-2 mirip dengan infeksi HIV yang
mengakibatkan kerusakan pada sel epitel glomerulus dan
hilangnya integritas podosit.27,31,32Ini akan terjadi pada pasien
dengan protein APOL1 disfungsional. Gen APOL1 G1 dan G2,
yang merajalela pada individu keturunan Afrika, telah
diidentifikasi sebagai faktor pencetus untuk kolaps
glomerulopati.32Kapiler glomerulus segmental atau global
kolaps dan sklerotik, dengan hiperplasia dan hipertrofi sel epitel
glomerulus akan terlihat pada biopsi ginjal.27Oleh karena itu,
SARS-CoV-2 menyebabkan AKI dan proteinuria melalui invasi
virus langsung ke tubulus ginjal melalui reseptor ACE2, memicu
kerusakan sitotoksik tidak langsung pada tubulus ginjal dan
podosit oleh
289
Chong dan Saha
GAMBAR 3.Patogenesis SARS-CoV-2 Penyebab AKI di Ginjal.
sistem imun bawaan, meningkatkan kadar AGII dan dengan
kolaps glomerulopati (Gambar 3).
Badai sitokin
Banyak studi observasional pada pasien SARS-CoV-2
menunjukkan adanya peningkatan penanda inflamasi
seperti jumlah sel darah putih (WBC), protein C-reaktif
(CRP), laju sedimentasi eritrosit (ESR), prokalsitonin, laktat
dehidrogenase (LDH), feritin, dan D-dimer.3,4,6,33Dalam studi
tersebut, pasien dengan penanda inflamasi yang tinggi
memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk mengembangkan
AKI dan hasil yang buruk. Kohort pasien yang sama ini
memiliki persyaratan yang lebih tinggi untuk masuk ICU,
penggunaan vasopressor, dan ventilasi mekanis. Sebuah
studi oleh Zhou dan rekannya menunjukkan bahwa
penanda inflamasi yang meningkat secara independen
terkait dengan kelangsungan hidup yang buruk dan
peningkatan insiden AKI hingga 50 kali lipat.33Penanda
inflamasi yang meningkat kemungkinan mewakili respons
imun sitokin selama infeksi SARS-CoV-2, di mana temuan
serupa dicatat selama percobaan sel in vitro yang dilakukan
pada bentuk lain dari infeksi virus corona seperti SARS dan
MERS selama wabah masing-masing.34,35Tingkat sitokin
proinflamasi yang tinggi seperti interleukin-6 (IL-6),
interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-a),
monocy chemotactic protein-1 (MCP-1), dan inflamasi
makrofag protein-1A (MIP-1A) telah terbukti memainkan
peran penting dalam patogenesis ARDS pada pasien SARS-
CoV.36,37
Badai sitokin adalah bentuk sindrom respons inflamasi
sistemik (SIRS) yang parah yang dapat dipicu oleh rangsangan
eksternal apa pun seperti infeksi dari SARS-CoV-2, yang
menyebabkan perekrutan sel kekebalan secara masif ke suatu
organ sehingga menghasilkan produksi dalam jumlah besar.
sitokin.38Badai sitokin diduga memainkan peran penting dalam
patogenesis disfungsi organ dan hasil yang buruk pada pasien
SARS-CoV-2. Pada fase inflamasi normal, sel yang terinfeksi oleh
SARS-CoV-2 akan mengeluarkan mediator inflamasi (sitokin)
dan merekrut sel imun untuk menghancurkannya. Setelah sel
yang terinfeksi mengandung patogen penyebab (SARS-CoV-2),
fase penyembuhan peradangan terjadi, melibatkan perbaikan
jaringan dan pemulihan homeostasis dalam tubuh dengan
pengurangan pembentukan mediator inflamasi dan
penghentian perekrutan sel imun. . Namun, dalam keadaan
tertentu, respons sitokin yang berlebihan, tertunda, dan
persisten dapat terjadi, yang menyebabkan kerusakan terkait
kekebalan tidak hanya pada jaringan paru-paru yang sebagian
besar terinfeksi oleh SARS-CoV-2, tetapi juga di sekitar organ
sehat yang tidak terinfeksi seperti
290
ginjal, jantung, dan hati.38,39Temuan post-mortem oleh Diao
dan rekannya mendukung gagasan bahwa sel imun
bawaan, khususnya makrofag CD68+ dan tingkat
komplemen C5b-9, bertanggung jawab atas kerusakan
sitotoksik tidak langsung pada tubulus ginjal yang telah
terinfeksi oleh SARS-CoV-2.19Temuan serupa dari AKI yang
dimediasi badai sitokin telah diapresiasi dalam beberapa
kondisi klinis seperti pengobatan dengan terapi sel T
chimeric antigen receptor (CAR) pada pasien dengan
keganasan hematologis dan pengobatan timoglobulin pada
pasien transplantasi ginjal.40,41Badai sitokin bahkan diduga
menyebabkan kolaps glomerulopati karena peningkatan
sitokin proinflamasi yang terdeteksi pada pasien SARS-
CoV-2 yang mengakibatkan cedera yang diarahkan pada
kekebalan pada glomerulus.27,30
Iskemia sekunder akibat hipoperfusi
AKI sekunder akibat gangguan perfusi ke ginjal dapat
disebabkan oleh berbagai etiologi pada SARS-CoV-2. Syok
septik yang diinduksi SARS-CoV-2 juga dapat menyebabkan
hipoksia dan iskemia pada ginjal akibat penurunan perfusi
darah. Syok septik adalah 3rdpenyebab kematian paling
umum pada pasien SARS-CoV-2 di belakang AHRF dari ARDS
dan AKI, di mana itu adalah penyebab utama disfungsi
multi-organ.4,6,33Zhou dan rekannya juga menunjukkan
bahwa syok septik umumnya terlihat pada hingga 70%
orang yang tidak selamat dari SARS-CoV-2.33Temuan post-
mortem oleh Su dan rekannya pada pasien SARS-CoV-2, di
mana hingga 62% dari mereka mengalami syok septik
mengungkapkan cedera tubulus proksimal difus dengan
hilangnya batas sikat, degenerasi vakuolar, dan nekrosis
terang pada mikroskop cahaya.23Cedera tubular akut dapat
dilihat baik pada infiltrasi sel SARS-CoV-2 atau cedera
iskemik akibat hipoperfusi. Namun, ada juga stagnasi
eritrosit difus di loop kapiler peritubular dan glomerulus
tanpa fragmentasi eritrosit atau trombosit yang berbeda
yang dicatat pada temuan otopsi. Dalam beberapa kasus,
ada oklusi loop glomerulus yang dominan oleh eritrosit di
atas kapiler peritubular. Temuan ini mendukung cedera
iskemik dan hipoksia pada ginjal akibat hipoperfusi
dibandingkan infiltrasi sel SARS-CoV-2.42
Selain syok septik, kejadian iskemik ini juga bisa disebabkan
tingginya kadar AGII dalam sirkulasi. SARS-CoV-2 telah terbukti
menurunkan regulasi ACE2 saat mengikat, membuat lebih
banyak AGII tersedia. AGII memiliki sifat proinflamasi dan
vasokonstriksi poten yang akan menyebabkan vasokonstriksi
pembuluh darah ginjal yang selanjutnya mengurangi aliran
darah ginjal sehingga menyebabkan iskemia.42,43Pada
subpopulasi pasien yang menderita CKD, terutama mereka
dengan penyakit ginjal diabetes dan hipertensi, ekspresi ACE
TDIAAMERIKAJURNAL DARIMEDICALSCIENCE
VOLUME 361 NOMOR 3 MARET 2021

diregulasi, tetapi ACE2 diregulasi ke bawah di ginjal pada
awal. Kombinasi ini akan memicu keadaan proinflamasi di
ginjal karena kelebihan jumlah sirkulasi AGII yang
diproduksi oleh ACE dan kurangnya AGII yang
dimetabolisme oleh ACE2.14,44Oleh karena itu, risiko AKI
meningkat 1,5 kali lipat pada pasien dengan CKD awal
dalam pengaturan SARS-CoV-2.45
Obrolan Silang Paru-Ginjal
Obrolan silang paru-ginjal didasarkan pada kesamaan yang
dimiliki oleh kedua organ ini dan mengapa penyakit berbeda
yang memengaruhi satu organ dapat berdampak pada organ
lainnya. Interaksi ini menjadi topik yang menarik karena
frekuensi keterlibatan kedua organ oleh SARS-CoV-2. Kegagalan
pernapasan dapat memicu AKI karena beberapa etiologi seperti
1) hipoksia sistemik, 2) hiperkapnia, 3) cedera paru akut yang
mengarah ke SIRS, dan 4) bahkan ventilasi mekanis.46Hipoksia
sistemik sekunder akibat AHRF, terutama dalam pengaturan
ARDS, merupakan etiologi potensial untuk AKI karena cedera
iskemik, terutama pada tubulus ginjal di ginjal dan
berhubungan dengan prognosis yang buruk. Yang dan rekan
mengungkapkan bahwa tidak hanya prevalensi ARDS (81%)
lebih tinggi pada orang yang tidak selamat dibandingkan
dengan orang yang selamat (45%) untuk SARS-CoV-2, tetapi
prevalensi AKI juga meningkat 2,5 kali lipat (38%). pada yang
tidak selamat dibandingkan dengan yang selamat.5Hasil serupa
dicatat dalam studi retrospektif lain di mana temuan paralel
dari prevalensi tinggi kegagalan pernafasan dan AKI diamati
pada yang tidak selamat dibandingkan dengan yang selamat
menunjukkan korelasi yang erat antara kedua organ.33Ginjal
memiliki tingkat konsumsi oksigen per gram jaringan yang
tinggi, kedua setelah jantung, membuatnya rentan terhadap
cedera hipoksia.47Regulator neurohormonal seperti AGII dan
nitric oxide sangat penting untuk menjaga keseimbangan
antara suplai/kebutuhan oksigen dan aliran darah ginjal di
ginjal. Ini hilang selama keadaan syok septik, di mana
kebutuhan oksigen ginjal meningkat, tetapi suplai oksigen dan
aliran darah menurun. Pada cedera paru akut, hiperkapnia
yang umum terjadi akan menyebabkan penurunan perfusi ke
ginjal akibat vasokonstriksi pembuluh darah intrarenal akibat
aktivasi sistem saraf simpatis.46
Resistensi vaskular pulmonal juga akan meningkat yang
menyebabkan disfungsi ventrikel kanan akibat hipertensi
pulmonal dan kongesti pembuluh ginjal akibat penurunan
aliran balik vena.48
Cedera paru akut yang terjadi pada SARS-CoV-2 secara
tidak langsung dapat mempengaruhi organ lain seperti ginjal
sebagai bagian dari cross-talk paru-ginjal. Seperti yang telah
dibahas sebelumnya, kadar AGII akan meningkat selama fase
awal penyakit karena ACE2 diturunkan regulasinya oleh infeksi
SARS-CoV-2. AGII akan menginduksi respon SIRS inflamasi
dengan perekrutan sel imun dan meningkatkan permeabilitas
vaskular, vasokonstriksi, pelepasan sitokin, aktivasi trombosit,
dan endotelium, menyebabkan cedera tidak hanya pada paru-
paru tetapi juga organ lainnya.49Peradangan yang terjadi pada
tingkat pembuluh darah paru akan menyebabkan
Hak Cipta © 2020 Masyarakat Selatan untuk Investigasi Klinis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang. www.amjmedsci.com-www.ssciweb.org
Hubungan Antara SARS-CoV-2 dan Cedera Ginjal Akut
GAMBAR 4.Interaksi Antara SARS-CoV-2, AGII, ACE2, dan ACE di
Lung-Kidney-Cross-Talk.
pelepasan ACE yang terikat permukaan ke interstitium (ACE
shedding).50Hal ini selanjutnya akan meningkatkan jumlah level
AGII sirkulasi yang disintesis dari AGI. ACE diketahui hadir di
kapiler paru tetapi juga di ginjal.14Seiring peradangan berlanjut,
kadar ACE pada akhirnya akan menghilang karena lebih banyak
ACE yang dikonsumsi untuk membentuk AGII tetapi jumlah
yang tidak mencukupi diproduksi oleh endotel pembuluh darah
paru dan mekanisme umpan balik negatif yang diinduksi oleh
AGII. Oleh karena itu, upregulasi ACE2 akan terjadi karena lebih
sedikit AGII yang disintesis oleh ACE. Infeksi yang disebabkan
oleh SARS-CoV-2 akan bertambah karena peningkatan
kehadiran ACE2, memungkinkan infiltrasi dan replikasi virus
yang lebih besar terjadi (Gambar 4).18,49Kegagalan multi-organ
akan mengikuti, terutama yang melibatkan organ yang
mengandung ACE2 berlimpah seperti paru-paru, jantung,
ginjal, dan usus.
Selain itu, cedera paru akut tidak harus dipicu oleh
infeksi paru-paru SARS-CoV-2. Ventilasi mekanis telah
terbukti mengubah hemodinamik sistemik dan juga
sistem neurohormonal. Penggunaan ventilasi mekanis
tersebar luas pada pasien SARS-CoV-2 yang sakit kritis.
Paradoksnya, intervensi ini mungkin memiliki efek yang
tidak diinginkan pada ginjal di mana ventilasi mekanis
dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI tiga kali lipat
pada pasien yang sakit kritis.51Selain itu, AKI dikaitkan
dengan kematian sekitar 58% pada mereka yang
membutuhkan ventilasi mekanis.52Ventilator-induced
lung injury akibat overdistensi paru akibat barotrauma
dan volutrauma, serta atelektrauma akibat kolaps
alveolar berulang akan memicu pelepasan berbagai
mediator inflamasi (biotrauma). Mediator inflamasi ini
seperti IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, dan MIP-1A akan
bertranslokasi ke sirkulasi sistemik karena peningkatan
permeabilitas alveolar-kapiler selama cedera paru akut.
AKI akan terjadi setelah paparan melalui mediator
inflamasi tersebut
291
Chong dan Saha

GAMBAR 5.Perubahan Fisiologis oleh Ventilasi Mekanik yang Menyebabkan Gagal Ginjal Akut.

mekanisme infiltrasi leukosit, apoptosis sel mesangial, tubular pasien yang meninggal karena gagal napas hipoksia.58,
dan glomerulus, disfungsi endotel, dan vasodilatasi.53Ventilasi 59Munculnya trombus fibrin segmental difus dan fokus
mekanis juga akan meningkatkan tekanan intratoraks, pada loop kapiler glomerulus yang terkait dengan
resistensi pembuluh darah paru, dan tekanan vena sentral. Hal cedera endotel telah diamati dalam laporan otopsi ginjal
ini akan menyebabkan penurunan venous return dan pada pasien SARS-CoV-2.23Temuan ini biasanya terlihat
menghambat fungsi ventrikel kanan sehingga menyebabkan pada penyakit ginjal terkait mikroangiopati trombotik
kongesti ginjal. Dilatasi ventrikel kanan akibat tekanan vaskular karena disregulasi tingkat komplemen.60,61
pulmonal yang tinggi akan membatasi pengisian ventrikel kiri Magro dan Diao sama-sama menggambarkan
akibat pembengkokan septum interventrikular dari kanan ke keberadaan komplemen C3d, C4d, dan C5b-9 bersama
kiri (interdependensi ventrikel) yang menurunkan volume dengan enzim mannose-binding lectin (MBL) dan
sekuncup dan curah jantung.54 deposisi serin protease terkait manosa (MASP2) di paru-
Peningkatan tekanan intrathoracic dan pendataran diafragma paru, kulit, dan ginjal selama pasca laporan mortem
selama ventilasi mekanis akan menciptakan peningkatan pasien SARS-CoV-2.19,59C3d ditemukan di jalur
tekanan intra-abdomen dan selanjutnya menghambat drainase komplemen alternatif, dan C4d adalah komponen inti
vena yang menyebabkan edema ginjal.55Konstelasi perubahan dari jalur komplemen klasik, sedangkan MBL dan MASP2
fisiologis ini akan mengganggu perfusi ke ginjal menyebabkan adalah enzim esensial jalur komplemen lektin.62,63Ketiga
AKI (Gambar 5). jalur berbeda ini sangat penting untuk aktivasi jalur
komplemen untuk membentuk kompleks serangan
membran (MAC) komplemen C5Bb-9 yang cenderung
Keadaan Hiperkoagulasi/Protrombotik menyebabkan gangguan sel dan mikrotrombosis yang
Beberapa penelitian observasional telah menunjukkan terlihat pada organ pasien SARS-CoV-2. Ginjal dan paru-
peningkatan yang nyata pada kadar D-dimer pada pasien yang paru telah terbukti mengandung banyak reseptor ACE2,
menderita SARS-CoV-2, dan hingga 25% ditemukan memiliki yaitu SARS-CoV-2
kejadian tromboemboli vena (VTE).3,4,8,33,56Dalam studi ini,
kejadian disfungsi multi-organ, termasuk gagal ginjal, tercatat
lebih tinggi pada orang dengan peningkatan D-dimer. Temuan
otopsi oleh Su dan rekan mencatat bahwa pada 73% pasien
SARS-CoV-2, D-dimer meningkat secara nyata.23Tang dan
rekannya mengungkapkan bahwa peningkatan D-dimer
dikaitkan dengan tingkat kematian yang lebih tinggi (72% pada
yang tidak selamat dibandingkan 0,6% pada yang selamat)
pada pasien SARS-CoV-2.57D-dimer mewakili produk akhir
bekuan fibrin (dihasilkan dalam keadaan trombotik apa pun)
yang telah dimetabolisme oleh enzim plasmin (antitrombotik).
Tingkat D-dimer yang tinggi tidak hanya mewakili keadaan
protrombotik pada SARS-CoV-2 tetapi kemungkinan proses
koagulasi intravaskular diseminata (DIC) terjadi, terutama pada
mereka dengan waktu protrombin tinggi dan waktu
tromboplastin parsial. Oleh karena itu, terdapat kecurigaan
bahwa mikro-trombosis berpotensi memainkan peran penting
dalam patogenesis disfungsi organ pada infeksi SARS-CoV-2 (
Gambar 6).
Mikro-trombosis telah dibuktikan terjadi pada
tingkat arteri kecil di paru-paru SARS-CoV-2 GAMBAR 6.Keadaan Hiperkoagulasi/Protrombotik pada SARS-CoV-2.

292 TDIAAMERIKAJURNAL DARIMEDICALSCIENCE

VOLUME 361 NOMOR 3 MARET 2021

membutuhkan untuk meniru dan berkembang. Tingkat
AGII akan meningkat pada infeksi SARS-CoV-2 yang
menimbulkan pelepasan lebih banyak mediator inflamasi
dan perekrutan lebih banyak sel imun.18Banyak dari
mediator inflamasi ini bersifat protrombotik yang menjadi
predisposisi perkembangan makro dan mikrotrombosis.
Peningkatan kadar AGII sirkulasi dan mediator inflamasi
akan mengaktifkan trombosit dan sel endotel pembuluh
darah untuk melepaskan jaringan dan faktor pembekuan
penyebab trombosis.17,64
Sepsis dapat menciptakan keadaan protrombotik dengan
secara langsung dan tidak langsung mempengaruhi faktor
koagulasi dan enzim dalam tubuh kita melalui tiga mekanisme yang
mungkin. 1) Sepsis terkait overproduksi enzim aktivator
plasminogen inhibitor-1 yang mengganggu fungsi enzim aktivator
plasminogen jaringan (antitrombotik) yang bersirkulasi, yang
penting untuk mencegah trombosis. 2) Penurunan regulasi protein
trombomodulin endotel terkait sepsis, yang diperlukan untuk
aktivasi enzim protein C (antikoagulasi). 3) Penurunan kadar enzim
antitrombin (antikoagulan) pada sepsis akibat ekstravasasi pada
pengaturan peningkatan permeabilitas vaskuler dan konsumsi oleh
mediator inflamasi.57,65Keadaan hiperkoagulasi pada SARS-CoV-2
juga dapat dipicu oleh hipoksia yang merangsang trombosis melalui
peningkatan kekentalan darah dan aktivasi jalur faktor transkripsi
yang diinduksi hipoksia.66Jalur ini akan merangsang produksi
integrin oleh trombosit yang memungkinkannya bergabung dengan
faktor pembekuan dan trombosit lain untuk membentuk trombus.
Untuk alasan ini dengan menggunakan data dari studi klinis
observasional, beberapa lembaga medis akan merekomendasikan
untuk mempertimbangkan pasien antikoagulan secara empiris
dengan kadar Ddimer 1,5−3 mg/L dan lebih, karena ini merupakan
penanda yang berguna dalam memprediksi VTE pada mereka yang
dikonfirmasi SARS-CoV-2 infeksi jika tidak ada kontraindikasi.56,67,68
Efek Paradoks Anti-Hipertensi ACE inhibitor dan
ARB
Berdasarkan data epidemiologi saat ini, sekitar 50%
pasien SARS-CoV-2 menderita komorbiditas penyakit
kardiovaskular atau faktor risiko terkait diabetes,
hipertensi, dan hiperlipidemia.3−6Tingkat kematian juga
secara signifikan lebih tinggi pada mereka yang memiliki
komorbiditas terkait penyakit kardiovaskular.3−5Banyak
pasien dengan diabetes atau penyakit kardiovaskular
menggunakan ACE inhibitor atau ARB karena sifat reno-
protektifnya pada nefropati diabetik, dan juga gagal
jantung kongestif.69Penghambat ACE dan ARB memiliki efek
besar pada RAAS, yang merupakan komponen penting dari
sistem saraf simpatik. Obat ini telah terbukti dapat
mengganggu sintesis dan kerja angiotensin II
(vasokonstriktor poten), menurunkan produksi aldosteron
(antinatriuresis), dan menyempitkan aliran arteriol aferen di
ginjal yang menyebabkan hipotensi, hiperkalemia,
perburukan gagal ginjal, dan syok.70Oleh karena itu pada
pasien rawat inap dengan sepsis, pengobatan ini biasanya
diadakan karena peningkatan risiko efek samping obat.
Hak Cipta © 2020 Masyarakat Selatan untuk Investigasi Klinis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang. www.amjmedsci.com-www.ssciweb.org
Hubungan Antara SARS-CoV-2 dan Cedera Ginjal Akut
Karena protein reseptor ACE2 memainkan peran penting
dalam infeksi SARS-CoV-2, penggunaan obat antihipertensi
seperti ACE inhibitor dan angiotensin-receptor 2 blocker (ARB)
telah dievaluasi dalam berbagai penelitian. Sebuah studi oleh
Reynolds dan rekan mengungkapkan bahwa pada pasien
dengan SARS-CoV-2, tidak ada hubungan bahwa penggunaan
penghambat ACE dan ARB akan menyebabkan risiko infeksi
SARS-CoV-2 yang lebih besar atau mengembangkan penyakit
parah terkait dengan SARS-CoV -2.71Temuan otopsi pada pasien
SARS-CoV-2 menunjukkan bahwa tidak ada bukti perubahan
ekspresi reseptor ACE2 di ginjal meskipun menggunakan
penghambat ACE.72Mancia dan rekannya menemukan bahwa
penggunaan penghambat ACE dan ARB lebih umum di antara
mereka yang terinfeksi SARS-CoV-2 daripada mereka yang
tidak.73Namun, temuan ini tidak dapat disimpulkan karena studi
observasi mereka tidak memiliki kekuatan statistik yang cukup
untuk membuktikan hubungan independen.
Model hewan tikus telah mengungkapkan bahwa
penghambat ACE dan ARB mengatur ekspresi protein ACE2 di
jantung dan ginjal sebanyak tiga hingga lima kali lipat.74
Penghambat ACE akan berikatan dengan ACE dan menurunkan
konversi AGI menjadi AGII, menghasilkan lebih banyak AGII
yang tersedia untuk dihubungkan dengan SARS-CoV-2 (Gambar
1).16ARB akan meningkatkan ekspresi lebih banyak ACE2 untuk
mengikat SARS-CoV-2 dengan meningkatkan sintesis ACE2
messenger ribonucleic acid (mRNA) oleh inti sel agar ribosom
menghasilkan protein ACE2.75,76Untuk alasan ini, ada
kekhawatiran bahwa penggunaan obat ini akan menjadi
predisposisi infeksi SARS-CoV-2 yang lebih parah dalam bentuk
syok septik dan kegagalan multiorgan, termasuk gagal ginjal.77
Karena kualitas bukti, tetap terbatas pada studi observasional,
konsensus saat ini tetap terbagi pada keputusan untuk
menghentikan penggunaan ACE inhibitor dan ARB pada pasien
SARS-CoV-2 versus melanjutkannya mengingat komorbiditas
yang mendasarinya.
Rhabdomyolysis
Rhabdomyolysis adalah sindrom klinis dan laboratorium
yang didefinisikan sebagai cedera pada otot rangka yang
menyebabkan kebocoran isi otot, khususnya kreatin kinase (CK)
dan mioglobin ke dalam darah dan urin.78,79
AKI adalah kerusakan organ akhir yang paling umum terkait
dengan rhabdomyolysis, dengan insiden hingga 46%
dilaporkan dimana disfungsi elektrolit merupakan komplikasi
yang paling merugikan.78−80Penyebab rhabdomyolysis terkait
virus telah semakin banyak dilaporkan dalam literatur di mana
influenza adalah virus yang paling sering dikaitkan dengan
rhabdomyolysis.81Temuan otopsi sampel ginjal pasien SARS-
CoV-2 mengungkapkan adanya butiran hemosiderin di epitel
tubulus dan gips berpigmen pada mikroskop cahaya.23,79Ini
menunjukkan rhabdomyolysis sebagai etiologi potensial gagal
ginjal akut. Kadar CK minimal 5.000 hingga 10.000 IU/L telah
disarankan untuk perkembangan gagal ginjal akut.78,79,82
Insiden pertama rhabdomyolysis terkait coronavirus
dilaporkan dalam serangkaian kasus pasien SARS-CoV di mana
mereka semua mengembangkan AKI dengan CK puncak.
293
Chong dan Saha
mulai dari 7.000 hingga 330.000 IU/L.83Jin dan rekannya adalah
orang pertama yang menggambarkan seorang pria berusia 60
tahun yang dirawat dengan pneumonia SARS-CoV-2 dan kemudian
mengembangkan rhabdomyolysis pada hari ke-9.thdari penerimaan
rumah sakit.84Nilai laboratorium puncak CK, LDH, dan CRP-nya
secara nyata meningkat masing-masing sebesar 12.000 IU/L, 2.347
IU/L, dan 206 mg/L. Guan dan rekannya melaporkan bahwa
prevalensi rhabdomyolysis di antara pasien SARS-CoV-2 yang
dirawat di rumah sakit di China adalah sekitar 0,2%.4Tingkat puncak
CK yang didokumentasikan pada pasien ini berkisar antara 300
hingga 2500 IU/L. Oleh karena itu, CK puncak telah terbukti memiliki
korelasi yang lemah dengan perkembangan AKI dalam pengaturan
rhabdomyolysis terkait virus.
Saat ini tidak jelas apakah rhabdomyolysis pada pasien
SARS-CoV-2 terkait dengan invasi virus langsung karena otot
rangka kekurangan reseptor ACE2, yang sangat penting untuk
invasi sel SARS-CoV-2. Pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2,
nilai CK dan mioglobin yang tinggi ditemukan dalam serum
mereka bersamaan dengan peningkatan yang nyata pada
penanda inflamasi mereka.6,85Chong dan rekannya
menggambarkan seorang pria berusia 37 tahun yang
didiagnosis dengan AHRF akibat pneumonia COVID-19, AKI, dan
rhabdomyolysis. CK-nya saat masuk adalah 17.000 dan
memuncak pada 35.000 IU/L. Penanda inflamasi LDH (1300 IU/
L), CRP (60 mg/L), D-dimer (54 mg/L), dan ferritin (1100 ng/mL)
secara nyata meningkat saat masuk dan terus meningkat
selama rawat inap di sesuai dengan fungsi ginjalnya yang
menurun, sebelum kematiannya.86Temuan ini menunjukkan
bahwa sistem kekebalan yang terlalu aktif pada pasien SARS-
CoV-2 bertanggung jawab tidak hanya untuk perkembangan
rhabdomyolysis tetapi juga AKI sebagai bagian dari disfungsi
multiorgan sekunder akibat badai sitokin.86Masih kurangnya
bukti klinis yang jelas bahwa trombosis dapat terjadi pada otot
rangka karena kurangnya otopsi yang dilakukan selama
pandemi SARS-CoV-2. Namun, seseorang hanya dapat
berasumsi bahwa mikro-trombosis mungkin terjadi pada
tingkat otot rangka yang menyebabkan iskemia dan
rhabdomiolisis dari hipoperfusi jaringan dengan cara yang
mirip dengan paru-paru dan ginjal.23,58,59,67
KESIMPULAN
SARS-CoV-2 mampu menyebabkan disfungsi multi-
organ melalui berbagai proses. Sementara insiden dan
prevalensi AKI pada SARS-CoV-2 tetap kurang dihargai jika
dibandingkan dengan AHRF dan ARDS, nilai signifikan dari
pengenalan dan pemahaman patofisiologi AKI sangat
penting untuk meningkatkan hasil pada pasien SARS-CoV-2.
Pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 memiliki banyak
kesamaan dimana faktor pencetus yang menyebabkan
cedera paru akut juga akan menyebabkan AKI. Pemahaman
yang baik tentang etiologi AKI akan memungkinkan
diagnosis yang lebih cepat dan perbaikan dalam
pengelolaan pasien SARS-CoV-2.
REFERENSI
1.Zhu N, Zhang D, Wang W, dkk.Sebuah novel coronavirus dari pasien dengan
pneumonia di Cina, 2019.N Engl J Med.2020;382(8):727–733.
294
2.Lu R, Zhao X, Li J, dkk.Karakterisasi genomik dan epidemiologi novel
coronavirus 2019: implikasi asal virus dan pengikatan reseptor. Lanset.
2020;395(10224):565–574.
3.Huang C, Wang Y, Li X, dkk.Gambaran klinis pasien yang terinfeksi novel
coronavirus 2019 di Wuhan, China.Lanset.2020;395 (10223):497–506.
4.Guan W, Ni Z, Hu Y, dkk.Karakteristik klinis penyakit coronavirus 2019 di
Cina.N Engl J Med.2020;382(18):1708–1720.
5.Yang X, Yu Y, Xu J, dkk.Kursus klinis dan hasil pasien yang sakit kritis dengan
pneumonia SARS-CoV-2 di Wuhan, Cina: studi observasional, retrospektif,
dan terpusat tunggal.Lancet Respir Med.2020;8:475–481.
6.Chen N, Zhou M, Dong X, dkk.Karakteristik epidemiologis dan klinis dari 99
kasus pneumonia coronavirus baru 2019 di Wuhan, Cina: studi deskriptif.
Lanset.2020;395(10223):507–513.
7.Chu KH, Tsang WK, Tang CS, dkk.Gangguan ginjal akut pada sindrom
pernapasan akut terkait virus corona.Ginjal Int.2005;67 (2):698–705.
8.Cheng Y, Luo R, Wang K, dkk.Penyakit ginjal dikaitkan dengan kematian
pasien COVID-19 di rumah sakit.Ginjal Int.2020;97(5):829– 838.
9.Li Z, Wu M, Yao J, dkk.Perhatian Terhadap Disfungsi Ginjal Pasien
COVID-19.:25.
10.Hamming I, Timens W, Bulthuis M, Lely A, Navis G, van Goor H.Distribusi
jaringan protein ACE2, reseptor fungsional untuk virus corona SARS.
Langkah pertama dalam memahami patogenesis SARS.J Pathol.2004;
203(2):631–637.
11.Li W, Moore MJ, Vasilieva N, dkk.Enzim pengonversi angiotensin 2 adalah
reseptor fungsional untuk virus corona SARS.Alam.2003;426 (6965):450–
454.
12.Jia HP, Look DC, Shi L, dkk.Ekspresi reseptor ACE2 dan infeksi coronavirus
sindrom pernafasan akut yang parah bergantung pada diferensiasi epitel
saluran napas manusia.J Virol.2005;79(23):14614–14621.
13.Zhou P, Yang XL, Wang XG, dkk.Wabah pneumonia terkait dengan virus
corona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar.Alam.2020;579
(7798):270–273.
14.Mizuiri S.ACE dan ACE2 pada penyakit ginjal.Dunia J Nephrol.2015;4
(1):74.
15.Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z.Analisis data RNA-seq sel tunggal
pada ekspresi reseptor ACE2 mengungkapkan potensi risiko berbagai
organ manusia yang rentan terhadap infeksi 2019-nCoV. Med Depan.
2020;14:185–192.
16.Santos RAS, Sampaio WO, Alzamora AC, dkk.Sumbu ACE2/Angiotensin-(1−7)/
MAS dari sistem renin-angiotensin: fokus pada angiotensin-(1−7).Physiol
Rev.2018;98(1):505–553.
17.Cordazzo C, Neri T, Petrini S, dkk.Angiotensin II menginduksi pembentukan
mikropartikel prokoagulan oleh sel mononuklear manusia melalui jalur
yang dimediasi reseptor angiotensin tipe 2.Res Trombus.2013;131
(4):e168–e174.
18.Leisman DE, Deutschman CS, Legrand M.Menghadapi COVID-19 di ICU:
disfungsi vaskular, trombosis, dan peradangan yang tidak teratur. Medis
Perawatan Intensif.2020.https://doi.org/10.1007/s00134-020-06059-6.
Diterbitkan online 28 April.
19.Diao B, Wang C, Wang R, dkk.Ginjal manusia adalah target infeksi novel
sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang baru. Penyakit
Menular (kecuali HIV/AIDS); 2020.https://doi.org/10.1101/
2020.03.04.20031120.
20.Fan C, Li K, Ding Y, Lu WL, Wang J.Ekspresi ACE2 pada ginjal dan testis dapat
menyebabkan kerusakan ginjal dan testis setelah infeksi 2019-NCoV.
Urologi; 2020.https://doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418.
21.Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, dkk.Atenuasi aktivitas ACE2 paru
merusak inaktivasi sumbu des-Arg9 bradikinin / BKB1R dan memfasilitasi
infiltrasi neutrofil yang diinduksi LPS.Am J Physiol Sel Paru Mol Physiol.
2018;314(1):L17–L31.
22.Xu Z, Li W, Han J, dkk.Angiotensin II menginduksi cedera inflamasi ginjal dan fibrosis
melalui pengikatan pada protein diferensiasi myeloid-2 (MD2).Rep Sains
2017;7(1):44911.
23.Su H, Yang M, Wan C, dkk.Analisis histopatologi ginjal dari 26 temuan
postmortem pasien dengan COVID-19 di Cina.Ginjal Int. 2020.https://
doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003. Diterbitkan online
AprilS0085253820303690.
TDIAAMERIKAJURNAL DARIMEDICALSCIENCE
VOLUME 361 NOMOR 3 MARET 2021

24.Zumla A, Chan JFW, Azhar EI, Hui DSC, Yuen KY.Coronaviruses — penemuan
obat dan opsi terapi.Nat Rev Obat Discov.2016;15 (5):327–347.
25.Gu J, Gong E, Zhang B, dkk.Infeksi organ multipel dan patogenesis SARS.J Exp
Med.2005;202(3):415–424.
26.Menzel S, Moeller MJ.Peran podosit dalam proteinuria.Pediatr Nephrol.
2011;26(10):1775–1780.
27.Nasr SH, Kopp JB.Glomerulopati kolaps terkait COVID-19: entitas baru.Ginjal
Int Rep.2020.https://doi.org/10.1016/j.ekir. 2020.04.030. Diterbitkan online
MayS246802492031233X.
28.Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA.Glomerulopati
kolaps pada pasien dengan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Ginjal
Int Rep.2020.https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.04.002. Diterbitkan online
AprilS2468024920311724.
29.Kissling S, Rotman S, Gerber C, dkk.Glomerulopati kolaps pada pasien
COVID-19.Ginjal Int.2020.https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.04.006.
Diterbitkan online AprilS0085253820303951.
30.Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, dkk.Cedera ginjal akut akibat kolaps
glomerulopati setelah infeksi COVID-19.Ginjal Int Rep. 2020.https://doi.org/
10.1016/j.ekir.2020.04.017. Diterbitkan online AprilS2468024920312195.
31.Lu TC, He JC, Wang ZH, dkk.HIV-1 Nef mengganggu sitoskeleton aktin
podosit dengan berinteraksi dengan protein interaksi hening.J Biol Kimia.
2008;283(13):8173–8182.
32.Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB.Nefropati terkait HIV:
epidemiologi, patologi, mekanisme dan pengobatan.Nat Rev Nephrol.
2015;11(3):150–160.
33.Zhou F, Yu T, Du R, dkk.Perjalanan klinis dan faktor risiko kematian pasien
rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort
retrospektif.Lanset.2020;395(10229):1054–1062.
34.Cheung CY, Poon LLM, Ng IHY, dkk.Respons sitokin pada sindrom pernapasan akut
parah yang terinfeksi virus korona makrofag in vitro: kemungkinan relevansinya
dengan patogenesis.J Virol.2005;79(12):7819–7826.
35.Lau SKP, Lau CCY, Chan KH, dkk.Tertunda induksi sitokin proinflamasi dan
penekanan respon antivirus bawaan oleh coronavirus sindrom pernapasan
Timur Tengah novel: implikasi untuk patogenesis dan pengobatan.J Gen
Virol.2013;94(12):2679–2690.
36.Jiang Y, Xu J, Zhou C, dkk.Karakterisasi profil sitokin / kemokin dari sindrom
pernafasan akut yang parah.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):850–
857.
37.Cameron MJ, Bermejo-Martin JF, Danesh A, Muller MP, Kelvin DJ.
Imunopatogenesis manusia dari sindrom pernafasan akut yang parah
(SARS).Res Virus.2008;133(1):13–19.
38.Ye Q, Wang B, Mao J.Patogenesis dan pengobatan 'Badai Sitokin' pada
COVID-19.J Menginfeksi.2020.https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020. 03.037.
Diterbitkan online AprilS0163445320301651.
39.Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG.Ke mata
badai sitokin.Mikrobiol Mol Biol Rev.2012;76 (1):16–32.
40.Perazella MA, Shirali AC.Nefrotoksisitas imunoterapi kanker: masa lalu,
sekarang dan masa depan.J Am Soc Nephrol.2018;29(8):2039–2052.
41.Moicean AD, Popp AM, Sinescu I.Timoglobulin−pendekatan baru untuk hasil
yang optimal.2. 200920092009:6.
42.Basile DP, Anderson MD, Sutton TA.Patofisiologi cedera ginjal akut. Dalam:
Terjung R, ed.Fisiologi komprehensif.John Wiley & Sons, Inc.; 2012.
43.Long DA, Price KL, Herrera-Acosta J, Johnson RJ.Bagaimana angiotensin II
menyebabkan cedera ginjal?Hipertensi.2004;43(4):722–723.
44.Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, dkk.Cedera ginjal akut pada COVID-19: bukti
yang muncul dari patofisiologi yang berbeda.J Am Soc Nephrol.
2020;31:1380–1383.
45.Cheng Y, Luo R, Wang K, dkk.Penyakit ginjal dikaitkan dengan kematian
pasien COVID-19 di rumah sakit.Ginjal Int.2020;97(5):829–838.
46.Husain-Syed F, Slutsky AS, Ronco C.Obrolan silang paru-ginjal pada pasien
yang sakit kritis.Am J Respir Crit Care Med.2016;194(4):402–414.
47.Ricksten SE, Bragadottir G, Redfors B.Oksigenasi ginjal pada cedera ginjal
akut klinis.Perawatan Kritis.2013; 17:21.
48.Mekontso Dessap A, Charron C, Devaquet J, dkk.Dampak hiperkapnia akut
dan peningkatan tekanan akhir ekspirasi positif di kanan
Hak Cipta © 2020 Masyarakat Selatan untuk Investigasi Klinis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang. www.amjmedsci.com-www.ssciweb.org
Hubungan Antara SARS-CoV-2 dan Cedera Ginjal Akut
fungsi ventrikel pada sindrom gangguan pernapasan akut yang parah.Medis Perawatan
Intensif.2009;35(11):1850–1858.
49.Liu Y, Yang Y, Zhang C, dkk.Indeks klinis dan biokimia dari pasien yang terinfeksi 2019-nCoV
terkait dengan viral load dan cedera paru-paru.Sains Cina Kehidupan Sains.
2020;63(3):364–374.
50.Atochina EN, Muzykantov VR, Al-Mehdi AB, Danilov SM, Fisher AB. Iskemia/
reperfusi paru normoksik mempercepat pelepasan enzim pengonversi
angiotensin dari endotelium paru.Am J Respir Crit Care Med.
1997;156(4):1114–1119.
51.van den Akker JPC, Egal M, Groeneveld ABJ.Ventilasi mekanis invasif sebagai
faktor risiko cedera ginjal akut pada pasien sakit kritis: tinjauan sistematis
dan meta-analisis.Crit Care Lond Engl.2013;17(3):R98.
52.Lombardi R, Nin N, Lorente JA, dkk.Penilaian kriteria berbasis kreatinin
jaringan cedera ginjal akut pada pasien yang diserahkan ke ventilasi
mekanis.Clin J Am Soc Nephrol CJASN.2011;6(7):1547– 1555.
53.Kuiper J, Vaschetto R, Corte F, Plo €tz FB, Groeneveld AJ.Bench-to-
ulasan samping tempat tidur: cedera ginjal yang diinduksi ventilasi melalui pelepasan mediator
sistemik - hanya teori atau hubungan sebab akibat?Perawatan Kritis.2011;15(4):228.
54.Anand IS.Sindrom kardiorenal: perspektif ahli jantung tentang patofisiologi.
Clin J Am Soc Nephrol CJASN.2013;8(10):1800–1807.
55.Verbrugge FH, Dupont M, Steels P, dkk.Kontribusi perut terhadap disfungsi
kardiorenal pada gagal jantung kongestif.J Am Coll Cardiol. 2013;62(6):485–
495.
56.Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F.Prevalensi tromboemboli vena pada pasien
dengan pneumonia coronavirus baru yang parah.J Thromb Haemost.
2020;18:1421–1424.
57.Tang N, Li D, Wang X, Sun Z.Parameter koagulasi abnormal dikaitkan dengan
prognosis buruk pada pasien dengan pneumonia coronavirus baru.J
Thromb Haemost.2020;18(4):844–847.
58.Barton LM, Duval EJ, Stroberg E, Ghosh S, Mukhopadhyay S. Otopsi
COVID-19, Oklahoma, AS.Am J Clinic Pathol.2020;153:725– 733.
59.Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, dkk.Melengkapi cedera mikrovaskular terkait
dan trombosis dalam patogenesis infeksi COVID-19 yang parah: laporan
lima kasus.Terjemahan Res.2020;220:1–13.
60.Lusco MA, Fogo AB, Najafian B, Alpers CE.Atlas AJKD patologi ginjal:
mikroangiopati trombotik.Am J Kidney Dis.2016;68(6):e33–e34.
61.Joseph C, Gattineni J.Gangguan komplemen dan sindrom uremik hemolitik.
Curr Opin Pediatr.2013;25(2):209–215.
62.Merle NS, Gereja SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT.Sistem pelengkap
bagian I –mekanisme aktivasi dan regulasi molekuler. Imunol depan.
2015;6.https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00262.
63.Dunkelberger JR, Lagu WC.Pelengkap dan perannya dalam respon imun
bawaan dan adaptif.Sel Res.2010;20(1):34–50.
64.Senchenkova EY, Russell J, Esmon CT, Granger DN.Peran koagulasi dan
fibrinolisis dalam peningkatan trombosis mikrovaskuler angiotensin II.
Mikrosirkulasi.2014;21(5):401–407.
65.Iba T, Levy JH, Warkentin TE, dkk.Diagnosis dan penatalaksanaan
koagulopati yang diinduksi sepsis dan koagulasi intravaskular diseminata.J
Thromb Haemost.2019;17(11):1989–1994.
66.Evans CE.Hipoksia dan aktivasi HIF sebagai kemungkinan hubungan antara sepsis
dan trombosis.berdenyut J.2019;17(1):16.
67.Thachil J, Tang N, Gando S, dkk.Panduan sementara ISTH tentang
pengenalan dan pengelolaan koagulopati pada COVID-19.J Thromb
Haemost. 2020;18(5):1023–1026.
68.Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z.Pengobatan antikoagulan dikaitkan
dengan penurunan angka kematian pada pasien penyakit coronavirus parah 2019
dengan koagulopati.J Thromb Haemost.2020;18(5):1094–1099.
69.Navis G, Faber HJ, de Zeeuw D, de Jong PE.ACE inhibitor dan ginjal. Penilaian
risiko-manfaat.Saf Narkoba.1996;15(3):200–211.
70.Schoolwerth AC, Sica DA, Ballermann BJ, Wilcox CS.Pertimbangan ginjal
dalam terapi penghambat enzim pengonversi angiotensin: pernyataan
untuk profesional kesehatan dari dewan tentang ginjal dalam penyakit
kardiovaskular dan dewan untuk penelitian tekanan darah tinggi dari
asosiasi jantung Amerika.Sirkulasi.2001;104(16):1985–1991.
71.Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, dkk.Penghambat sistem Renin
−Angiotensin−aldosteron dan risiko COVID-19.N Engl J Med.
2020;382:2441–2448.
295
Chong dan Saha
72.Lely A, Hamming I, van Goor H, Navis G.Ekspresi ACE2 ginjal pada penyakit
ginjal manusia.J Pathol.2004;204(5):587–593.
73.Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G.Penghambat sistem
renin−angiotensin−aldosteron dan risiko COVID-19.N Engl J Med.
2020;382:2431–2440.
74.Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, dkk.Efek penghambatan enzim pengonversi
angiotensin dan penghambat reseptor angiotensin II pada enzim pengonversi
angiotensin jantung 2.Sirkulasi.2005;111(20):2605–2610.
75.Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM.
Peningkatan regulasi enzim pengubah angiotensin 2 setelah infark
miokard dengan blokade reseptor angiotensin II.Hipertensi.2004;43
(5):970–976.
76.Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D.Lokalisasi ACE2 di
pembuluh darah ginjal: amplifikasi oleh blokade reseptor angiotensin II
tipe 1 menggunakan telmisartan.Am J Physiol Ginjal Physiol.
2009;296(2):F398–F405.
77.Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN.Penyakit kardiovaskular,
terapi obat, dan kematian pada COVID-19.N Engl J Med.2020. https://
doi.org/10.1056/NEJMoa2007621. Diterbitkan secara online 1NEJ-
Moa2007621 Mei.
78.de Meijer AR, Fikkers BG, de Keijzer MH, van Engelen BGM, Drenth JPH.Serum creatine kinase
sebagai prediktor perjalanan klinis pada rhabdomyolysis: survei perawatan intensif
selama 5 tahun.Medis Perawatan Intensif.2003;29(7):1121–1125.
79.Bosch X, Poch E, Grau JM.Rhabdomyolysis dan cedera ginjal akut.N Engl J
Med.2009;361(1):62–72.
80.Hojs R, Ekart R, Sinkovic A, Hojs-Fabjan T.Rhabdomyolysis dan gagal ginjal
akut di unit perawatan intensif.Ren Gagal.1999;21(6):675–684.
296
81.Singh U, Scheld WM.Etiologi infeksi rhabdomyolysis: tiga laporan kasus dan
ulasan.Klinik Menginfeksi Dis.1996;22(4):642–649.
82.Beetham R.Investigasi biokimia dari dugaan rhabdomyolysis. Ann Clin
Biochem.2000;37(5):581–587.
83.Wang JL, Wang JT, Yu CJ, dkk.Rhabdomyolysis terkait dengan kemungkinan
SARS.Am J Med.2003;115(5):421–422.
84.Jin M, Tong Q.Rhabdomyolysis sebagai potensi komplikasi akhir yang terkait dengan
COVID-19.Emerg Menginfeksi Dis J.2020;26(7).https://doi.org/10.3201/
eid2607.200445.
85.Zhang J, Dong X, Cao Y, dkk.Karakteristik klinis dari 140 pasien yang
terinfeksi SARS-CoV-2 di Wuhan, China.Alergi.2020;75:1730– 1741.
86.Chong W, Saha B.Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) Terkait dengan Rhabdomyolysis dan Cedera Ginjal Akut (AKI).Am J
Med Sci.2020;360:738–739.
Dikirim pada 20 Mei 2020; diterima 23 Oktober 2020.
Deklarasi Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada potensi
konflik kepentingan sehubungan dengan penelitian, kepenulisan, dan/atau
publikasi artikel ini.
Pendanaan: Penulis tidak menerima dukungan keuangan untuk penelitian,
kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini.
Penulis koresponden: Woon H. Chong. (Surel:Keenanchong15@gmail.
com).
TDIAAMERIKAJURNAL DARIMEDICALSCIENCE
VOLUME 361 NOMOR 3 MARET 2021