M a t e r i P a d a w e b i N a r Y o u N g P h a r m a c i s t 21 M ei

M a t e r i p a d a w e b i n a r 2020
Y o u n g P h a r m a c i s t 21 M ei 2020

Apoteker URIP HARAHAP

URIP HARAHAP
urip@usu.ac.id;
uripharahap@yahoo.com
Departtemen Farm akologi temen
Depart dan Program 👉
Farmakologi
agister
dan Pro dangram 👉agister dan
Doktor Ilmu Farmasi
Doktor Ilmu
COVID-19
COVID-19
 Common Cold Lower Gastrointestinal
(Acute Rhinitis Respiratotry Tract Infections
Tract Infections

COVID-19
COVID-19
SUMBER DAN TRANSMISI
SARS COVE 2

The National Institute of Allergy and Infectious

Diseases: pemberian remdesivir dibanding placebo, data
yang diperoleh sangat terbatas untuk
dikatakan obat ini aman — suatu studi
oleh ACTT-1 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial)
tidak terbukti. Dalam percobaan, 8% partisipan yang
diberi remdesivir meninggal, banding 116.% placebo,
perbedaan secara statistic tidak berbeda
signif ikan. Steven Nissen (Cardiologist
– at Cleveland Clinic) remdesivir
reduksi kematian
BY MATTHEW HERPER @MATTHEWHE
RPER MAY 11, 2020

COVID-19
 Corona = Crown
ACE2-R:
ent ri
MENGENAL SARS
Pangolin
point
SARS-
COV-2
 COVID-19 adalah penyakit infeksi yang disebabkan virus Severe
CoV –
Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
SARd-Cov-2
Four struct ure Protein. (SARS-CoV-2) (atau Coronavirus).
Encoded by ORFs 10,  Sebelum wabar terjadi di Wuhan, China
11 onethird genom
S – Spike Desember 2019, sama sekali belum ada informasi
E – Envelope tentang virus ini
M – Membrane
N – Nucleocapside  Envelope spike (S) glycoprotein berikatan dengan R-ACE-2 intraseluler
Bat
dan Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) untuk SARS-CoV dan MERS-CoV,
Sebelum Setelah dan kemudian berfusi dengan membrane host genom RNA-virus
lockdown lockdown dilepas ke sitoplasma repilikasi setelah replikasi 
genom-RNA beserta Envelope glycoprotein dan protein Nucleocapsid
membentuk vesikel yang mengandung virus berfusi dengan membran
plasma untuk merilis virus baru (secara eksositosis)
 Sekuensi genom SARS-CoV-2 baru dilaporkan 10 Januari 2020,
sebelumnya belum diketehui dan dikenal yaitu
SARS-CoV-2 baru jenis -CoV yang memiliki lebih dari
99,98% identitas genetik di antara 10 sampel yang dikumpulkan
dari situs wabah, Pasar Makanan Laut di Huanan WuCOVID-19
han
 ● Wabah Coronavirus disease 2019 (COVID-19),
disebabkan oleh Severe Acute
Respiratory Syndrome (SARS) coronavirus 2
(SARS-CoV-2), telah membunuh >3,000
orang dan lebih
On February 11, 2020, a multi-center study on
8,866 patients including 4,021 confirmed COVID-
80,000 terinfeksi di China dan di berbagai
19 belahan dunia
 Catastrophe for humans.
● Sama dengan virus SARS-CoV, yang menyebabkan SARS
ribuan orang pada tahun 2003, SARS-
CoV- 2, ditransmisi dari kelelawar dengan
mekanisme dan
sisptom yang sama
● COVID-19: severitas dan mortalitasnya lebih rendah
ketimbang SARS, tetapi lebih transmisif, lebih
mempengaruhi lansia daripada yang lebih muda, lebih
COVID-19
kepada laki-laki ketimbang perempu an (?)
COVID-19
 KRONOLOG
I
 Kasus pertama December 2019, dari 18 – 29 Desember 5 masuk
rumah sakit karena mengalami Acute respiratory distress
syndrome (ARDS) dan 1 meninggal
 Pada 2 Januari 2020, 41 orang masuk RS, hasil Lab

positif terinfeksi COVID-19, hampir separoh pasien

mengidap
diabetes, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular
 P ada 22 Januari 2020, sejak 20219 total coronavirus

baru
(COVID-19) dilaporkan adalah 571 kasus di 25 provinsi
di Cina
 P ada 25 Januari 2020, total 1975 kasus dipastikan

terinfeksi
 KRONOLOG
I
 Laporan 24 Januari 2020, kumulatif insiden di China 5502 kasus
 Pada 30 Januari 2020, dipastikan kasus di Cina mencapai 7734 kasus dan 90
kasus lain dilaporkan terjadi pada berbagai negara termasuk Taiwan, Thailand,
Vietnam, Malaysia, Nepal, Sri Lanka, Cambodia, Japan, Singapore, Republic
of Korea, United Arab Emirates, United States, The Philippines, India,
Australia, Canada, Finland, France, dan Germany.
 Kasus afatal 2.2% (170/7824)
 Pada 7 Februari 2020 atas laporan Nature revealed that Chinese health
authoritie, 31,161 terinfeksi di China, dan lebih dari 630 meninggal dunia
 W H O melaporkan 51,174 dipastikan kasus 15, 384 parah dan 1666 meninggal
di
China.
 Secara global 16 Februar 2020), kasus mencapai 51,857 orang di 25 negara
 KRONOLOG
I

Journal of Autoimmunity Volume 109, May 2020, 102433

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
 Jumping species—a mechanism for
coronavirus persistence and
A highly pathogenic coronavirus into the human population in the twenty-first century survival

COVID-19
https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100124
COVID-19
COVID-19
COVID-19
Jossua
Philiph

COVID-19
COVID-19
COVID-19
COVID-19
COVID-19
COVID-19
COVID-19
COVID-19
https://www.youtube.com/watch?v=Le_rfTdayLs

COVID-19
PEMBEN
TUKAN
VIRUS
BARU
COVID-19
COVID-19
COVID-19
Ilustrasi skematis tanda-tanda klinis, modus transmisi, diagnosis dan disain vaksin
serta strategi pencegahan dan pengendalian penting mengkonter COVID-19
Preprints (www.preprints.org) Posted: 2 April 2020
 KelomPok berisiko - Komorbitas
 Catan Penting Dr. Thomson: penyakit pernafasan sebagai faktor risiko buruk terhadap pasien COVID-19
sangat kecil ketimbang penyakit KV atau DM (sumber: beberapa penelitian
medis pasien COVID-190).
1.Hasil analisis retrospektif pasien dewasa kritis di ICU RS Cina antara akhir Desember 2019 dan 26
Januari 2020; 22% yang meninggal adalah penderita serebrovaskular, 22% DM, dan 6% penyakit
pernapasan kronis.
a. Analisis data penderita COVID-19 hasil konfirmasi laboratorium di RS Cina hingga 29 Januari 2020,
ditemukan 16,2% mengidap DM parah; 23,7% penderita hipertensi; 3,5% penderita COPD (PPOK).
b. Berdasarkan Rekam Medis (RM) penderota Covid-19 di RS Wuhan (antara 16 Januari &3 Februari
2020), 37,9% HTN dan 13,8% DM adalah penyakit penyerta paling umum, dan hanya 3,4% COPD.
 Kesimpulan semua kasus COVID-19 (laporan hingga 11 Februari 2020) dari Sistem Informasi Penyakit
Menular (Infectious Ds i ease Information System ) di China, tingkat fatalitas pada individu PKV,
penyakit pernapasan kronis, dan DM masing-masing 10,5%, 6,3%, dan 7,3%, dibandingkan dengan 0,9% pada
pasien tanpa komorbiditas.
 Berdasarkan kasus COVID-19 pasien yang dirawat di rumah sakit di Wuhan, Cina, pasien ICU- DM lebih
berisiko terhadap Covid-19 ketimbang yang tidak menerima perawatan ICU (22,2% vs 5,9%)

DR. RICHARD ALBERT STEIN (Orcid ID : 0000-0002-5944-8008) doi: 10.1111/IJCP.13512

 👉 EKANIS👉 E ENTRI DAN Assamble protein
BADAI SITOKIN Sel epitelium di paru (virion baru): R-ER dan
– alveolus Golgi apparatus

1. Direct ly cell 2.
entry
https://www.youtube.com/results?search_quEndocytosi
ery=covid+19+based+on+molecular+pathology
s
Covid-19 dan Sindroma Badai Sitokin

• Fase 1: Simptom Sedang: Respons sitokin ditujukan untuk mengeliminasi virus
penyebab inflamasi
• Fase 2: Simptom parah: Hiperinflamasi dan destruksi jaringan paru; Inflamasi tak
terkontrol disebut Badai Sitokin (Cytokine Storm); Menyebabkan
kerusakan jaringan paru yang lebih parah Sindroma distress respiratori akut ,
dan kemat ian
COVID-19
 MENGENAL - ACE V S
ACE2
 Sebagai indentitas, ACE dan ACE2 sharing sebanyak 42%
asam amino (aminopeptidase), terikat dengan membran,
meluas diekspresikan pada sel alveolar manusia. Gen yang mengkode dua
protein ini diduga duplikasi.
 ACE2 terdistribusi, ekspresi tertinggi di jantung, ginjal, paru, usus kecil, dan testis.
 Pada permukaan apikal sel epitel pernapasan, R-ACE2
merupakan entri seluler
SARS-CoV utama virus penyebab wabah SARS tahun 2002-2003.
 SARS-CoV berikatan dengan ACE2 sebagai pintu masuk ke sel manusia atau hewan.
 ACE2 juga merupakan reseptor untuk SARS-CoV-2 sebagai agen etiologi COVID-19
 Analisis struktural menunjukkan SARS-CoV-2 berikatan dengan R-ACE2 dengan
afinitas 10-20 kali lebih tinggi ketimbang SARS-CoV
 M ENGENAL - ACE V S
ACE2
Masuknya SARS-CoV dan SARS-CoV-2 ke sel
target dimediasikan glikoprotein spike-virus (S) terdapat di
amplop (penyalut) luar virus. Glikoprotein S
https://www.u- Favipiravir dan naf amostat
mesylate bertindak pada situs
dua subunit fungsional, S1, mengikat R-seluler dan S2
tokyo.ac.jp/focus/en/artic l
es/z0103_00019.html multif ikasi virus yang berbeda domain penting untuk berfusi (PRIMING) antara selaput dan
ef ek aditif jika diberi
bersama sel target.
 Pengikatanfusi virus dgn membran sel target - langkah
awal dan kritis selama siklus infeksi virus dan
langkah pertama memicu infeksi.
 Ketika virus (S) berikatan dengan ACE2 
internalisasi dan
aktivitas ACE2 pada permukaan sel SARS-
CoV-down-regulasi.
 Pengikatakan ACE2 via kawasan subunit virus S1 (domain
reseptor binding; RBD) adalah penentu paling penting infeksi
SARS-CoV, dan studi tentang "spesies jump"
selama wabah SARS 2002-2003 mengungkapkan bahwa
transmembrane protease serine-2: perubahan pada satu atau dua asam amino di wilayah ini cukup
 M ENGENAL - ACE V S
ACE2 ACE2, The Hottest Target of SARS-
CoV-2 Invasion
 ACE dan ACE2 adalah dua RAS saling mempengaruhi secara negatif dengan
spesifitas dan fungsi subtrat yang berbeda.
 ACE mengubah A-I A-II  rilis aldosteron, vasokonstriksi, retensi sodium,
proliferasi sel, dan hipertrofi organ.
 ACE2 mengkatalisis residu tunggal A-I menjadi A-(1-9), dan residu tunggal
A-II menjadi A-(1-7).
 Pada manusia, ACE2 memiliki efisiensi katalitik 400 kali lipat lebih tinggi ketika
menggunakan A-II sebagai substrat ketimbang ketika menggunakan A-I.
 ACE2 dan A-(1-7), melalui reseptor Mas, akan melawan ACE vasodilatasi
dan efek anti-proliferasi, anti-hipertrofi, kardioprotektif, dan renoprotektif.
 ACE2 memiliki kepentingan fisiologis dan patologis dan jika ACE2 mengalami
disregulasimenginduksi penyakit jantung, hipertensi, dan diabetes.
 ACE2 tidak dihambat oleh ACEIs dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa
ACE2 A-(1-7)/ Mas memiliki efek antiinflamasi
Regulation of ACE and ACE2 during coronavirus-
 Penggunaan ACEIs dan/atau ARB dihipotesiskan meningkatkan ekspresi ACE2 dan kaparahan risiko COVID-19,
karena diduga meningkatkan internalisasi SARS-CoV-2 ke sel target.
 Hipotesis ini telah dicoba dibuktikan dengan manipulasi farmakologis jalur RAAS (memberi ACEIs) ternyata
meningkatkan kadar R-ACE2. Pemberian ACEIs diduga menganggu keseimbangan antara ACE dan ACE2 (regulasi
negatif antara keduanya terganggu-downregulation). Kalau ACE ditekan ACE2 akan naik, berarti akan
meningkatkan internalisasi SARs-CoV-2 ke sel target (mamalia)
 Penelitian pada hewan, blokade selektif sintesis atau aktivitas A-II meningkatkan ekspresi dan aktivitas gen Ace2
jantung, dan pengobatan dengan ARB meningkatkan kadar reseptor ACE2 kardiovaskular meskipun tautan ini dianggap
sebagai kemungkinan, saat ini tidak cukup bukti untuk memperkirakan perubahan rejimen terapi pasien untuk
meminimalkan risiko komplikasi COVID 19.
 Bukti klinis yang mengeksplorasi hubungan ini menunjukkan, penggunaan ACEI dan ARB kelihatannya memperbaiki
outcome klinis pasien COVID-19 yang mengalami hipertensi.
 Para peneliti menyatakan hanya bisa mempelajari hubungan yang mungkin terkait penggunaan ACEIs dan ARB
terhadap ekspresi ACE2 dari aspek klinis.
 FIGURE: MULTIFOCAL PNEUMONIA IN A
PATIENT WITH COVID-19
 Pathological investigations of the lungs of deceased individuals
indicate blockade of bronchi and bronchioles with large amounts
of mucus plugs and bronchial epithelial cell damage
 Lymphocyte and mononuclear cell infiltrates are present in
alveolar septal spaces.
 Clinical symptoms of the disease are predominantly respiratory
and associated with severe pneumonia, both direct and indirect
involvement of other organs is common, with the CV system
being particularly affected

 (A) A cross-sectional CT image of the lungs showing two distinct pulmonary infiltrates in the left
upper lobe (arrows).
 (B) A large posteriorly located right lower lobe infiltrate on CT scan of the chest (arrows).
Data were collected as part of a retrospective study, consent was waived, and collection of these data
was approved by local ethics committee of Wuhan, China. Kindly provided by Professor Dao Wen Wang.

Cardiovasc Res, The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.
Basic P a t h o b i o l o g o g y

 Basic pathobiology of SARS-CoV-2 infection and

possible treatment strategies.
 Upon the viral spike protein priming by the
transmembrane protease serine 2
(TMPRSS2), SARS-CoV-2 uses the
host ACE2 to enter and infect the
cell.
 Inhibiting TMPRSS2 activity (by
camostat mesylate) could be used to
prevent proteolytic cleavage of the SARS-
CoV-2 spike protein and protect the cell against
virus–cell fusion
 CLINICAL COURSE OF COVID-19

1. The incubation period between contact and the first set of

symptoms is typically 1–14 days (but up to 24
days in individual cases). The median time between registered
exposure and first symptoms is 5.1 days with a
mean of 6.1
days. Duration of viral nucleic acid shedding ranges between 8
and 34 days (median 20 days) after the initial symptoms
(Figure).
2. The main clinical symptoms develop within 11.5
days [95%
confidence interval (CI) 8.2–15.6 days] and include fever, dry
cough, fatigue, ageusia, anosmia, and headache.. Other non- specific
symptoms have also been reported, which included
nasal congestion, rhinorrhea, sore throat, myalgia, poor appetite,
and diarrhoea.. Fever and cough typically appear
concomitantly, followed by shortness of breath and severe
fatigue, which appear around day 6–7 and are
associated with development of severe bilateral
 APA ITU BADAI SITOKIN COVID-
19?
1. Badai sitokin: fenomena beragam sitokin terdapat dalam cairan
tubuh akibat produksi cepat dan masif begitu terinfeksi
mkroorganisme (Coronavirus), seolah-olah sistem imun
melakukan serangan bunuh diri akibat terpajan pada virus 
Badai sitokin COVID-19.
2. JIka badai (storm) terjadi bisa langsung mematikan setelah
terinfeksi CO VID-19 secara akut
3. Coronavirus baru ini memporakporandakan mekanisme sistem
pertahanan tubuh manusia dan memicu berlebihan kekebalan
tubuh sehingga menginduksi badai sitokin merusak paru dan
banyak organ tubuh lain(jantung, ginjal, hati, dll), akhirnya
semua organ yang diserang badai ini tak berfungsi dan fatal. Ini
akibat peradangan dan melemahnya pembuluh darah di
paru
cairan merembes ke kantung udara (alveoli), membanjiri
pembuluh darah dan akhirnya menjadi masalah sistemik
banyak organ,mengakibatkan kerusakan pada seluruh organ.
 APA SAJA BADAI SITOKIN YANG
DISEBABKAN COVID-19?
1. Publikasi tim Prof Bin Cao, pada pasien parah ditemukan tingkat
faktor pro-inflamasi plasma yang sangat tinggi secara signifikan
(IL2, IL7, IL-10, GSCF, IP-10, MCP-1, MIP1A, TNF-α)
ketimbang pasien ringan COVID-19, dan indikator inflamasi
ini menunjukkan badai sitokin pada pasien yang parah.
2. Banyak hasil studi menunjukkan, badai sitokin yang disebabkan
oleh SARS terutama terkait dengan IL-1β, IL-6, IL-12A, IFN-γ,
IP10 dan MCP1, dan badai sitokin yang disebabkan oleh MERS
terutama terkait dengan IFNγ, TNFα, IL15 dan IL17A .
S umber S ARS -Co v -2 T er k ait Bad ai
S it o kiN

 Penyebab rilis sitokin dalam skala besar belum pasti

 Pasien Covid-19 mengalami limfositopenia (lifosit
rendah-abnormal dalam darah; komponen
sel darah putih  sistem imun penting
• Sitokin dirilis oleh magrofage dan sel-
sel imun
bawaan
• Level IL-6 yang tinggi menekan aktivasi sel T
normal
 MENGAPA COVID-19 MEMICU BADAI SITOKIN?

1. Penyebab COVID-19: SARS-CoV-2 (sebelumnya dikenal sbg 2019-

nCoV), salah satu virus corona. Manusia terinfeksi SARS-CoV-2
untuk pertama kalinya, sistem imun manusia tidak kenal virus ini.
2. Studi: SARS-CoV-2 memasuki sel melalui ACE2. Jaringan paru
target
invasi utama, karena ekspresi ACE2 tinggi di paru.
3. Setelah virus memasuki paru, sistem imun mengirim sejumlah besar
“pasukan sel imun” ke jaringan paru untuk membunuh virus. Situasi
Ini menyebabkan pneumonia, demam, batuk, dan susah bernapas
4. Pasukan sel imun yang dikirim sistem imun untuk “menyikat habis”
virus,
tak terjadi, karena pasukan imun tidak mengenalinya. Yang terjadi
adalah “serdadu” sel-sel imun menyerang “membabi buta”, tanpa
pandang bulu dan bahkan merekrut lebih banyak lagi pasukan
sel imun untuk membunuh virus. Meski pasukan sel imun sudah
dikerahkan (badai sitokin), namun tetap saja tidak bisa
membunuhnya, tetapi yang terjadi adalah “tindakan bunuh diri”
yaitu membunuh sejumlah besar sel normal di paru  paru rusak
parah pasien gagal napas berat meninggal dunia karena
hipoksia (kekurangan oksigen)

Badai s i t o k i N (cytokiNe s t o r m )
Kompilikasi
 Aktivasi massif sistem
parah Covid-
imun, secara ekstrim
merilis sitokin, diikuti 19 terkait
aktivasi sel T, sel , sel dengan
endothelium, sel-sel sitokin:
dendrit, monosit,  IFN-, IFN-
Natural Killer Cells, dan 2, TNF-,
sitokin dan limfosit
IL-6, IL- 10,
Ringkasan IL-12, IL-16,
 Badai Sitokin IL-17, IL-18Anti-IL-6 & Badai
complicacy parah
Tocilizumab Corona virus
 Di awal-awal melibatkan
paru dini
dengan batuk, demam tinggi,
ferritin, ESR, CRP, LDH, TNF, IL-
1 IL-6, dan IL-17,
semuanya mengindikasikan akan
segera terjadi badai sitokin
 Di awal ditritmen dengan
anti-IL-6 bisa mencegah
keparahan komplikasi dan
kematian pada pasien
dengan badai sitokin
 Fase akut akan spesifik
Tocilizumab is a humanized recombinant mAb against the IL-6 receptor, and blocks the binding to IL-6.97 It is
approved for treatment of RA and systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis.
Akibat Badai sitokin (cytokine storm)
 Injuri Paru Akut: paru target awal Covid-19 perlu ventilator untuk ARDS dan
Fibrosis
 Shock : Hipotensi perlu presor
 Perubahan Koagulasi: perdarahan gagal hati perubahan koagulasi
 Gagal Ginjal: bisa karena injuri langsung atau bagian dari kegagalan multi-organ
 Sindrom kebocoran kapiler sistemik: Kebocoran masif plasma dari pembuluh darah ke
jaringan terjadi hipotensi
Sindroma IL-6 & Badai Sit okin
 Demam  IL-6: sitokin pent ing
Sitokin penyebab badai sitokin
 Anti IL-6 toclizumab  Batuk
 akibat t erinfeksi
efektif terhadap Sesak nafas
penyebab badai sitokin lain berbagai virus
 Mialgia (nyeri  IL-6 diproduksi oleh sel
spt Cytokine Release
Syndrome otot ) B dan T,
 Toclizumab IV: 8 mg/ kg  Atralgia (nyeri magrofage, sel endothelium, sel-
IV
sendi) sel
selama 60 menit terbatas
pada 800 mg per dosis  Lelah mast, fibroblast, dll
sampai 8 jam jika  Albumin  Penyebab peningkat an
diperlukan total empat dosis menurun produksi IL- 6 adalah
 Kevzara (sarilumab) karena infeksi parah
subkutan:  ⭡CRP
tersedia 150 dan 200 mg pulmonal dan non-
 ⭡ESR pulmonal, sepsis, dan
 Actemara (tocilizumab)
subkutan: tersedai dosis 162  ⭡LDH dest ruksi persist en jaringan
mg  ⭡IL-6
 KeterlibataN sitokiN dalam iN fek si SARS-zcov-2

 Sitokin terutama dikaitkan

dengan penyakit parah: IL-6,
IL-10, TNF-, dan sIL-2R
 Mediator soluble juga
meningkat: IL-
7, G-CSF, IP-10, MCP-1,
dan MIP-1

IMPLIKASI TERHADAP T R I T M E N
 Pemahaman badai sitokin, keterlibatan sitokin, dan bagaimana mekanismenya sehingga menginduksi kondisi kritis pasien sangat penting
untuk mendisain terapi ke depan
 Broad antiinflmatori diharapkan bisa membantu mengatas badai sitokin, dan sekaligus menekan patogen dan mengeradikasi dari tubuh
 Terapi yang ditargetkan pada sitokin (drug targeting-cytokine) sangat menguntungkan karena focus spesifik pada sitokin tanpa
mempengaruhi sistem imun (misalnya; Inhibitor IL-6 yang sekarang sudah digunakan dalam percobaan klinik).
 VISUALISASI AKSI COVID-19 DALAM
TUBUH Sehat

terinfeksi

Sedang

Sedang

https://www.visualcapitalist.com/visualizing-what-covid-19-does-to-your-body/
SIMPTO
M  Simptom terinfeksi Covid-19 muncul
setelah masa inkubasi sekitar 5.2 hari
 Sejak onset simptom hingga
kematioan 6-41 hari (rerata 14
hari). Periode ini tergantung umur
pasien dan status sismtem imun
pasien
 Waktu lebih pendek bagi pasien
>70
tahun ketimbang <70 tahun
 Simptom yang umum: demam,
batuk, dan rasa letih, Simptom
laian berdahak, sakit kepala,
haemoptysis (dahak berdarah,
haemoptysis diare, dan lymphopenia (limfosit
rendah)
SIMPTOM BERAT
 15-20% kasus, respons sistem imun terhadap peradangan di
paru  "badai sitokin  banyak merusak sel-
sel tubuh ketimbang menyerang virus, dan ini alasan mengapa
pasien muda sehat lebih bisa bertahan ketimbang yang tidak
sehat akan cepat memburuk.
 Jika alveoli runtuh, harus dipasang ventilator,

bantuan pernapasan. Selain itu pasien akan

mengalami sindrom gangguan pernapasan akut
(ARDS) dan edema sehingga kedaan pasien
betul-betul tak berdaya
 Pada kasus yang paling parah terjadi sindrom
respons
inflamasi sistemik (SIRS, cairan kaya akan protein dari paru
memasuki aliran darah  syok septic  kegagalan
multi- organ. Ini sering menjadi penyebab kematian karena
infeksi COVID-19.
 PATOGENSI
S
1. Pasien terinfeksi COVID-19 ⭡leukosit, nafas abnormal, tinggi plasma
pro- inflammatory – Sitokin
2. Satu kasus dilaporkan pasien Covid-19, 5 hari demam muncul batuk, suara
batuk kasar, suhu tubuh 39°C. Sputum positif Covid-19 dengan real-time
PCR
3. Hasil lab: leucopenia - leukocyte 2.91 × 109 cells/L dari 70.0% neutrophils.
4. Selain out, ditemukan 16.16 mg/L C-RP darah (normal: 0–10 mg/L).
5. Laju sedimentasi eritrosit tinggi dan D-dimer juga ditemukan
6. Targeti utama patogeneis terinfeksi COVID-19 adalah sistem pernafasan
severe
pneumonia, RNA-anemia, dan injuri jantung
7. Kadar sitokin dan kemokin darah sangat tinggi ditemukan pada pasien
infeksi COVID-19: mencakup IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2, GCSF,
GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα, dan VEGFA.
8. Beberapa kasus parah yang dirawat di ICU, proinflamasi sitokin sangat
tinggi termasuk IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1α, dan TNFα yang
akan memparah kondisi pasien
 ANALISIS FILOGENETIK (UNTUK
APA?) 1. WHO: has classified COVID-19 as a βCoV of
group 2B
2. Studi: 99.8–99.9% identitas
nucleotide telah diisolasi dari 5
pasien  hasil squensing
ditemukan strain beta-CoV yang
baru
3. Skuensi genentik COVID-19 lebih 80%
identitasnya adalah SARS-CoV dan
50% MERS- CoV, dan SARS-CoV dan MERS-
CoV yang berasal dari kelelawar
Colin Renfrew, March 30, 2020 4. Jadi, berdasarkan bukti hasil analisis filogenetik
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. menunjukkan bahwa COVID-19 adalah
2004999117 genus - coronavirus, termasuk SARS-
Analisis jaringan filogenetik dari 160 penderita parah terhadap genom Sindrom Pernafasan Akut Coronavirus (SARS- Cov-2),
CoV, yang menginfeksi manusia, kelelawar dan
ditemukan tiga varian, berdasrkan perubahan asam amino yaitu A, B, dan C. Jenis A adalah leluhur coronavirus kelompok bintang buas
kelelawar. Tipe A dan C dalam proporsi yang signifikan terdapat di luar Asia Timur (Eropa dan Amerika). Sebaliknya, tipe 5. Bukti juga mendukung COVID-19 berasal dari
B paling umum di Asia Timur, dan genom leluhurnya tidak menyebar luas di luar Asia Timur tanpa bermutasi lebih dulu
menjadi tipe B berdasarkan efek imunologis atau resistensi lingkungan ini di luar Asia. KELELAWAR dan memiliki
Berdasarkan rute infeksi terkait penyakit coronavirus yang terdokumentasi dari kasus 2019 (COVID-19) menunjukkan
bahwa jaringan filogenetik juga dapat digunakan membantu melacak Sumber infeksi COVID-19, sehingga bisa dijadikan dasar kesamaan reseptor ACE2 yang tinggi
ikarantina untuk mencegah penyebaran penyakit berulang di seluruh dunia. dari beragam spesies hewan. Dan boleh jadi
 Dinamika Transmisi – Terkait Analisis
1.
Filogenetik
Evolusi group SARS-CoV-2 ditemukan pada kelelawar sehingga diduga host alami atau utama SARS-CoV-2 mungkin juga
kelelawar. Coronavirus tipe baru ini bisa bertransmisi dari kelelawar ke host perantara  manusia melalui evolusi mutasi.
Diduga banyak host perantara dari kelelawar ke manusia yang belum dapat diidentifikasi.
2. Coronavirus baru ini memproduksi variasi antigen baru host tidak memiliki imunitas terhadap strain mutan ini 
pneumonia. Ini disebut “super-spreader” yaitu virus bermutasi atau beradaptasi di dalam tubuh manusia sehingga memiliki
kekuatan transmisi yang sangat kuat dan dinamis dan sangat infeksius. Satu pasien bisa menginfeksi lebih dari 3 orang
dianggap super-spreader (ada juga mengatakan >10 dikatakan super spreader)
3. SARS-CoV-2 target sel di saluran napas bawah, masuk melalui R-ACE-2 serupa dengan SARS-CoV.
4. Sekuens RBD (R-binding domain) termasuk RBM (R-binding motive) pada SARS-CoV-2 adalah kontak langsung dengan
ACE-2.
5. Pada manusia, residu pada SARS-CoV-2 RBM (Gln493) berinteraksi dengan ACE-2 dan konsisten memiliki kapasitas
meginfeksi sel manusia
6. Beberapa residu kritis lain dari SARS-CoV-2 RBM (Asn501) juga bisa berikatan ACE-2 pada manusia  menunjukkan SARS-
CoV-2 mempunyai kapasitas transmisi dari manusia ke manusia. Berdasarkan analisis filogenetik kelelawar, SARS- CoV-2 juga
mengenali ACE-2 dari beragam spesies hewan sebagai inang perantara

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI)

Penyakit (COVID-19)L infeksi virus
yang sangat mudah menular,
disebabkan oleh SARS-CoV-2 yang
muncul di Wuhan, Cina dan menyebar
ke seluruh dunia. Analisis genom
mengungkapkan bahwa SARS-CoV-2
secara filogenetik berhubungan dengan
virus kelelawar seperti sindrom pernapasan akut
(seperti SARS) yang parah, oleh
karena itu kelelawar kemungkinan
menjadi reservoir primer utama.
Sumber perantara asal dan transf er
ke manusia tidak diketahui, namun,
transf er manusia ke manusia telah
dikonfirmasi.
Tidak ada obat antivirus atau
vaksin yang disetujui secara klinis tersedia
Journal of Advanced Re
untuksearch
melawa n COVI D-1 9
Volume 24, July
2020, Pages 91-98
DINAMIKA
TRANSMISI
 Belum ada tritmen spesifik untuk COVID-19 
dinamika transmisi yang tinggi di berbagai belahan
dunia pandemik
 Penting mengidentifikasi basis replikasi, struktur, dan
. patogensitasnya untuk menemukan cara tritmen dan
pencegahannya
 Virus mempunyai kesamaan yang tinggi dengan
familianya, maka perlu dicari vaksin dan obat-obat
yang sesuai untuk COVID-19.
 Berbagai riset menunjukkan mungkin ada variasi
substansial transmisi SARS-CoV 2 dari waktu ke
waktu, maka yang paling penting adalah
pengendalian yang ketaJ tMucinor tbuikol mImemmunuotlunIsefrcat
penyebarannya
.n2t0a2i0 Mar 31
 Oleh sebab itu pemahaman dinamaika transmisi virus
 POTENTIAL MUTABILITY OF COVID-
19
• Tritmen pasien SARS Sulit mengidentifikasi inhibitor protein Mpro (enzim protease, penting
adalah inhibitor, bertarget untuk replikasi dalam siklus SARS-Cov-2, teget obat)
protein mirip pada  Pertama, situs binding target obat memilki

coronavirus belum plastisitas dan fleksibilatas (perubahan struktur) yang sangat

mencapai besar, bahkan jauh dari mutasi situs aktif yang
hasil yang memuaskan, dan mengubah sifat tersebut
saat ini tidak ada sukar mendesain obat yang handal
 Kedua, stabilitas struktur protein akibat mutasi loop C44-P52
pengobatan yang efektif
mengatur akses ke situs aktif, berkontribusi terhadap gagal
untuk mengontrolnya.
Akibatuntuk
mutasi dimenghambat
kawasan situs target
Mpro.yang disebut di atas Ketika
• Protease utama dari
terjadi evolusi COVID-19, dengan cepat mengubah afinitas obat dengan
coronavirus
Mpro atau ligan-ligannya  virus terus bereplikasi  terus
SARS (3CLpro atau Mpro)
menyebar ke mana-mana
sangat penting untuk proses
• March 2008 New Journal of Chemistry 32(3):452- J Mol Biol. 2007 Feb
replika
458 si, dan karena itu 23;366(3):965-75.
 UPaya PeNcagahaN

d aN o P s i f a r m a k o t e r a P i
UPAYA PENCEGAHAN TERINFEKSI SARCOV-2 DAN DAN OPSI
TATALAKSANANYA
❸ 


Anti-spike?  spike vaksin
Inhibitor TMPRSS2
Inhibit f usi ke membrane
❶ 

Inhibit endositosis
Inhbit Protease
 Inhibit RNA polymerase
 (Chloroquin dan
Hidrochloroquin) ?
(banyak komen miring
penggunaanya)
hidrcloroq🡗antibody
f osfolipid Severe Acute
thrombosis kardiovaskular
Respiratory Syndrome
Coronavirus-2 (SARS-
Cove-2): manifestasi
sindrom
hiperinflamasi dan

❹
kerusakan
Penyelamatan jiwa multi organ
 Ventilator - oksigen
 Anti-hipotensi
Badai  Antiinflmasi?
❷ sitokin  Anti sitokin-IL-6
(Tocilizumab)7 Mei
Vaksinasi? 2020
PENDEKATAN MENGATASI COVID-19 YANG DIMEDIASI ACE2 SETELAH INFEKSI SARS-COV-2

 Temuan: SARS-CoV-2 dan SARS-CoV

masuk ke sel host via

R-ACE2  penting utk memahami

penularan dan patogenesis SARS-CoV-2.
 SARS-CoV & mungkin SARS-CoV-2 mengarah ke
down regulation R-ACE2, bukan ke ACE, melalului
ikatan protein S dengan ACE2 virus masuk
dan replikasi, disertai cedera paru parah.
 Pendekatan terapi potensial: vaksin berbasis
protein S SARS-CoV-2; inhibitor transmembran
protease serine 2 (TMPRSS2) untuk
memblokir priming protein S; memblok R-
ACE2 dengan antibodi atau peptida
anti-ACE2; dan ACE2 terlarut
diharapakan akan melambatkan masuknya
virus ke dalam sel melalui pengikatan kompetitif
dengan SARS-CoV-2🡗 penyebaran virus dan
melindungi cedera paru
 Mas-R — mitochondrial assembly receptor, AT1R
 BAGAIMANA MENANGANI BADAI SITOKIN COVID-
19?
Saat ini, rawatan badai sitokin COVID-19 terutama bertumpu pada 4 prinsip:
1. Terapi anti-syok (pengobatan gejala, pertama menyelamatkan jiwa): infus untuk
menjamin volume darah, vasoaktif, ventilasi mekanis jika perlu, perlindungan
fungsi organ penting;
2. Dukungan dan pengobatan simptomatik (pemulihan kekuatan fisik): infus rutin,
menjaga cairan, keseimbangan elektrolit dan asam-basa, dukungan nutrisi, dll.;
3. Menghambat aktivasi sel imun berlebihan dan produksi sitokin (kuratif,
mengupayakan pemulihan): secara klinis, terapi kortikosteroid, dosis yang tepat
sering digunakan, NSAIDs dan peredam (scavengers) radikal bebas (Vitamin C,
vitamin E)
4. Badai sitokin yang menetralkan antibodi (pengobatan yang tepat): menetralkan
dengan antibodi monoklonal terhadap peningkatan sitokin untuk mencegah
berbagai penyakit dan kematian

https://www.cusabio.com/COVID-19-Cytokine-Storm
 COVID-19: RISK FOR CYTOKINE
TARGETING IN CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES?

Patogenesis sitokin COVID-19.

 AC, sel alveolar;
 ACE2, enzim pengonversi angiotensin 2;
 AD, dermatitis atopik;
 CD, penyakit Crohn;
 JAK, Janus kinase;
 NK, pembunuh alami;
 PMN, granulosit polimorfonuklear;
 PsO, psoriasis; RA, rheumatoid arthritis;
 SARS-CoV-2, coronavirus 2 sindrom
pernapasan akut;
 SpA, spondyloarthritis;
 Sel TEFF, sel efektor T;
 Sel Treg, sel T regulator;
 UC, kolitis ulserativa.
https://www.nature.com/articles/s41577-020-0312-7/figures/
 OPSI TERAPI FARMAKOLOGI
 Transmisi infeksi Covid-19 orang- per orang (pandemik)isolasi pasien ditritmen dan dilakukan
berbagai tritmen
 Belum ditemukan obat atau vaksin yang spesifik melawan infeksi COVID-19
 Beberapa obat misalnya antivirus dan antimalaria digunakan, tetapi tidak ada jaminan kepastian
kemanjuran obat ini
 Ada pendapat bahwa hanya antivirus-broad-spectrum yang digunakan
(analog Nucleoside dan HIV-
protease inhibitors) untuk melemahkan serangan infeksi virus sampai ditemukan antivirus
spesifik
 Laporan lain: Remdesivir - broad-spectrum dan chloroquine, secara in
vitro efektivitas tinggi untuk
mengontrol infeksi Covid-19
 PalinA.
Hussin g tidak
Rothansampai April
Siddappa N. 2020, belum ada bukti dari ristet Random ized Clinical Trials (RCTs) yang
JAMA.
secara farmakologi potensial
Byrareddy12345678910 Journal ofuntuk memperbaiki outcome pasien yang doi:1
terinfeksi Covid-19
0.1001/jama.2020.6019
Published online April 13, 2020.
Autoimmunity 109 (2020) 1024332
Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) is mediated by the
Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease.
Maria, L., et al., 2018 – Mbio, 2018 Mar-April: 9(2)
Therapy with Favipiravir and
Nafamostat in Patients with
COVID-19

https://www.u-
tokyo.ac.jp/focus/en/article
s/z0103_00019.html

Favipiravir dan nafamostat mesylate bekerja pada bagian Nafamostat mesylate: Favipiravir “Avigan® 200 mg tablets”
berbeda dari proses multiplikasi virus efek protease inhibitor dari FUJIFILM Toyama
tambahan ketika keduanya digunakan bersama.  short acting anticoagulant dan
juga Chemical Co., Ltd. dan
Dalam proporsi pasien COVID-19 dianggap terlibat dalam nafamostat mesylate
memburuknya pembekuan darah patologis dalam pembuluh darah antiviral and anti-cancer
“Futhan®50 Inj.” dari Nichi-
aktivitas antikoagulan nafamostat mesylate berhasil mengatasi
kondisi itu. Jadi, pemberian bersama kedua obat terbukti aman Iko Pharmaceutical Co., Ltd.
dan efektif  mencegah perkembangan penyakit dan disediakan secara gratis oleh
mempersingkat waktu rawat inap  meningkatkan jumlah pabrikan untuk studi ini, dan
pasien yang recover implementasi studi
didasarkan pada desain yang
mengandalkan informasi keselamatan
 PoteNtial theraPeutic s t r a t e g i e s agaiNst
COVID-19

 Remdesivir: obat yang menjanjikan untuk melawan virus. Remdesivir tunggal atau kombinasi dengan klorokuin atau Intef-
secara signifikan memblokir replikasi SARS-CoV-2 dan pasien dinyatakan pulih secara klinis.
 Berbagai anti-virus lain saat ini sedang dievaluasi untuk melawan infeksi:
• Nafamostat, Nitazoxanide, Ribavirin, Penciclovir, Favipiravir, Ritonavir, AAK1, Baricitinib, dan Arbidol
menunjukkan hasil yang moderat ketika diuji terhadap infeksi pada pasien dan isolat klinis in-vitro
 Beberapa kombinasi lain, seperti menggabungkan antivirus atau antibiotik dengan obat-obatan Cina tradisional juga dievaluasi
terhadap infeksi yang diinduksi SARS-CoV-2 pada manusia dan tikus.
 Baru-baru ini di Shanghai, para dokter mengisolasi plasma darah pasien COVID-19 yang pulih secara klinis dan
menyuntikkannya
pada pasien yang terinfeksi hasil positif dengan pemulihan yang cepat.
 Riset belakangan ini, telah mengididentifikasi antibodi monoklonal (CR3022) berikatan dengan spike-RBD (Recombinant Binding

Ddomain) dari SARS-CoV-2. Ini karena epitop antibody (determinan antibodi) tidak overlapping dengan situs ikat R-ACE2
 CR3022 berpotensi untuk dikembangkan sebagai kandidat terapeutik, tunggal atau kombinasi dengan antibodi penetral lain
untuk pencegahan dan pengobatan infeksi COVID-19
PoteNtial theraPeutic strategies a g a i N s t COVID-19

 Belum ada data klinis, yang mendukung terapi profilkasi, meski

sudah >300 bahan aktif diujicoba klinis
 Penangana yang telah dilakukan hanya pendekatan tritmen dan
farmakologis

SARS-CoV-2: Virology and Drug

Targets
 Pemahaman siklus virus penting untuk memperkirakan
situs obat bisa bekerja
 Struktur protein spike (S)  berikatan dengan R-
ACE2, oleh endosome (endositosis) masuk
ke dalam sel
 2 transmembrane serine Protease
(TMPRSS2),
memfasilitasi virus masuk ke dalam sel via protein S
 Sekali virus masuk sel  sisntesis poliprotein virus 
RNA (polimerase)  asembli sempurna
dirilis virus baru (secara eksositosis)
 Jika terkait badai sitokin, maka mungkin opsinya adalah
anti Interleukin (IL)
Covid-19 Cytokine Storm & Target Therapy with Anti-IL-6 amd IL-
 T E R AP I FAR MAKOL OGI – me Nc ar i ag e Nt
19
Model mekanistik sederhana perkembangan
virus (influenza) Kelompok target sel epitel pernapasan
(T)- terinfeksi beragam virus bebas (V). Sel terinfeksi (I)
melepaskan virus pada laju tertentu. Virus bebas
dibersihakan pada laju c, dan sel terinfeksi dibersihkan
dengan laju δ. Oseltamivir bekerja
menghambat produksi virus dari sel yang
terinfeksi. INH : Inhbis.
DOI:
10.1128/ AAC.00069-
aNt i -c o v id
 Sampai 22 Maret 2020, terkonfirmasi total
292,142 orang terjangkit COVID-19 secara global.
 Meski sampai sekarang belum ada agen
antiviral yang spesifik, semua coronavirus memiliki
elemen kunci target yang sama untuk
pengembangan antivirus atau obat baru ke
depan.
 Efikasi beberapa agen untuk Covid-19 dipertimbangkan
didasarkan pada kemanjuran dalam SARS dan
MERS.
 Oselt amivir juga telah digunakan pada infeksi
coronavirus. Selama kemunculan MERS-CoV antara 2003
dan 2006 di Paris, oseltamivir dan
kombinasinya dengan antibiotik dianggap terapi empiris
untuk pasien yang diduga MERS
 TERAPI
FARMAKOLOGIRibaviri
n
 Ribavirin, analog nukleosida

purin, menghambat aktivitas

enzimatik dari Inosine-5-
monophosphate dehydrogenase
(IMPDH) penurunan trifosfat guanosin
intraseluler penekanan DNA
seluler, mRNA dan sintesis
protein
 Studi in vitro menunjukkan,
Hipotesis mekanisme aksi ribavirin. IMPDH, inosin monofosfat
dehidrogenase; TH, sel Helper T. TNF, faktor ribavirin memiliki aktivitas
nekrosis tumor. (Modifikasi dari J.J. Feld dan J.H. melawan SARS-CoV-2
Hoofnagle. Mekanisme kerja interferon dan ribavirin dengan EC50 109,5 μM14
dalam pengobatan hepatitis C Jordan J. Nature 2005, 436:
967-972.)
(26,74 μg/ mL),
 TERAPI
FARMAKOLOGI
 Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir, inhibitor kuat, pada awalnya
dikembangkan untuk pengobatan infeksi human
immunodeficiency virus (HIV), namun
dapat juga menghambat SARS-CoV,
protease seperti 3C (3CLpro) in vitro
(IC50 50 μM) hentikan replikasi virus

Figure 1 Schematic representation of ritonavir’s action. Abbreviations:

CYP3A4, cytochrome P450 3A4; ER, endoplasmic
reticulum; HSP90, heat shock protein 90. Pharm Sci Asia 2020; 47 (2), 97-103
 TERAPI FAR👉AKOLOGI: KLOROKUI👉 DAN
Chloroquine HIDROKLOROKUIN
 Chloroquine agen
antimalaria dengan efek
antivirus tambahan,
menghambat virus dengan
meningkatkan pH endosom
yang perlu untuk fusi virus
dengan sel dan mengganggu
glikosilasi R seluler SARS-CoV.
 Chloroquine juga bersifat
imunomodulator tambahan
dengan cara menekan
produksi dan pelepasan tumor
necrosis factor (TNF) dan
interleukin 6 (IL-6), yang
memediasi komplikasi
inflamasi beragam virus.
 Hydroxychloroquine,
Derivasi klorokuim yang
kurang toksik, secarain vitro
juga memiliki aktivitas terhadap
Mekanisme, sifat anti-virus & SARS Cov-2
 Klorokuin punya efek multi terhadap
fungsi
selulaer/organel
• Efek imunomodulasi untuk R-Atritus
• Alkalinisasi vakola (dan lisosom)
meningkat PH
 Klorokuin adalah bersifat basa
 Menghambat fungsi vakuola makanan
protozoa
 Menghambat endositosis, fungsi dan
fusi
lisosom
• Klorokuiin adalah Zinc ionophore
 Membolehkan ion Zn masuk ke dalam
APakah sel (danmemiliki a N t i - v i r u s
u N tke u klisosom)
m e l a w a N SARS-CoV-2???
Journal of Thrombosis and Thrombolysis  Juga mempunya efek antikanker
(2020)
Mekanisme 1: Chloroquine, an Endocytosis Bloking Agent, Inhibits Zzika Virus Infection in
Different Cell Model (Rodrigo Delvecchio, et al., 2016) – Viruses 2016 Dec;
8(12): 322
 Untuk masuk ke dalam sel host, Spike Protein virus berikatan
dengan R-ACE-2 dilanjutkan dengan endositosis
dan masuk ke dalam endosome. Kemudian endosome berfusi
dengan Lisosom.
 Klorokuin dan Hidroksiklorokuin menghalamg
proses masuknya virus ke dalam endosome dan lisosom,
karena terjadi alkalinasi akibat klorokuin dan hidroksiklorokuin
meningkatkan pH. Ini terjadi karena obat menghambat
Proton pump via ATPase
alkalinasi lisome dan endosome. Maka proses masuk virus
dihentikan atau diperlambat . Dengan begitu
kloroquin dan hiroksiklorokuin meningkatkan
pH endosome dan lisosom dan menurunkan fungsi
keduanya
Mekanisme 2: Chlorquine is a Zinc Ionophore (Jing Xue, et al., 2014) – Publis online
2014 Oct 1.doi:10.137/journal.pone.0109180
 Zn2+ tidak bisa masuk ke dalam sel klorokuin bersifat
ionophore Zink masuk ke dalam sel, untuk
apa?. Ternyata: Zn (2+) inhibits coronaryvorus and
arterivirus RNA polymerase activity in vitro and Zinc
ionophores block the replication of these viruses in cell
culture (te Velthues AJ. et Al., 2010 Nov
4,6(11)e1001176)
 Secara normal jika virus RNA masuk ke dalam tubuh, untuk
membentuk RNA virus diperlukan RNA-polymerase (RNA
dependent RNA polymerase – RDRP). Untuk replikasi ini prlu
Zink. Dengan sifat ionofor klorkuin maka kadar Zink naik
dalam sel  menghambat aksi RNA
polymerase hambat kode gentikhentikan
pembentukan RNA virus
 Kesimpulan: Klorokuin meningkatkan konsentrasi Zzink dan
menurunkan RNA virus
Mekanisme ke 3 (New
mechaanism)
Structural nd Molecular Modeling Studies Reveal a New Mechanism of Action of Chloroquine and Hydroxychloroquine Aaagainst SARS-
CoV-2 Infection (Jacques Fantini, et al., 2020) - Int. J Antimicrobe Agent, 105960

Selain R-ACE-2, di membran juga terdapat R-

Sialic acid; S protein juga berikatan
dengan R ini. Pengahmbatan R-sialic acid oleh
Kolorokuin dan Hidroksiklorokuin akan
mencegah S protein virus berkiatan
dengan R-ACE-2, sehingga mencegah
SARS-CoV-2 masuk ke dalam Sel
host (percobaan In vitro-merupakan
mekanisme baru
 Potential antiviral effect of chloroquine against SARS-CoV-2
 Coronavirus masuk sel host melalui endolysosomal pathway
 Chloroquine: bentuk amin asidotropik dari kuinin disintesis di Jermana tahum 1934 oleh Bayer merupakan kandidat terbaik pada kondisi terinfeksi SARS-
CoV-2 yang parah pada manusia. Sekarang sedang berlangsung 10 uji chloroquine sebagai terapi anti-COVID-19

 Multimekanisme, menghambat tahap pre-entry siklus visrus dengan

memengaruhi situs binding virus R-permukaan membran sel host (inhibit
quinone reductase-2) dan UDP-N-acetylglucosamine 2- epimerases yang terlibat
dalam sinetsis sialic acid (monosakrida – rantai gula - protein membrane
penting untuk rekognisi (ligand-virus)
 Potensi efek klorokuin anti-SARS-CoV-1 secara in vitro
 defisit glikolasi virus dengan R-permukaan membran, yaitu ACE2
pada sel Vero
 Klorokuin juga menganggu tahap awal replikasi virus dengan cara
memengaruhi endosome-denpenden pH yang memediasikan entri virus
seperti halnya virus Dengue virus atau Chikungunya
 Akibat alkalisasi endosome, klorokuin efektif untuk
tritmen virus Chikungunyasecara in vitro, jika ditambahaka ke sel Vero
terutama virus
 Mekanisme inhibisi yang terlibat pencegahan endocytosis
dan/ atau elevasi
pH akan mencegah fusi virus dengan endosome
 P e N t iNg

C.A. Devaux, J.-M. Rolain and P. Colson et al. / International Journal of

Antimicrobial Agents xxx (xxxx) xxx

Journal homepage: www.elsevier.com/locate/ijantimicag

 Pharmacological Therapy
 Mortalitas terinfeksi SARS Cov-2 ditingkkatkan oleh komorbitas: CVD, hypertension, diabetes, chronic
pulmonary disease, dan cancer. Komplikasi termasuk arrhythmia (atrial fibrillation, ventricular
tachyarrhythmia, and ventricular fibrillation), cardiac injury [⭡TnI (hs-cTnI) dan CK)], myocarditis
tiba-tiba, heart failure, pulmonary embolism, dan disseminated intravascular coagulation (DIC)
 Secara mekanistik, SARS-CoV-2, diikuti pemecahan proteolitik protein S oleh serin protease,
berikatan dengan enzim ACE2 (homolog ACE) — untuk memasukkan pneumosit tipe 2, makrofag,
periktosit perivaskular, dan kardiomiosit disfungsi dan kerusakan miokard, disfungsi endotel, disfungsi
mikrovaskuler, ketidakstabilan plak, dan infark miokard (MI). Sementara ACE2 sangat penting untuk
invasi virus, tidak ada bukti bahwa ACE inhibitor atau angiotensin receptor blockers (ARBs)
memperburuk prognosis.
 Dengan begitu patien tidak perlu menghentikan penggunaan ACEIs atau ARB; bahkan inhibitor RAAS
mungkin bermanfaat dalam COVID-19.
Schematic of ivermectin's proposed antiviral action on coronavirus. IMPα/β1 binds to the coronavirus cargo protein in the cytoplasm (top) and
translocates it through the nuclear pore complex (NPC) into the nucleus where the complex falls apart and the viral cargo can reduce the host cell's
antiviral response, leading to enhanced infection. Ivermectin binds to and destabilises the Impα/β1 heterodimer thereby preventing Impα/β1 from
binding to the viral protein (bottom) and preventing it from entering the nucleus. This likely results in reduced inhibition of the antiviral responses,
leading to a normal, more efficient antiviral response.

Antiviral Research 178 (2020) 104787

 Car diovascular r i s k f actors as s ociated
wi t h the worse outcomes of COVID-
19
 Pasien tua (usia rrta 63 tahun; kisaran 53-71) lebih besar masuk ICU, menggunkan ventilasi
mekanik, atau kematian dibandingkan dengan pasien yang lebih muda (usia rerata 46 tahun,
kisaran 35-57)
 kondisi C V yang ada sebelumnya menjadi prediktor sangat penting keparahan COVID-19.
 Peneliti menemukan bahwa laju kematian pasien tanpa komorbiditas adalah 0,9%,
 Mortalitas 10,5% bagi pasien dengan CVD; 7,3% bagi penderita DM;

6% bagi penderita HTN,

6,3% penderita pernapasan kronis, dan 6,0% bagi penderita kanker
 Bagai pasien usia >= 80 tahun adalah 14,8%
 CV RISK FACTORS: COVID-19 and hypertension
 Umumnya perjalanan penykit Covid-19 dengan penyulit HTN lebih parah, meskipun tidak ada bukti kuat
antar hubungan ini jika dibandingkan dengan factor lain. Namun diduga terkait rendahnya kadar
albumin dan Ca2þ melalui aktivasi berlebihan pada kaskade koagulasi
 Mekanisme lain yang terkait dengan HTN dan COVID-19 adalah sistem kekebalan tubuh, mengalami
disdregulasi ketika HTN dan infeksi SARS-CoV-2. Kontrol tekanan darah yang buruk dapat
menyebabkan disregulasi sistem imun lebih lanjut.
 Telah ditunjukkan bahwa HTN pada manusia berhubungan dengan jumlah limfosit tersirkulasi,terjadi
disfungsi sel 41 dansel T CD8 yang diamati pada pasien dengan hipertensi.
 Sel T CD8 melemah, tidak bisa membunuh virus secara efisien, sehingga produksi sitokin berlebiahan secara
patologis — situasi yang terkait dengan terinfeksi COVID-19.
 ACEI atau ARB dapat mengontrol tekanan darah lebih baik, dapat memulihkan, setidaknya sebagian,
sistem kekebalan tubuh yang tidak teregulasi dalam hipertensi.
 Cardiovascular manifestations of COVID-19
1. Severe COVID-19 is associated with rapidly progressing systemic inflammation, a pro-inflammatory cytokine storm, and sepsis, leading
to multi organ failure and death
Keterlibatan kardiovaskular dalam COVID-19 — manifestasi kunci dan mekanisme hipotetis.
 SARS-CoV-2  ACE2 transmembranevmemasuki sel host termasuk pneumosit tipe 2*,
makrofag, sel endotel, pericytes, dan miosit jantung peradangan dan kegagalan multiorgan.
 Infeksi sel endotel atau pericytesdisfungsi mikrovaskular dan makrovaskuler parah.
 Lebih lanjut, bersamaan dengan reaktivitas sel imun berlebihan mendestabilisai plak
aterosklerotik  berkembang sindrom koroner akut.
 Infeksi saluran pernapasan (terutama pneumosit tipe 2)+SARS-CoV-2 peradangan sistemik dan
overaktivasi sel imun 'BADAI SITOKIN’ ⭧kadar sitokin seperti IL -6, IL-7, IL-22,
dan CXCL10.
 Sel T teraktivasi dan makrofag  menginfiltrasi miokardium yang terinfeksi miokarditis
tiba2 kerusakan jantung parah.
 Invasi virus juga dapat menyebabkan kerusakan miosit jantung langsung  disfungsi miokard
dan berkontribusi kejadian aritmia.

*Pneumocyte: One of the cells lining the alveoli (the air sacs) in the lung.

Cardiovasc Res, cvaa106,

COVID-19 and cardiac arrhythmia

 Infeksi virus disfungsi metabolik, peradangan miokard, dan aktivasi sistem

saraf simpatik predisposisi aritmia jantung.
 Laporan terbaru: 138 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, 21 16,7%
mengalami aritmia peringkat kedua di antara komplikasi serius setelah
ARDS
 Detil manifestasi ini masih sukar dipahami, termasuk fibrilasi atrium, blok
konduksi, takikardia ventrikel, dan f ibrilasi ventrikel.
COVID-19 and myocardial injury and heart failure
 Mayoritas hampir semua pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit
⭧serum CK dan LDH.
 Hasil riset: komplikasi jantung (miokarditis fulminan) infeksi SARS-
CoV2.
 Gagal Jantung pada 23% pasien COVID dalam laporan terbaru dari pasien
Cina di rumah sakit, 52% meninggal karena GJ berbanding 12% yang
selamat.
 Bukti injuri miokard: ⭧kadar cTnI- sensitivitas tinggi (>28 pg/mL)
terdeteksi 5 dari 41 pasien pertama yang terdiagnosis COVID-19 di Wuhan
 Begitu juga analisis 120 COVID-19 pasien dilaporkan peningkatan level N-
terminal pro B tipe natriuretic peptide (NT-proBNP) pada 27,5% kasus,
dan cTnI pada 10% pasien yang meninggal akibat CV, meski masalah sistemik
lain tidak boleh diabaikan
 Mekanisme yang mendasari cedera miokard masih belum diketahui dan
tidak jelas apakah karena proses sistemik/lokal dan/atau iskemik/inflamasi
UJI DIAGNOSTIK PASIEN COVID-19 TERKAIT DENGAN
KARDIOVASKULAR

A D-dimer test is a blood test that can be used to help rule out the presence of a serious blood clot

Cardiovascular Research, cvaa106,

 Cardiovascular Implications of Social Distancing (SD)
● Konsekuensi SD terhadap CV t ernyata besar.
● Riset eksperimental dan klinis, akibat isolasi sosial dan kesepian terhadap kognisi dan memori ternyata
128132 gangguan metabolisme, 133-136 kanker, 137139 dan gangguan sistem imun
● Terkait dengan CVD,tidak ada hubungan positif dan rendahnya peluang interaksi dengan orang lain (SD)
telah diidentifikasi merupakan faktor risiko utama kematian akibat CV.
● Berdasarkan meta-analisis dari 181.006, sebanyak 152 orang berisiko penyakit jantung dan stroke iskemik masing-
masing meningkat sebesar 29% dan 32%, pada orang yang kesepian dan terisolasi secara sosial. Hasil serupa juga
dilaporkan dari analisis Biobank Inggris.
● Mekanisme efek merugikan akibat isolasi sosial berlipat ganda, ini akibat aktivasi hipotalamus-hipofisis-
adrenokortikal (HPA), perubahan tonus simpatis vaskular, peningkatan kadar kortisol, dan berkurangnya
responsivitas kortisol. reseptor glukokortikoid.
● Strategi SD pada COVID-19 mesti mempertimbangkan hal-hal yang dipaparkan di atas, dan untuk tujuan
mitigasi penderita mestilah menggunakan kemajuan teknologi yang tersedia.
 HIGH HEADACHE DRY COUGH DYSPNOEA
FEVER
The body temperature The patient can Constant coughing Breathing actually
can suff er without feels
exceed 37.3 ºC f rom headaches expelling mucus more diff icult

TERIMA
KASIH
COVID-19