OBAT YANG MEMPENGARUHI

SISTEM HAEMOPOETIK

dr. IKA KOMALA

HEMATOPOIESIS
Merupakan produksi dari sel stem non
diferensiasi menjadi eritrosit, platelet dan
leukosit yang bersirkulasi.
Merupakan proses yang luar biasa yang
menghasilkan lebih dari 200 milyar sel-sel
baru setiap harinya pada orang normal.
Perangkat hematopoetik terutama berada di
sumsum tulang orang dewasa
HEMATOPOESIS
AGEN HAEMATINIK
Merupakan agen-agen yang digunakan pada
keadaan anemia

Terdapat tiga jenis nutrisi penting untuk

pasokan hematopoetik yaitu :

ZAT BESI
VITAMIN B12 (sianokobalamin)
FOLIC ACID
ZAT BESI
FARMAKOLOGI DASAR

Defisiensizat besi merupakan penyebab

paling umum dari anemia kronis

Anemia def besi akan menimbulkan muka

pucat, kelelahan, pusing, sesak napas saat
aktivitas dan gejala umum dari iskemia
jaringan
Zat besi membentuk inti dari cincin heme iron-
porphyrin yang bersama dengan rantai globin
membentuk hemoglobin

Hemoglobin mengikat oksigen dan memberi

mekanisme kritis untuk pengangkutan oksigen
dari paru ke jaringan lain

Apabilazat besi tidak tersedia dg cukup, maka

akan menyebabkan terbentuknya eritrosit kecil
dengan hemoglobin yang tidak memadai
FARMAKOKINETIKA

Tubuh memiliki suatu sistem yang rumit untuk

mempertahankan pasokan zat besi untuk
hematopoesis

Sebagian besar zat besi yang digunakan

diperoleh dari katalisis hemoglobin dalam
eritrosit yang sudah tua
Secara normal, hanya sejumlah kecil zat besi
hilang dari tubuh setiap hari sehingga
kebutuhan dalam diet hanya sedikit dan dapat
dipenuhi dari makanan

Kebutuhanmeningkat pada anak dalam masa

pertumbuhan dan wanita hamil

Kehilanganzat besi meningkat pada wanita

yang sedang menstruasi
Absorpsi
Di duodenum dan jejunun proksimal
Pada individu normal mengabsorpsi 5-10% (0,5-1
mg) setiap hari
Wanita menstruasi : abs 1-2 mg/hr kadang
sampai 3-4 mg/hr
Tu banyak terdapat pada daging
Fe melewati sel jukosa usus dengan transpor
aktif
Disimpan dalam sel mukosa sebagai feritin
Transpor

Fe ditranspor ke dalam plasma dengan terikat

transferin
Kompleks besi transferin-ferric memasuki sel
eritroid dewasa melalui mekanisme reseptor
khusus
Penyimpanan

Fe disimpan terutama dalam bentuk feritin,

dalam sel mukosa usus dan dalam makrofag di
dalam hati, limpa dan tulang
Ferritin dapat dideteksi dalam plasma atau
serum untuk mengestimasi simpanan-simpanan
besi tubuh secara keseluruhan.
Eliminasi

Tidak ada mekanisme untuk mengekskresi Fe

Sejumlah kecil akan hilang melalui eksfoliasi
sel mukosa usus ke dalam feses. Sisanya
diekskresi ke dalam empedu, urin dan keringat
Namun Fe yang hilang tidak lebih dari 1 mg
setiap harinya
Karena kemampuan tubuh mengekskresi Fe
terbatas, maka keseimbangan dicapai dengan
mengubah absorpsi dan penyimpanan
FARMAKOLOGI KLINIK

Indikasi
Pengobatan atau pencegahan anemia
defisiensi besi
Kekurangan zat besi banyak pada populasi :
bayi prematur, anak selama masa
pertumbuhan cepat, ibu hamil dan menyusui,
pasien yang mengalami gastrektomi,
Kehilangan darah saat menstruasi, perdarahan
pada sal cerna
Pengobatan

Pemberian preparat besi parenteral atau oral

Jika sal cerna dalam keadaan normal,
pemberian Fe secara oral memperbaiki
defisiensi sebaik dan secepat parenteral
Pada terapi Fe oral diberikan garam-garam
ferrous karena absorpsinya paling baik
Sebaiknya pengobatan dilanjutkan selam 3-6
bulan untuk menambah simpanan Fe tubuh
Respon keberhasilan dilihat dalam waktu
kurang dari 1 minggu
Kadar Hb akan meningkat signifikan dalam 2-4
mgg dan mencapai kadar normal ( pria=14-18
g/dL wanita 12-16 g/dL) dalam 1-3 bulan
Efek samping : muntah, rasa tidak enak perut,
kejang perut, sembelit dan diare
Efek samping diatasi dengan memberikan Fe
saat makan
Feses akan berwarna hitam, namun tidak
bermakna secara klinis
Terapi zat besi parenteral diperuntukkan bagi
pasien yang tidak dapat menoleransi dan
mengabsorbsi Fe oral

Irondextran dapat diberikan melalui suntikan

IM atau infus IV

Efek samping : nyeri lokal dan noda jaringan,

sakit kepala, kepala terasa ringan, demam,
artralgia, mual muntah, nyeri pinggang, wajah
kemerahan, urtikaria, bronkospasme
TOKSISITAS KLINIS

Toksisitas akut:
Terutama pada anak kecil yang mengkonsumsi
sejumlah tablet Fe
Sebanyak sepuluh tablet Fe oral dapat
menyebabkan kematian pada anak kecil
Fe oral dalam jumlah besar menyebabkan
gastroenteritis nekrotik disertai muntah,
nyeri perut dan diare berdarah diikuti syok,
letargi dan dispnea.
Pemberian arang aktif tidak dapat membantu
sehingga perlu dilakukan pembilasan usus
besar secara menyeluruh

Pemberian deferoxamine, suatu iron-chelating

yang kuat sebaiknya diberikan secara sistemik
untuk mengikat besi yang telah diabsorpsi
Toksisitas kronis :

Disebut juga sebagai hemokromatosis,

disebabkan kelebihan timbunan Fe dalam
jantung, hati, pankreas, dan organ lain
Dapat mengarah pada kegagalan organ dan
menyebabkan kematian
Umumnya terjadi pada pasien yang memiliki
faktor keturunan dan pasien yang menerima
transfusi dalam waktu lama
Pengobatan dapat dengan melakukan
flebotomi bertahap (hanya pada pasien tanpa
anemia) dilakukan setiap minggu sampai
kelebihan Fe dapat ditangani

Terapi iron chelation menggunakan

deferoxamin kurang efisien dan rumit, mahal,
berbahaya, namun berguna untuk pasien
dengan kelebihan Fe berat yang tidak dapat di
flebotomi
VITAMIN B12 (SIANOKOBALAMIN)
Berfungsi sebagai kofaktor untuk reaksi
biokimia penting dalam tubuh manusia
Kekurangan B12 akan menyebabkan anemia,
gejala gastrointestinal dan abnormalitas
neurologis
Sumber pokok vit B12 berasal dari sintesis
mikroba
Sumber dalam diet secara mikrobial berasal
dari daging, hati, telur, produk susu
FARMAKOKINETIKA
Absorpsi 1-5 g setiap hari
Vitamin disimpan dalam jumlah besar di hati
Pada dewasa simpanan keseluruhan sebesar
3000-5000 g.
Kebutuhan normal sekitar 2 g /hr
Hanya sedikit yang hilang dalam urin dan
feses
Timbulnya anemia megaloblastik terjadi
setelah simpanan dalam hati habis (setelah 5
th) dan tidak ada absorpsi dari makanan
FARMAKODINAMIKA

Dalam tubuh, vit B12 membantu dua reaksi

enzimatis yang penting yaitu methyltransfer
dan isomerasi methylmalonyl-CoA menjadi
succinyl-CoA
FARMAKOLOGI KLINIS

VIT B12 digunakan untuk mengobati dan

mencegah def vit b tersebut

Tidakada bukti bahwa suntikan vit B12

memberi kemanfatan bagi orang yang tidak
mengalami defisiensi

Manifestasi klinis paling khas dari def vit B12

adalah anemia megaloblastik
Def Vit B12 Juga dapat menyebabkan
sindroma neurologis yang biasanya diawali
parestesi dan kelemahan syaraf perifer,
berlanjut dengan spastisitas, ataksia dan
disfungsi SSP lainnya

Penyebab def B12 umumnya adalah karena

anemia pernisiosa, gastrektomi parsial/total,
sindroma malabsorbsi, penyakit inflamasi usus
atau reseksi usus kecil
Anemia pernisiosa diakibatkan oleh adanya
defek pada sekresi faktor intrinsik melalui
sel-sel mukosa lambung.
Pasien mengalami atrofi lambung dan gagal
mensekresi faktor intrinsik
Vit B12 untuk suntikan parenteral tersedia
sebagai cyanocobalamin atau
hidroxocobalamin.
Terapi awal 100-1000 g vit B12 IM setiap
hari/2hari sekali selama 1-2 mgg
Maintenance 100-1000 g IM sebulan sekali
FOLIC ACID
Diperlukan untuk reaksi-reaksi biokimia
esensial untuk sintesis asam amino, purin dan
DNA
Masalah akibat def asam folat melebihi
masalah anemia karena dianggap sebagai
penyebab malformasi kongenital pada bayi
baru lahir.
Farmakokinetika

Abs dalam jejunum proksimal

Absorpsi dari makanan 50-200 g tergantung
kebutuhan
Wanita hamil mengabsorpsi 300-400 g folic
acid setiap harinya.
Sumber folic acid : ragi, hati, ginjal dan sayur
mayur berwarna hijau
Biasanya 5-20 mg folat disimpan dalam hati
dan jaringan lain
Folat diekskresi dalam urin dan feses
Karena simpanan folat tubuh relatif rendah
dan kebutuhan setiap hari tinggi, anemia
megaloblastik dapat muncul 1-6 bulan setelah
pemberian folic acid dihentikan

Farmakologi klinis
Menyebabkan anemia megaloblastik yang
secara mikroskopis tidak dapat dibedakan
dari anemia def B12
Penyebab defisiensi : kurangnya asupan
seperti pada pasien usia lanjut, peminum
alkohol, obat-obat (phenitoin, kontrasepsi
oral, INH)

Pemberian folic acid parenteral jarang

dilakukan karena absorpsi secara oral baik
bahkan pada pasien dengan malabsorpsi

Satu dosis harian sebesar 1 mg folic acis oral

dapat menghentikan anemia megalobastik
Suplementasi folic acid untuk mencegah
defisiensi sebaiknya dipertimbangkan pada
pasien risti seperti : wanita hamil, pecandu
alkohol, pasien dengan anemia hemolitik,
penyakit hati

Respon terhadap pengobatan oral cepat dan

lengkap. Kadar Hb mulai meningkat pada
minggu pertama dan anemia disembuhkan
dalam waktu 1-2 bulan
FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN
HEMATOPOETIK (Haemopoetik Growth
Factors)

Yaituhormon-hormon glikoprotein yang

mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel
progenitor haematopoetik di sumsum tulang.
 Faktor pertumbuhan haemopoetik yang
diketahui :
1. Erythropoetin (epoetin alfa)
2. Faktor perangsang-koloni granulosit
(granulocyte-colony stimulating factor; G-
CSF)
3. Faktor perangsang-koloni granulosit-makrofag
(granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor;GM-CSF)
4. Interleukin 11
5. Trombopoetin (sedang dalam penelitian klinis)
ERYTHROPOIETIN

KIMIA & FARMAKOKINETIKA

Merupakan faktor pertumbuhan
hematopoetik manusia yang pertama kali
diisolasi.
Aslinya dimurnikan dari urin pasien dengan
anemia yang parah.
Setelah pemberian IV, waktu paruh serum
4-13 jam pada pasien dengan gagal ginjal
kronis.
FARMAKODINAMIKA

Eritropoetin merangsang proliferasi dan

diferensiasi eritroid melalui interaksi dg
reseptor-reseptor erythropoetin khusus pada
progenitor sel merah.

Eritropoetin juga mempengaruhi rilis

retikulosit dari sumsum tulang.
Eritropoetin diproduksi oleh ginjal sebagai
respon hipoksia jaringan.

Bila terjadi anemia, lebih banyak lagi

eritropoetin diproduksi ginjal.

Ada hub berlawanan antara hematokrit, kadar

Hb dan kadar eritropoetin serum

Individu non anemis memiliki kadar

eritropoetin serum < 20 IU/L
Ketika Ht, Hb turun dan anemia bertambah
parah, kadar kadar eritropoetn serum naik
secara eksponensial.

Pengecualian : anemia pada gagal ginjal kronis

Pada pasien dengan penyakit ginjal, kadar

eritropoetin biasanya rendah karena ginjal
tidak mampu memproduksi faktor
pertumbuhan.
Farmakologi Klinis
Ketersediaan eritropoetin mempunyai dampak
positif yang nyata pada pasien GGK
Eritropoetin secara konsisten memperbaiki
hematokrit dan kadar Hb, biasanya transfusi
tidak diperlukan
Pemberian eritropoetin 50-150 IU/kg secara
IV atau Sc 3/mgg dapat mempertahankan Ht
sekitar 35%.
Kegagalan merespon umumnya disebabkan def
besi yang muncul bersamaan.
Eritropoetin juga digunakan untuk pengobatan
anemia akibat zidovudin
Eritropoetin termasuk obat yang dilarang
digunakan oleh atlit yang mengikuti olimpiade

TOKSISITAS
ESO terbanyak : terkait dg kenaikan Ht dan
Hb scr cepat, termasuk komplikasi hipertensi
dan trombotik.
FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN
MIELOID
FARMAKOKINETIKA

G-CSF dan GM-CSF telah dimurnikan dari sel

manusia yang kemudian dibiakkan dan tersedia
untuk penggunaan klinis
Waktu paruh serum 2-7 jam setelah
pemberian secara IV atau SC
FARMAKODINAMIKA

Faktor-faktor pertumbuhan mieloid

merangsang proliferasi dan diferensiasi
melalui interaksi dg reseptor khusus yang
terdapat pd berbagai macam sel progenitor
mieloid

G-CSF merangsang proliferasi dan dan

diferensiasi progenitor yang telah terikat
pada turunan netrofil
G-CSF juga mengaktifkan aktivitas fagositik
dari netrofil dewasa dan memperpanjang
umurnya di sirkulasi.

G-CSF memiliki kemampuan istimewa untuk

memobilisasi stem sel hematopoetik, yaitu
untuk meningkatkan konsentrasi mereka dalam
peredaran darah
GM-CSF memiliki aksi yang lebih luas dengan
faktor pertumbuhan multi potensial yang
merangsang proliferasi dan diferensiasi sel
progenitor granulostik awal dan akhir, dan
juga progenitor megakariosit dan eritroid.

GM-CSF juga merangsang fungsi netrofil

dewasa
FARMAKOLOGI KLINIS

G-CSF digunakan pertama kali pada 1991

untuk pasien kemoterapi

Faktor pertumbuhan ini Secara dramatis

menaikkan laju pemulihan netrofil setelah
pemberian kemoterapi mielosupresif dosis
intensif.
GM-CSF juga mengurangi durasi netropenia
setelah kemoterapi sitotoksik
Dalampengobatan netropeni akibat
kemoterapi, digunakan G-CSF 5 g/kg/hr atau
GM-CSF 50 g/m2/hr

Pemberian faktor pertumbuhan ini biasanya

dimulai dalam waktu 24-27 jam setelah
kemoterapi dan dilanjutkan sampai hitung
netrofil absolut >10.000 sel/L

Penggunaan dan keamanan faktor-faktor

pertumbuhan mieloid pada pasien dengan
lekemia akut (AML) telah terbukti aman
G-CSF dan GM-CSF juga efektif digunakan
dalam pengobatan netropenia yang terkait
dengan netropenia kongenital, netropenia
siklis, mielodisplasia, dan anemia aplastik

Kadang juga digunakan dalam terapi kombinasi

pada pengobatan pansitopenia
Peran paling penting adalah pada transplantasi
yaitu untuk memobilisasi sel stem darah
perifer (PBSCs) dimana sel-sel stem yang
dikumpulkan dari darah perifer hampir
menggantikan sumsum tulang sebagai sel stem
hematopoetik untuk transpalantasi autologus

G-CSF merupakan cytokin yang paling umum

digunakan untuk mobilisasi PBSCs karena
efikasi yang lebih tinggi dan toksisitas lebih
rendah dibanding GM-CSF
Untuk mobilisasi stem sel pasien atau donor
diberi 5-10 g/kg/hr secara subkutan selama
4 hari.

Pada hari kelima mereka menjalani

leukaferesis, suatu prosedur yang memisahkan
bagian yang berisi stem sel dari komponen lain
dalam darah
TOKSISITAS

G-CSF dapat menyebabkan nyeri tulang yang

hilang jika obat dihentikan

GM-CSF menimbulkan efek yang lebih parah

khususnya untuk dosis yang lebih tinggi
termasuk demam, malaise, artralgia, mialgia,
dan sindroma kebocoran kapiler yang ditandai
oleh edema perifer dan efusi perikardium
Reaksi alergi jarang
FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN
MEGAKARIOSIT
KIMIA & FARMAKOKINETIKA
Interleukin 11 merupakan protein yang
dihasilkan oleh fibroblas dan sel-sel stroma di
sumsum tulang.
Oprelvekin, bentuk rekombinan dari
interleukin-11 yang disetujui untuk
penggunaan klinis, dihasilkan melalui ekspresi
dalam E coli
Waktu paruh IL-11 7-8 jam dg injeksi sc
FARMAKODINAMIKA

IL-11beraksi melalui reseptor cytokin

permukaan sel yang khusus untuk merangsang
pertumbuhan sel-sel limfoid dan mieloid ganda

IL-11beraksi secara sinergistik dengan

faktor pertumbuhan lain untuk merangsang
pertumbuhan progenitor megakariosit primitif
dan meningkatkan jumlah platelet dan netrofil
FARMAKOLOGI KLINIK

Pasien dengan trombositopenia mempunyai

risiko tinggi untuk perdarahan

Transfusiplatelet biasanya digunakan untuk

mengobati trombositopenia, namun dapat
memberikan respon yang tidak diinginkan

IL-11telah disetujui oleh FDA untuk

pengobatan Trombositopenia
Obat ini disetujui untuk pencegahan sekunder
dari trombositopenia pada pasien yang
menerima kemoterapi sitotoksik untuk
pengobatan kanker non mieloid

IL-11 diberikan melalui suntikan SC dg dosis

50 g/kg/hr dimulai 6-24 jam setelah
pengobatn kemoterapi dilanjut sampai 14-1
hari atau sampai jumlah platelet >50.000 sel/
L
Trombopoetin, merupakan protein yang
diglikolasi dan secara konstitutif
diekspresikan oleh berbagai macam organ dan
tipe sel

Hepatositmerupakan sumber penting

trombopoetin manusia

pasien dengan sirosis dan trombositopenia

memiliki kadar trombopoetin serum rendah
Trombopoetin merangsang pertumbuhan
progenitor megakariosit primitif lewat
reseptor cytokin nya sendiri.

Trombopoetin merangsang megakariosit yang

sudah dewasa dan bahkan mengaktifkan
platelet dewasa untuk memberi respon pada
rangsang agregasi.
TOKSISITAS

Efek samping IL-11 yang paling umum ialah

kelelahan, sakit kepala, pusing, dan efek
kardiovaskular

Efek CV termasuk anemia (akibat hemodilusi),

dispneu (akibat akumulasi cairan di paru) dan
aritmia atrial sesaat

Hipokalemi juga didapat pada beberapa pasien