*Materi:

Modifikasi isosterisme
Isomer dan aktivitas biologis
a. isomer geometrik
b. isomer konformasi
c. isomer optik
d. diastereoisomer 1.
2.
3. jarak antar atom dan aktivitas biologis
*Pada lnteraksi obat-reseptor, ada 2 hal penting, yaitu:
distribusi muatan elektronik dan bentuk konformasi
obat-reseptor-s aktivitas obat tergantung pada tiga
faktor struktur yg penting:
1. Stereokimia molekul obat
2. Jarak antar atom atau gugus
3. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
*Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa
stereoisomer disebabkan oleh 3 faktor:
1. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh
2. Perbedaan sifat-sifat interaksi obat-reseptor
3. Perbedaan adsorbsi isomer pada permukaan
reseptor yang sesuai
 *Modifikasi isosterisme
*lsosteris adalah kelompok atom-atom dalam molekul yang mempunyai sifat
kimia atau fisika yang mirip, karena mempunyai persamaan ukuran,
keelektronegatifan atau stereokimia. Contoh:
* Ion karboksilat -COO- dan ion sulfonamid -S02NR•
* Gugus keton -CO- dan gugus sulfon -502-
* Gugus klorida -Cl dan gugus trifluorometi I -CF 3
*Langmuir (1919)� isosteris adalah: senyawa-senyawa, kelompok atom,
radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron
sama, bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
*Ex: N2 dan CO masing-masing memiliki total elektron 14, sama-sama tidak
bermuatan dan menunjukkan sifat fisik yang relatif sama, seperti
kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan
. Berlaku pada N20 dan C02, N3- dan NCO- , CH2N2 dan
CH2=CO
 *Modifikasi isosterisme
*Grimm (1925)� HUKUM
PENGGANTIAN HIBRIDA molekul yang Penambahan
atom H (suatu :elektron sunyi) pada atom atau
kekurangan elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom)
dapat menghasilkan pasangan isosterik.
*Ex: -CH= dan -N= sama-sama memiliki total ektron: 7 dan
bersifat sbg pseudo atom. Penambahan atom H akan
menghasilkan pasangan isosterik -CH2- dan -NH-

Konfigurasi 2(4) _1 :-"" 2(6) 2(7) 2(8) 2(9)

,' I
Elektron

-c - -N= -0- -F Ne Na+

-C:H= -NH- -OH FH
-CH 2 - -NH., OH., FH 2 +
-CH 3
- NH.3
- OH+3
CH . NH+.
. .
 *Modifikasi isosterisme
*Friedman (1951) memperkenalkan BIOISOSTERISME, melibatkan
pergantian gugus fungsi dalam molekul spesifik aktif dengan guus lain
� menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih baik
*Contoh modifikasi isosterisme:
1. pergantian gugus -S- pada cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen -CH2CH2- menghasilkan cincin dihidrobenzazepin
dan dibenzosiklo-heptadin yang berkhasiat berlawanan

CNS DJEPRES;.\ , , ·13 ANTI Dl!J?'Rl:SI

T r

.·� I
"'"'" 'N
· -:.
I
R

:Pro1m1az I.mi.pram i
in n
(cincin d�b idrodiben.mzep
(ei ncg u :fenot �rn,)
iazin)
 *Modifikasi isosterisme
2. Turunan dialkiletilamin R - X CH2-CH2-N-(R')2
-
X O, NH, CH2, Senyawa antihistamin
= S
COO, CONH, Senyawa pemblok adrenergik
COS
X=
3. Turunan etiltrimetilamonium _ +
R - COO-CH2-CI-I2-N (CH3)3
R
CH3 Asetilkolin Masa kerja muskarinik singkat
"7
pe11S1antia0a6-hi�tmNM��aflgabtidiaiaibip�af�kgelektron
dapat
meningkatkan kestabilan ester terhadap metabolisrne-eDoa lebih
•
panjang
 * Modifikasi isosterisme
4. Antidiabetes turunan sulfonamida

R R' t l l�
0 fja111)
R
n NH:,
- H..JC4H "• Karhutam 0
SO...NH C NH r---1 .. .- , r- . R'
.' 9 •idTolbutamid �
CH]
r, } •.

..
n-C4� .• Klorpropami 5
C
] neC3H • 5.
d
7 7
33
NH2 sangat mudah dirnetabolisme-e T1 /2 paling pendek, CH3 relatif mudah
dimetabolisme menjadi asam karboksilat dibanding Cl
0
II
5. Prokain dan prokainamid ,I C-X-CH1C.H2N(C2Hs)2
'---"

x
0 7 prokain Anestesi lokal
NH7 prokai namid antiaritmia
Gugus dipol C=O berperan spesifik dalam konduksi saraf, resonansi amida
menurunkan kekuatan dipol gugus C=Q7aktivitas anestesi lokal prokainamid <<<
prokain. Prokainamid lebih stabil terhadap enzim esterase 7 dapat digunakan
secara
PO
 * Modifikasi isosterisme
6. Antimetabolit Purin

N 4 N R
2 -z-: 3 I NH Adenin Metabolit normal
lN �- ...5 2 Hipoxantin Metabolit normal
OH 6- Merkaptopurin
,/ . - antimetabolit
S
6 -.. H
R
Selain gugus isosterik dan bioisosterik, dikenal juga:
*Gugus haptoforik (gugus yang membantu ikatan obat-reseptor),

ex: difeni lmeti I pada

difenhidramin, metadon, dan
DDT. Gugus fenotiazin pada Difenhidramin Metadon

prometazin dan klorpromazin

Prometazlu Klorpromazlu

*Gugus farmakoforik (gugus yang bertanggungjawab terhadap

respon biologis),

ex: gugus sulfoni Iurea, 0

R-Q-s 2NHCONH-R'

sulfonamida, dan gugus sulfon

(penghambat karbonik
anhidrase)
Sebagian besar obat dengan aktivitas farmakologis yang
sama umumnya memiliki gambaran struktur tertentu. Dari
gambaran sterik dikenal beberapa macam struktur
isomeri, antara lain:
*isomer geometrik
*isomer konformasi
*diastereoisomer
*isomer optik
*Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi
aktivitas biologis
1. isomer geometrik
Atau isomer cis-trans adalah isomer yang disebabkan karena adanya atom-atom atau
gugus-gugus yang terikat pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik. lkatan
rangkap dan sistem alisiklik tsb membatasi gerakan atom dalam mencapai kedudukan
yang stabi I sehingga membentuk isomer cis-trans

@. @ 0: ©
'"c c /:

®�:
i /,!
: c -- c :
=

: ©c ®1, - "t
.�
O I
O I

' x '
- @
O I I
'
I
O f
t
I
'I r � :
:' '
I I 1 •

•' : '
''' •
I
I ' '
'
' 0
!
0 0 O x'
' A A' A A'
'
(') '
Reseptor
0 0 ' Res e pt or
0
C'
B C B
' ' '
Gugus B dan C dalam bentuk Gugus B dan C dalam bentuk
isomer cis, interaksi serasi isomer trans, interaksi kurang serasi

Pada konfigurasi cis keempat gugus dapat berikatan dengan reseptor, pada konfiguasi
trans hanya 2 gugus yang dapat berikatan dengan reseptor 7 aktivitas biologis << cis
Contoh:
OH

HO . �

HO
I �

OH

iEstradlio tra,is-Dietilstilbestrol cis-Dieti lstllbestrot

l

*trans-dietilstilbestrol memiliki efek sterik yang minimal

sehingga lebih stabil
*jarak identitas dua gugus OH± 14,SA hampir sama dengan
jarak identitas dua gugus O pada estradiol-s dapat
berinteraksi secara serasi Hpada dengan reseptor estrogen
Isomer cis memiliki jarak identitas yang jauh berbeda-s isorner
trans memiliki aktivitas estrogenik 14x > dibanding isomer cis
2. isomer konformasi
Adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan
pengaturan ruang dari atom atau gugus dalam struktur
molekul obat. Isomer konformasi lebih stabil pada struktur
senyawa non aromatik.
Contoh: sikloheksan dapat membentuk tiga konfomer, yaitu
kursi, perahu dan melipat
a a

e
e
a= aksial
b = ekuatorial
a
 Contoh:
Histamin
H H NH+
3
/c ..-
\
)= � .
HN
H .: I\
� J (1
•

H
-N
• n .\
II H
•
c

Simetidin
3. Diastereoisomer
*Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa
yang mempunyai dua atau lebih pusat atom
asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama dan
memberikan tipe reaksi yang sama pula.
*Kedudukan gugus-gugus substitusi terletak pada
ruang yang relatif berbeda sehingga sifat fisik,
kecepatan reaksi dan sifat biologis juga
berbeda-s mempengaruhi distribusi,
metabolisme dan interaksi obat-reseptor
*Contoh:
Efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan 4 bentuk aktif
optis
Efedrin (eritro) Pseudeefedrtn
(tr,eo,)
9" (+)S,S
(+)R..,S
I .:::-
.:,...
et H=C=OH W=C=OH HO-C-H
I I I
{;l! H-C-NHCH1 IH-C-NHCH3
I!- I H3CHN-C-IH I
'
CH. I CH3
rCH3
,

Isomer APR (aktivitas presor relatif)

D (- efedrin 36
) efedrin 11
L(+) pseudoefedrin 7
D (- pseudoefedrin 1
)DL(+) efedrin 26
L(+)
DL(+) pseudoefedrin 4

*Aktivitas optimal pada Ca posisi (S dan CB (R) '7 hanya

)
bentuk D(-)efedrin yang secara nyata posisi
dapat memblok reseptor B
adrenergik dan menurunkan tekanan darah
4. Isomer optik
Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai atom C asimetrik
Isomer optik memiliki sifat fisika kimia sama, hanya
berbeda pada kemamouannya memutar bidan
polarisasi, masing-masing hanya bisa memutar
bidang polarisasi ke kiri atau ke kanan dengan sudut
yang sama
Contoh:
*D-(-)-adrenalin memiliki aktivitas vasokonstriksi
12-15 kali >isomer(+)
*(-)-a-metildopa memiliki efek antihipertensi sedang
isomer ( +) tidak
 * jarak antar atom dan aktivitas biologis
reseptor
,
Hubunganantarastruktur aktivitas biologis sering
ditunjang oleh dengan kelenturan pad
konsep
beberapa tipe a
kerja biologis jarak antara gugu
fungsiona moleku dapat , s
berpengaru terhadap aktivitas
lbiologi obat.
l Hal tsb dapat h diperkirakandari ''jarak
s
identitas'' atau jarak antar ikatan-ikatan peptida
struktur yan memanjang.
protein g
R H O
Misal: I H I 1
<, .c,I --� /N, ,
"c,,.c..
1
N
-:
N �
<, ,,.,,
H ....,,/
C
Obat parasimpatomimetik, ex: asetilkolin dan obat I t .,, I
parasimpatolitik, ex: pemblok adrenergik, jarak antara
H � I H
ester karbonil dan N-metil adalah 7,2A (2 x 3,61A)
Hormon estrogen nonsteroid, ex: dietilstilbestrol gugus•
t

•• 0 I•
•

ggus hidroksinya dipisahkan oleh ikatan hidrogen dengan

4 R• •
•
•
l

jarak 14,SA (4 x 3,61A) •. ---�-

� 0' 61lflll,,,- •
.L. .Ax .
 * jarak antar atom dan aktivitas biologis
Jarak antara kedua struktur a-heliks protein (5,
R - X - CH2 - CH2 - N - R'
5A)
H CH2 �+
•
. •
... I\ /CH3
/i '--cH
•

. .
. ctr c ident itas "
•

55
• A
0- l
1
C-0.

"t
... . CH2:.

A
3
.
"'i .
Prokaiu ( I
' i

Difenhrdra •11n

Turunan sulfonamida
Memiliki jarak identitas
serupa dengan asam
H
" N/
H···
·
II ··
··
.l
aminobenzoat 6,7 A
j 6,9 A

/c� l...
II-0 •
· ··· ........:· '
o•• ·· I .: Q····
)
• 0/.::::::::-
'... .. I

2,3 A :.R-NII ·
::. ...
Asam p-a1ninobenzoat .. 2,4 A :