z

Hypertensive
Heart Disease
Pembimbing : dr. Bhaskara, Sp.JP
z
Definisi HHD/Penyakit Jantung
Hipertensi
 Penyakit jantung hipertensif merujuk kepada suatu keadaan
yang disebabkan oleh peningkatan tekanan darah (hipertensi).
Hipertensi yang berkepanjangan dan tidak terkendali dapat
mengubah struktur miokard, pembuluh darah dan sistem
konduksi jantung. Perubahan-perubahan ini dapat
mengakibatkan hipertrofi ventrikel kiri, penyakit arteri koroner,
gangguan sistem konduksi, disfungsi sistolik dan diastolik yang
nantinya bermanifestasi klinis sebagai angina (nyeri dada),
infark miokard, aritmia jantung (terutama fibrilasi atrium) dan
gagal jantung kongestif (CHF)
z
z
z
PENGANTAR

 Interaksi antara faktor genetik dan hemodinamik menyebabkan penyakit

jantung hipertensi pada pasien dengan hipertensi arteri. Adaptasi struktural
dan fungsional menyebabkan peningkatan massa ventrikel kiri (LV), disfungsi
diastolik, gagal jantung kongestif (CHF), aritmia dan kelainan perfusi miokard
karena disfungsi endotel mikrovaskular.

 Individu hipertensi dengan penyakit jantung hipertensi lebih rentan terhadap

infark miokard, gagal jantung kongestif, stroke, dan kematian mendadak
dibandingkan orang dengan hipertensi saja
z
Epidemiology of Hypertensive
Heart Disease
 Hipertrofi ventrikel kiri (LVH), sebagaimana ditentukan oleh ekokardiografi,
didefinisikan sebagai massa LV di atas 2,5 sampai 5% dari populasi orang
dewasa. Ini terjadi pada 15−20% pasien hipertensi (1).

 LVH secara signifikan meningkatkan risiko penyakit arteri koroner, CHF,

penurunan fraksi ejeksi LV, kerusakan serebrovaskular, aritmia ventrikel, dan
kematian mendadak (2−7)

 LVH meningkatkan risiko relatif mortalitas dua kali lipat pada subjek dengan
penyakit arteri koroner dan empat kali lipat pada mereka dengan arteri
koroner epikardial normal
z
Pathophysiology of Hypertensive Heart
Disease
 Patofisiologi dari penyakit jantung hipertensi sangat kompleks
dengan melibatkan hemodinamik, struktural, neuroendokrin,
seluler dan faktor molekuler.

 Faktor-faktor ini memainkan peran integral dalam

pengembangan hipertensi dan komplikasinya, namun,
peningkatan BP sendiri dapat memodulasi faktor-faktor ini.

 Peningkatan BP menyebabkan perubahan yang merugikan

dalam struktur jantung dan fungsi dalam 2 cara: langsung, oleh
peningkatan afterload, dan secara tidak langsung, oleh
perubahan neurohormonal dan pembuluh darah.
z
Pathophysiology of Hypertensive Heart Disease

 Sekitar 60% dari varians massa ventrikel kiri / left ventricle (LV)
dapat dipengaruhi oleh faktor genetik secara independen dari
tekanan darah. Peningkatan jumlah gen yang diidentifikasi
berkontribusi terhadap perkembangan penyakit jantung
hipertensi (Tabel 1). Kebanyakan tampaknya menargetkan
sistem renin-angiotensin-aldosteron, meskipun beberapa variasi
genetik baru diidentifikasi tampaknya mempengaruhi jalur lain,
termasuk jenis natriuretic peptide receptor gene dan G-protein β
3-subunit gene yang mempengaruhi Na+-H + exchanger activity.
z

Pathophysiology
of Hypertensive
Heart Disease
 Interaksi antara beberapa sistem yang menerjemahkan
terjadinya stress pada cardiac myocyte hypertrophy 
Coupling dari sinyal hipertrofi pada membran sel Rilis kalsium intraselular
dengan pemograman ulang ekspresi gen kardiomiosit termasuk angiotensin II,
fenilefrin dan endotelin

dalam intraseluler kalsineurin

fosfatase dan dephosphorylates
transcription factor NFAT3 diaktifkan
 translokasi ke nukleus (inti)

Gen lain juga diregulasi, seperti

atrial natriuretic peptide dan
phospholamban. Ada jalur lain
yang berinteraksi dengan jalur
kalsineurin-NFAT untuk
mengatur pertumbuhan
myocyte jantung. mitogen-
activated protein kinase
(MAPK) merupakan jalur
muncul untuk mengatur
kalsineurin melalui c-jun N- AT3 berinteraksi dengan faktor lain transkripsi,
terminal kinases (JNKs) dan
GATA4, untuk memulai transkripsi gen yang
extracellular signal- regulated
kinases (ERKs) mengarah ke myocyte hypertrophy, pada
rantai β-myosin heavy chain dan β-skeletal
actin (Gbr. 1)  Hipertrofi
z
Faktor-faktor yang menyebabkan
peningkatan Fibrosis

 Stres Oksidatif dan Hipertensi arteri

 Disregulasi dari interaksi antara matrix metalloproteinases

(MMPs) dan inhibitor mereka, inhibitor jaringan dari
metaloproteinase (TIMPS). MMPs adalah enzim-enzim yang
diproduksi secara lokal dalam matriks ekstraseluler.
z
Pathophysiology of Hypertensive Heart
Disease
 Ada keseimbangan antara MMPs dan TIMPs mengatur baik produksi dan degradasi
kolagen dalam matriks ekstraseluler. Keseimbangan ini terganggu pada penyakit
jantung hipertensi. Enzim ini, yang disebut TIMP-1.

 Selama masa transisi dari kompensasi hipertrofi ke congestive heart failure (CHF)
dekompensasi, tampaknya ada upregulation MMPs dengan inhibisi umpan balik
yang tidak memadai oleh TIMP-1, mengakibatkan proliferasi fibroblas dan
pengembangan fibrosis miokard.

 Data dari studi Framingham dan studi echocardiographic lain menunjukkan

terdapat korelasi hubungan antara sirkulasi TIMP-1 dan echocardiographic yang
menunjukkan dari LVH dan fungsi diastolik (18-20). Studi ini menunjukkan bahwa
tidak adequatnya inhibisi dari TIMP-1 (TIMP-resisten) menghasilkan beberapa
produksi dari TIMPs. Dengan demikian mereka dapat digunakan sebagai penanda
telah terjadinya fibrosis yang progresif pada penyakit jantung hipertensi.
z
LV Mass Regresion: Current
Approaches

 Pengurangan BP menghasilkan regresi massa LV dengan sebagian besar kelas

obat antihipertensi. Namun, vasodilator murni seperti minoxidil dan
hydralazine menurunkan tekanan darah tanpa mempromosikan regresi massa
LV

 Dengan demikian, menurunkan BP membantu untuk mempromosikan regresi

massa LV, tetapi bukan satu-satunya kekuatan pendorong .
z
LV Mass Regresion: Current
Approaches
 Selain pengurangan BP, mekanisme lain, seperti penghambatan sistem
aldosteron renin-angiotensin, juga dapat berkontribusi pada pengurangan
massa LV.

 Dalam Pengobatan Studi Hipertensi Ringan (TOMHS), BP dikurangi dengan

kombinasi penurunan berat badan plus plasebo, atau salah satu dari lima
kelas obat antihipertensi (β-blocker, α-blocker, calcium-channel blocker,
angiotensin converting enzyme [ACE. ] inhibitor dan diuretik) .

 Pada 1 dan 4 tahun, semua kelompok menunjukkan regresi massa LV,

Anehnya, hanya subjek yang menerima chlorthalidone memiliki regresi massa
LV yang lebih besar daripada mereka yang mengalami penurunan berat badan
dan menerima plasebo.
z
LV Mass Regresion: Current Approaches

 Dalam penelitian pada manusia yang menggunakan biopsi endomiokardial

untuk membandingkan efek lisinopril dengan hidroklorotiazid, ada lebih
banyak regresi fibrosis miokard dengan inhibitor ACE. Namun, hanya diuretik
yang dikaitkan dengan regresi massa LV (dengan penurunan diameter miosit
yang signifikan).

 Kelompok Studi Kooperasi Administrasi Veteran (VA) juga melaporkan hasil

yang sama: untuk tingkat penurunan BP yang sama, hydrochlorothiazide
memiliki efek yang lebih besar pada regresi massa LV daripada agen
antihipertensi lainnya

 Dalam percobaan VA, inhibisi ACE hampir sama bermanfaatnya dengan terapi
berbasis diuretik.
z
LV Mass Regresion: Current Approaches

 satu meta-analisis penelitian pada manusia menunjukkan bahwa untuk

tingkat pengurangan BP yang sama, β blocker, inhibitor ACE, dan calcium-
channel blocker menyebabkan derajat regresi LVH yang sama, sedangkan
diuretik mengurangi dimensi ruang tetapi tidak mengarah ke regresi otot
hipertrofi
z
LV Mass Regresion: Current Approaches

 Pengurangan keseluruhan dalam

indeks massa LV berbeda secara
signifikan di antara kelas
antihipertensi yang berbeda dari obat
setelah disesuaikan untuk penurunan
BP dan durasi pengobatan (Gambar.
2).

 Secara keseluruhan indeks massa

ventrikel kiri menurun paling banyak
(13%) dengan bloker reseptor
angiotensin, diikuti oleh calcium
channel blocker (11%), ACE inhibitor
(10%), diuretik (8%) dan β-blocker
(6%).
z
LV Mass Regresion: Current Approaches
 Perbandingan berpasangan di
antara kelas obat menunjukkan
bahwa, secara keseluruhan,
antagonis reseptor angiotensin II
tipe 1 (AT1), calcium channel
blockers dan ACE inhibitor lebih
efektif daripada β-blocker dalam
regresi LVH.
 Penghambatan renin-angiotensin-
aldosteron dalam kombinasi
dengan terapi diuretik mungkin
merupakan pengobatan pilihan
untuk penyakit jantung hipertensi,
karena menggabungkan baik BP
maksimal dengan penghambatan
fisiologis dari proses yang
mengarah ke LVH.
z
LV Mass Regresion: Current Approaches

 Calcium channel blocker dikenal untuk meningkatkan regresi massa LV dan,

seperti yang disebutkan di atas, hampir sama kuatnya dengan obat yang
menghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron.

 Regresi massa LV oleh calcium channel blocker (Nifedipine dll) dapat dicapai
dengan menghambat aktivasi kalsineurin. Masuknya ion kalsium melalui
saluran kalsium tipe-L adalah salah satu rangsangan aktivasi kalsineurin.
Nifedipine menghambat masuknya kalsium ini dan telah secara
eksperimental terbukti mengurangi aktivasi kalsineurin.
z
LV Mass Regresion: Current Approaches

 Uji klinis besar baru-baru ini dilakukan menggunakan MRI jantung untuk
mempelajari efek aldosteron antagonis pada massa LV. Ada pengurangan
serupa dari kedua massa BP dan LV setelah 9 bulan terapi dibandingkan
dengan inhibitor ACE, enalapril.

 Bahkan yang lebih menarik, kombinasi inhibitor ACE dan terapi inhibitor
aldosteron memiliki efek aditif dengan pengurangan lebih signifikan dari TD
sistolik dan massa LV dibandingkan dengan terapi tunggal (misalnya,
dibandingkan dengan terapi obat tunggal dengan eplerenone). Efek ini
diamati sebelumnya dengan menggunakan kombinasi spironolactone dengan
trandolapril atau enalapril.
z
Regresi Massa LV (ventrikel kiri):
Pendekatan Masa Mendatang

 Seperti yang telah dijelaskan di atas, kalsineurin adalah fosfatase protein

utama yang berperan dalam jalur molekuler yang mencetuskan terjadinya
patologis hipertrofi jantung.

 Siklosporin juga dapat menyebabkan regresi massa LV secara negatif dengan

promotor fibrosis dan kematian kardiomiosit melalui peningkatan apoptosis
 zPengobatan Ditujukan untuk Memperbaiki
Disfungsi diastolik

 Selain LVH, disfungsi diastolik merupakan faktor utama yang berkontribusi

terhadap penyakit jantung hipertensi dan berlanjut menjadi gagal jantung
kongestif simtomatik.

 Baris pertama pengobatan untuk CHF-D adalah untuk menjaga BP tidak

tinggi.

 The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNCVII)
merekomendasikan ACE inhibitor, β-bloker, angiotensin reseptor blocker
dan aldosteron bloker dengan loop diuretik untuk pasien dengan gejala
gagal jantung dengan disfungsi ventrikel sistolik atau diastolik. Evaluasi
untuk penyakit jantung iskemik juga direkomendasikan
 z
ACE Inhibitor dan AT1 reseptor Blockers

 Tiga studi telah mengevaluasi efektivitas inhibitor ACE di CHF-D. Dalam

satu , yang tidak di acak dan tidak di kontrol, 10 subyek dengan hipertensi,
hipertrofi ventrikel kiri dan CHF-D diobati dengan enalapril ACE inhibitor
dan diet rendah natrium.

 Setelah rata-rata 9 bulan pengobatan, tanda gagal jantung diselesaikan tanpa

menggunakan diuretik.
z

Inhibitor Aldosteron langsung

 Studi yang dijelaskan di atas menggunakan ACE inhibitor dan AT1antagonis

reseptor menunjukkan bahwa penghambatan sistem renin-angiotensin
membalikkan proses patofisiologis yang mengarah ke disfungsi diastolik.

 Baru-baru ini, Mottram et al. menunjukkan manfaat dari aldosteron

antagonisme di 30 pasien hipertensi yang diobati dengan gejala
disfungsi diastolik. Dalam penelitian ini, teknik ekokardiografi
sensitif mengukur disfungsi miokard halus dalam penyakit jantung
hipertensi awal (laju regangan dan variasi siklik dari backscatter
terintegrasi) menunjukkan perbaikan setelah 6 bulan pengobatan
dengan spironolactone.
z

Kalsium-Channel Blocker

 Tiga studi jangka pendek, telah dilaporkan bahwa calcium channel blockers
adalah terapi utama pada CHF.

 verapamil dan plasebo dibandingkan dalam 5 minggu desain crossover.

z

β-blockade

Sebuah studi pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi .1

idiopatik (EF <25%) mengevaluasi efek metoprolol, hingga 50
mg tid, pada disfungsi diastolik. Tidak hanya fungsi diastolik
membaik dalam 3 bulan pengobatan, tetapi juga para peneliti
menyarankan bahwa kinerja diastolik lebih baik mungkin telah
memungkinkan untuk meningkatkan diamati berikutnya dalam
fungsi sistolik. Penelitian dibandingkan atenolol lvs nebivolol
pada pasien hipertensi dengan riwayat CHF-D.
z
Diuretik

 Meskipun tidak ada data percobaan klinis yang tersedia, beberapa

peneliti merekomendasikan hati-hati penggunaan diuretik untuk
mengurangi keadaan sesak di CHF-D

 (JNC-V) menganggap terapi diuretik sebagai “relatif atau benar-

benar kontraindikasi” pada pasien dengan kardiomiopati hipertrofik
hipertensi dengan disfungsi diastolik .

 Namun demikian, terapi berbasis diuretik yang sangat efektif

mencegah perkembangan CHF pada pasien dengan hipertensi.
z
Digoxin dan inotropik

 Meskipun digoxin dapat meningkatkan mengisi LV dengan menurunkan

denyut jantung, kemampuannya untuk meningkatkan kalsium intraseluler
dapat meningkatkan kekakuan LV.
z
CHF-D: Ringkasan Treatment

 Baris pertama pengobatan untuk CHF-D adalah untuk menurunkan BP.

 Beberapa otoritas merekomendasikan bahwa lini pertama pengobatan termasuk

pengobatan termasuk pengobatan termasuk pengobatan termasuk pengobatan termasuk
pengobatan termasuk pengobatan termasuk pengobatan termasuk β - blocker atau
antagonis kalsium

 Ketujuh Laporan Komite Nasional Bersama Pencegahan, Deteksi Evaluasi, dan

Pengobatan Tekanan Darah Tinggi (JNC-VII) merekomendasikan ACE inhibitor, β - blocker,
angiotensin receptor blocker dan aldosteron bloker bersama dengan loop diuretik untuk
pasien dengan gagal jantung dengan gejala baik disfungsi ventrikel sistolik atau diastolik.

 Evaluasi untuk penyakit jantung iskemik juga dianjurkan

z
Disfungsi diastolik LV: Pendekatan Untuk
Masa depan
 Mekanisme yang disfungsi diastolik berkembang pada hipertensi arteri yang kompleks.

 pendekatan baru untuk pengobatan mungkin menargetkan proses molekuler dan inflamasi
yang lebih spesifik di sepanjang jalur ini. Sebagai bagian dari respon hipertrofi, fibroblas
jantung mengalami perubahan fenotipe, dengan asumsi konfigurasi myofibroblast. Seperti
tercantum dalam bagian sebelumnya, osteopontin merupakan integrin yang terlibat dalam
proses ini. Disekresikan oleh fibroblast jantung, itu berperilaku seperti faktor parakrin,
meningkatkan pertumbuhan fibroblast jantung, adhesi matriks ekstraselular dan kontraksi
kolagen

 Dengan demikian, selain mempromosikan regresi massa LV (lihat di atas), menghambat

osteopontin dapat secara khusus mencegah disfungsi diastolik tanpa harus menurunkan
BP
z
Kesimpulan
 Tujuan terapi antihipertensi kronis bagi individu dengan manifestasi awal dari
penyakit jantung hipertensi (misalnya, LVH atau disfungsi diastolik) berbeda dari
tujuan untuk individu hipertensi lainnya.

 Untuk mencapai efek penurunan BP dan non-BP, kombinasi baik

dengan diuretik dosis rendah dan inhibitor ACE atau angiotensin
receptor blocker, mungkin bersama-sama dengan inhibitor
aldosteron adalah pilihan langsung untuk pengobatan awal.

 calcium channel blockers dan β - blocker adalah pilihan sekunder

baik untuk pengurangan lebih lanjut dari BP.
z
Sekian dan Terima Kasih