èIIPERTEHSÍ PULMOHAB PRIHER
NuhammaJ Diah, All Ghanle
Hipertensi puitzicnal primer (HPP) atau hipertensi
pulmonal idiopatik adalah suatu penyakit atau sindroma
yang kompleL, memerlukan pendekatan multi disiplin
dan jarøng didapat, namun bersifat progresif karena
adanya peningkatan resistensi vaskular puIr«onaI, yang
lebih lanjut menj/ebabkan nlenurunnya fungsi ventrikel
kanan oleh karena peningkatan afterlood ventrikel
kanan. HPP sering didapatkan pada usia muda dan usia
pertengahan, lebih seńng didapatkan pada wanita
dengan perbandingan 2:
1. Angka kejadian pertahun sekitar 2-3 kasus per 1
juta penduduk, dengan rerata survival dari onset
penyakit sampai timbulnya gejala sekitar 2-3 tahun."'
Criteria diagnosis untuk hipertensi pulmonal
merujuk pada kriteria dari ñ/ofipn0( Institute »f Health
(NIH), yaitu bila didapatkan tekąnan sistolik arteri
pulmonalis lebih dari 35 mmHg atau "rerata" tekanan
arteri pulmonalis lebih besar dari 25 mmHg pada saat
istirahat atau lebih 30 mmHg pada aktivitas, dan tidak
didapatkan adanya kelainan valvular pąğa jantung kiri,
penyąkit miokardium, penyakit jantung kongenital, dan
tidak adanya kelainan paru, penyakit jaringan ikat atau
penyakit tromboemboli kronik, sehingga HPP juga
disebut sebagai "unexploined pulmonary hypertension".
DEhlNłSl
PATOGENESIS
Penyebab HPP belum diketahui dengan pasti. Beberapa
konsep patogenesis mempertimbangkan kepekaan
individu dan adanya pemicu sebagai faktor inisiasi terhadap
proses kerusakan dan perbaikan vaskular pulmonal. Hanya
sebagian kecil kelompok dengan risiko tinggi (seperti pada
pasien dengan konsumsi obat penekan nafsu makan dan
1241
t242 Kadar plasma serotonin meningkat pada pasien dengan HPP, dan tetap
meningkat setelah transplantasi jantung. Obat penekan nafsu makan:
fenfluramine dan dexfenfluramine yang menghambat reuptake seretonin,
Mediator vasoaktif sirkulasi lainjuga berperan pada HPP. dapat mencetuskan HPP pada individu yang peka melalui peningkatan
pasien HłV-1) yang menjadi hipertensi pułmonal. Kejadian
HPP dalam satu keluarga menunjukkan adanya kepekaan
genetik. Bentuk kelainan bawanan adalah autosomal
dominan dengan rasio kejadłan wanita dan pria adalah 2 :
1.Meskipun terlibat, gen yang berperan dalam HPP familial
belum dapat diidentifikasi, kemungkinan lokasi gen yang
terlibat pada tangan panjang (long arm) dari
kromosom 2 (q31). Lokasi ini mengandung 7 juta
pasang basa. Suatu pendekatan telah dicoba untuk
mengidentifikasi gen potensial dengan vasoaktif,
proliferatif atau aktivitas trombotik, namun tidak
didapatkan kandidat gen sampai saat ini.
Stimulus yang dapat merangsang HPP adala h
. bahan-bahan yang dapat dicerna, seperti obat
penekan nafsu makan, ekstrak monokrotalie, bahan
pelarut inhaler, methamphetamine, cocàine, L-
tryptophan; infeksi, terutama HI\/.-1; and penyakit
inflamasi (sèperti HPP yang dihubungkan dengan
penyakit tiroid autoimun dan antinuklear anti-Ku
antibodi. Walaupun bentuk rangsangan ğerbeda,
namun bentuk kerusakan dan perbaikannya șama.
Vasokonstriksi dan hipertrofi tunika media pembuluh
darah pada pãru terjadi pada proses awal HPP. Keadaan
ini sekunder terhadap kerusakan sel endotelial,
yang dapat menyebąbkan berkurangnya produksi
"endothelium derived vasodilator’ atau meningkatkan
vasokonstriktor. (Gambar 1).
Penelitian imunohistokimia, menunjukkan ekspresi.
endothelial NO synthetose (eNOS; NOS Ill)
menurun pada arteri pulmonalis dari pasien dengan
HPP, dan sekesi metabolit prostasiklin melalui urin
juga rendah. Konsentrasi endothelin- Ï (suatu
vasokonstriktor pulmonal poten) darah meningkat baik
pada hipertensi pulmonal primer ataupún sekunder,
yang pada pemeriksaan imunohistokimia
memperlihatkan peningkatan ekspresi endothelin
pada arteri pulmonalis pasien dengan hipertensi
pulmonal tersebut.
kosentrasi platelet-derived serotonin (suatu vasokonstriktor
pulmonal, yang merangsang pertumbuhan va”skuIar).
Kerusakan saluran ion pada sel otot polos arteri
pulmonal juga dapat menambah vasokonstriksi. Kalsium
intra seluler berperan penting dalam regulator kontraksi
dan dan proliferasi otot polos vaskular, dan kanal
kalium yang menentukan konsentrasi kalsium bebas di
dalam sitoplasma mungkin terganggu pada pasien
dengan
KARDIOLOGI
hipertensi pulmonal primer.
Vasokonstriksi diikuti oleh proliferasi dan fibrosis intima,
trombosis insitu, dan perubahan plexogenik . Peningkatan
ekspresi vascular endothelial growth /octor (VEGF), suatu
mitogen sel endothelial spesifik yang dihasilkan oleh
makrofag dan otot polos vaskular, suatu mitogen
spesifik sel endotelial yang dihasilkan oleh makrofag
dan set otot polos, berperan dalam remodeling vaskular.

PATOLOGI

Arteri pulmonal normal merupakan suatu struktur

“complaint“ dengan sedikit serat otot, yang memungkinkan

sel otot polos

(LtiTR. ET•f§
SOCQPCRRTK

apoptosis {

MAPK
Remodeling vaskular paru

ändotel

Gambar 1. Kemungkinan Patogenesis hipertensi arteri pulmonal

Peningkatan Ca dalam otot polos arteri pulmonalis (PASMC) oleh karena aktivitas saluran K dan depolarisasi membran, dengan
pembukaan saluran kalsium (VDCC): yang akan meningkatkan saluran TRCP yang berperan dalam pembentukan reseptor Ca dan
peningkatan regulasi membran reseptor (seperti serotonin, endotelin atau leukotrien dan menurunkan kaskade sinyal) yang memicu
vasikonstriksi pulmonal. Merangsang proliferasi PASMC, dan hambatan BMP signal pathway yang menyebabkan antiproliperasi dan efek
apoptosis pada PASMC
S-HT indicates 5-hydroxytryptamine,' 5-HTT, 5-HT transporter; S-HTR, 5-hydroxytryptophani Ang- I, ongiopoietin,'AVD, apoptotic volume decrease;
BLIP, bone morphogenetic protein; Bt4P-RI, BNiP type I receptor; BNiP-RII, BLIP type II receptor; BNiPR-IA, BNiP receptor IA; Ca2 calcium ion;
Co-Smod, common smodi cyt, cytosine; DAG, diacylglycerol Em, membrane potentio!; ET- I, endothelin-1, ET- R, enciothelin receptor; GPCP, G
protein-coupled receptor, IP3, inositol 1,4,5-trisphosphate; K, potassium; Kv, voltagegoted potassium channel; NiAPK, mitogen-activated protein
kinase, NO/PGI2, nitric oxide/prostacyclin,' PAEC, pulmonary arterial endothelial cell PAH, pulmonary arterial hypertension; PASNiC, pulmonary
artery smooth muscle,' PDGF, platelet-derived growth {actor; PIP2, phosphatidylinositol biphosphate; PLC, phospholipase C¡ PLC_, PLC-
beta; PLC_, PLC gamma,’ PKC, protein kinase C,’ POC, receptor-operated calcium channe( P-Smad, receptor-activated smad signaling pathway,
RTK, receptor tyrosine kinase,' SOC, , TRPC, transient receptor potential channel,' and VDCC, voltage-dependent calcium channel.
HIPERTENSI PULMONAR PRIh4ER low pressure dan high [low. Gambaran patologi
vaskular pada HPP tidak patognomonis untuk
kelainan ini, karena menyerupai gambaran
fungsi “pulmonary vascular bed” sebagai sirkuit yang
arteriopathy pada hipertensi pulmonal dari berbagai
1243
macam sebab, kelainan vaskular disini termasuk
hyperplasia otot polos vaskular, hiperplasia íntima, dan
trombosis insitu. Kelainan yang terjadi pada HPP ini Tromboembolik arteriopati (45-50% dari HPP)
mengenai ateri-arteri pulmonalis kecil dengan
Secara patologik subtipe ini ditandai dengan fibrosis
diameter antara. 40 sampai 100 mm dan arteriole. Evolusi
eksentrik tunika íntima dan gambaran rekanalisissi
vaskular pada PPH ini tergantung progresivitas penipisan
trombosis insitu (jaringan dan septum dalam lumen
arteri pulmonalis, yang secara gradual meningkatkan
arterial). Subtipe tromboemboli hipertensi pulmonal
resistensi pulmonal yang pada akhirnya menyebabkan
terdapat 2 bentuk: bentuk makro-tromboemboli, yang
strain dan gagal ventrikel kanan.
biasanya didapatkan pada tipe hipertensi pulmonal
Pada stadium awal HPP, peningkatan tekanan arieri
sekunder dan berisi gumpalan besar ditengah lumen,
pulmonalis menyebabkan peningkatan kerja ventrikel
dan bentuk mikro-tromboemboli dengan trombus di
kanan, dan terjadi trombotik arteriopati pulmonal
distal yang menyumbat pembuluh -pembuluh darah
Karal‹teristik dari trombotik arteriopati pulmonal ini
kecil. Bentuk makro biasa biasanya respon terhadap
adala h thrombus insitu pada muscularis arteri dar
tromboendarterektomi. Sementara bentuk mikro
i vaskulatur pulmonal. Pada stadium lanjut, dimana
berhubungan dengan trombosis insitu dan secara klinis
tekanan pulmonal meninglcat secara terus naenerus dan
tumpang tindih dengan arteriopati pleksognik primer .
progresif, lesi berkembang menjadi bentuk arteriopati
flexogenik pulmonal yang ditandai dengan hipertrofi
Oklusif Vena Pulmonal
media, fibrosis IamiiJaris íntima konsentrik, yang
Bentuk yang jarang didapat, disebabkan oleh
menggantikan struktur endotelial pulmonal normal
penipisan tunika intima vena pulmonal
(Gambar 2). Secara patologik HPP dapat di
HPP secara patologi s dapat dibedakan dalam 6
kelompokkan secara 3 sub-tipe:
tingkatan berdasarkan derajat beratnya penyakit: dimulai
dari hipertrofi medial 9rade 1) sampai grade 6 berupa
nekrosis arteritis, namun tidak ada korelasi antara
gradasi
patologis dengan tekanan pulmonalis. Rasio
ketebalan tunika media dan intima terhadap total
“cross-5ectione/ area” dihubungkan dengan respon
terhadap vasodilator, sementara artropati flexogenik
dihubungkan dengan “survival time” yang pendek
(Gambar 3).

Gambar 2. Karakteristik patologi pada hipertensi pulmonal

I¢iri: Muskulus arteri pulmonaris pada pasien HPP: hipertrofi
media (panah putih) dan penyepitan lumen oleh kerana
proliferasi íntima (panah hitam) dan proliferasi adventitia
Kanan : Lesı plexıform yang karakterıstık, obstruksi musculus
papıl1arıs (panah).

Primary Arteriopati Fleksogenik (30-60% dari HPP)

Secara patologik lesi fleksogenik adalah disorganisasi
kapiler pulmonal. Beberapa keadaan lesi mengandung Campu/an norma
proliferasi monok lonal dari sel -sel endothelial. Lesi I
fleksiform merupakan suatu bentuk hipertensi pulmonal
berat, dengan insiden 1-2/juta penduduk dan
Gambar 3. Lesi vaskular pada hipertensi pulmonal primer. Lesi
perbandingan antara pria wanita 1,7 : 1 dan usia saat plexiform, merupakan petanda histologi hipertensi pulmonal
ditegakkan diagnosis antara 20-50 tahun. Kelainan primer (The Heart)
ini tampaknya mempunyai komponen genetik, dimana
7% kasus bersifat
fà Mil Ìdl. GEJALA DAN TANBA

Hipertensi pulmonal sering tidak menunjukl‹an gejala

yang spesifik. Gejala-gejala terse but se ring s ulit
dibeclakan dengan HPP sekunder atau HPP karena
kelainan jantung, l‹esulitan utama adalah gejala umumnya
berkembang secara gradual. Gejala yang paling
sering adalah dispneu saat aktivitas, fatigue dan
sinkop,
1244 KARDIOLOGI

menunjukkan ketidakmampuan untuk menaikkan curah Elektrokardiografi

jantung selama aktivitas. Angina tipikal juga dapat Elektrokardiografi (EKG)juga harus dilakukan pada pasien
terjadi meskipun arteri koroner normal, tetapi nyeri yang dicurigai HPP, meskipun tidak spesifik untuk HPI?
dada disebabkan oleh karena distensi arteri Gambaran tipikal pada EKG berupa strain ventrikel kanan,
pulmonal atau iskemia ventrikel kanan. hipertrofi ventrikel kanan dan pergeseran aksis kekanan
Hemoptisis oleh karena pecahnya pembuluh darah dapat membantu menegakkan diagnosis
paru yang mengalami distensi jarang terjadi, namun hipertensi pulmonal (Gambar 4).
hemoptisis pada pasien dengan HPP merupakan suatu
keadaan yang berbahaya. Fenomena Raynaud> s terjadi
kira-kira 2% dari pasien dengan HPP tetapi sering terjadi
pada hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan
penyakit jaringan ikat. Gejala-gejala yang lebih spesifik
dapat oleh karena penyakit yang mendasari hipertensi
pulmonal.
Pemeriksaan fisik relatif tidak sensitif untuk
menegakkan diagnosis hipertensi pulmonal primer, namun
dapat membantu menyingkirkan berbagai penyebab
lain dari hipertensi pulmonal (hipertensi pulmonal
sekunder). Pemeriksaan auskultasi paru pasien HPP Gambar 4. EKG pada pasien hipertensi pulmonal
umumnya bersih. Bila ditemukan wheezing dan ronkhi,
kemungkinan kelainan disebabkan oleh penyakit paru Pemeriksaan Radiologi
yang lain seperti: asma bronkial, bronkitis atau fibrosis. Foto toraks dapat membantu menegakkan diagnosis, atau
Ronkhi basah seperti pada gagal jantung kongestif membantu menemukan penyakit paru lain yang mendasari
menunjukkan penyakit jantung kiri, bukan hipertensi hipertensi pulmonal (membedakan hipertensi primer
arteri pulmonal. Bunyi jantung II pada daerah pulmonal dengan hipertensi sekunder). Gambaran khas foto
kadang dapat ditemui pada hampir 90% pasien dengan toraks pada hipertensi pulmonal ditemukan pembesaran
hipertensi pulmonal, pada stadium lanjut dimana telah hilus, bayangan arteri pulmonalis dan pada foto toraks
terjadi gagaljantung kanan, gejala dan tanda seperti lateral pembesaran ventrikel kanan (Gambar 5).
gallop ventrikel kanan (S4 kanan), distensi vena
jugularis, pembesaran hepar atau limpa, asites atau
edema perifer dapat ditemui (Tabel 1).

Tabel 1. Gejala dan Tanda Hipertensi Pulmonal

Gejala Tanda
Dispnu saat aktivitas Distensi vena jugularis
Matique Impuls ventrikel kanan dominan
Komponen katup paru menguat
Sinkop (
)
Nyeri dada angina S3 jantung kanan
Hemoptisis Murmur trikuspid Gambar 5. Foto Postero-anterior dan lateral pasien dengan
Fenomena Raynaud's Hepatomegali hipertensi pulmonal ídiopatik memerlihatkan penurunan
Edema perifer vaskular paru perifer, arteri pulmonal di hilus prominen,
dengan pembesaran ventrikel kanan (RV}

UJI DIAGNOSIS Ekokardiografi

Bila dicurigai adanya suatu hipertensi put monal
primer, harus dilakukan beberapa pemeriksaan untuk
menyingkirkan hipertensi pulmonal tipe lain atau untuk
mencari kemungkinan penyebab hipertensi pulmonal,
disamping untuk menentukan beratnya atau prognosis.
Berikut beberapa pemeriksaan yang dianjurkan untuk
HPP:
HIPERTENSI PULMONAR PRIMER
Pada pasien yang secara klinis dicurigai hipertensi
pulm on al, untuk dia gnos is sebaik nya di
lakukan ekokardiografi. Ekokardiografi tidak hanya
membantu menetapkan diagnosis, namunjuga dapat
menilai etiologi dan prognosis. Ekokardiografi dapat
mendeteksi kelainan katup, disfungsi ventrikel kiri,
shunt (pintas) jantung. Untuk menilai tekanan sistolik
ventrikel kanan dengan
ekokardiogram harus ada regurgitasi
trikuspid (TR).
(Gambar 6).

Gambar 6. Gambaran ekokardiografi pasien hipertensi
pulmonal. Dapat dilihat PG @ressure gradient) 53,6 mmHg yang
menunjukkan tekanan pulmonal
Bila pada pasien dengan hipertensi pulmonal tidak
ada trikuspid regurgitasi untuk menilai tekanan ventrikel
kanan secara kuantitatif, dapat dipakai nilai kualitatif
pada pemeriksaan ekokardiografi. Tanda-tanda kualitatif
tersebut termasuk pembesaran atrium dan ventrikel
kanan, dan septum yang cembung atau rata.
Adanya efusi perikardium menunjukkan beratnya
penyakit dan prognosis yang kurang baik (Tabel 2).
Namun demikian ekokardiografi saja tidak cukup
untuk menegakkan diagnosis secara definitif hipertensi
pulmonal. Pemeriksaan kateterisasi jantung kanan dapat
dipertimbangkan untuk dilakukan dan pemeriksaan
ini merupakan baku emas untuk memastikan ada
tidaknya peningkatan tekanan arteri pulmonalis.
Tabel 2. Pengukuran Ekokardiografi pada HPP
Pengukuran 2D
Ukuran ventrikel kanan (diameter ruang dan volume,
ketebalan dindinp)
Volume diastolik ventrikel kanan/kiri
Kontraktilitas ventrikel kanan
Efusi perikdrd (apakah ada dan ukurannya)
Ukuran vena kava inferior, respiratory variation
Pengukuran doppfer
Regurgitasi trikuspid (kecepatan dan derajatnya)
Kecepatan pengisian diastolik awal ventrikel kiri
Pemeriksaan Angiografi
Kateterisasi jantu n9 •£!rUpil kan baku emas untu k
diagnosis hipertensi ateri pulmonal. Kateterisasi membantu
diagnosis dengan menyingkirkan etiologi lain,
seperti penyakit jantung kiri, dan memberikan informasi
penting untuk dugaan prognostik pada pasien dengan
hipertensi
1246
t245
pulmonal. Tes vasodilator dengan obat kerja singkat
(seperti: adenosin, inhalasi nitric oxide atau epoprostenol)
dapat dilakukan selama kateterisasi, respon
vasodilatasi positif bila didapatkan penurunan
tekanan arteri pulmonalis dan resistensi vaskular paru
sedikitnya 20% dari tekanan awal.
Ko nsensu s European Society of Cardiology,
mendefinisikan respon vasodilatasi akut positif bita
terjadi penurunan “rerata“ tekanan arteri pulmonalis
paling sedikit 10 mmHg sampai < 40 mmHg dengan
peningkatan curah jantung atau tidak ada perubahan
pada curah jantung dibandingkan dengan nilai
seperti sebelum dilakukan test. Pasien dengan
hipertensi arteri pulmonal yang berespon positif
dengan pemberian vasodilator pada pemeriksaan
kateterisasi, survivalnya akan meningkat dengan
pengobatan antagonis saluran kalsium (calcium
channel blocker] jangka lama. Dengan kateterisasi
jantung juga dapat memberikan informasi mengenai
saturasi oksigen pada vena sentral, artrium dan ventrikel
kanan, serta arteri pulmonal yang berguna dalam menilai
prognostik hipertensi pulmonal.
DIAGNOSIS BANDING
Kelainan lain seperti penyakitjantung, paru dan gangguan
vaskular paru harus di singkirkan. Pemeriksaan fungsi
paru dapat mengidentifikasi PPOK yang menyebabkan
hipertensi pulmonal dan kor pulmonal. Scan perfusi
paru dipertimbangkan untuk eksklusi emboli paru kronik.
Spiral CT scan, arteriografi paru dan biopsi paru
dipertimbangkan untuk membedakan emboli paru dari
HPP.
Harus juga dipastikan tidak ada kelainan jantung
yang mendasari HPP, termasuk kelainan arteri pulmonal
dan stenosis katup pulmonal. Shunt arteri pulmonal dan
ventrikel dan atrial dengan penyakit vaskular paru
(sindrom Eisenmenger) sebaiknya ditelusuri. Stenosis
mitral yang ringan [silent MS) dapat di eksklusi dengan
pemeriksaan ekokardiografi.
KLASIFI KASI KLINIK DAN FU NG
SIONAL HIPERTENSI PULMONAL
S el a m a b e be ra pa ta hu n hi perte n si pul m o
n al dikelasifikasikan sebagai hipertensi pulmonal
primer (idiopatik) dan hipertensi pulmonal sekunder. Pada
tahun 2003, pada World Symposium III menpenai
hipertensi pulmonal di Venesia, dilakukan revisi
kelasifikasi klinik, dimana hipertensi pulmonal di
kelompokkan dalm S kelompok, dan hipertensi
pulmonal primer atau hipertensi pulmonal idiopatik
dimasukkan dalam kelompok hipertensi arteri pulmonal
(Tabel 3).
Tabel 3. Klasifikasi Klinik Hipertensi Pulmonal yang
Direvisi (Venice 2003)
• Hipertensi arteri pulmonal
4 Idiopatik atau primer
k Familial
4 Hipertensi yang berhubungan dengan:
Penyakit kolagen pada pembuluh darah
Shunt kongenital sistemik ke pulmonal
Hipertensi portal
Infeksi HIV
Toksin dan obat-obatan
Penyakit lawn(kelainantiroid, kelainan penyimpanan
gIikogen, penyakit Gau cher, hemorag
ik telangiektasis herediter,
hemoglobinopati, kelainan mieloproliferatif,
splenektomi
6 Yang berhubun9čIF\ dengan kerterlibatan vena atau
kapiler
6 Penyakit oklusi vena pulmonal
6 Hemangiomatosis kapiler pulmonal
• Hipertensi pulmonal dengan penyakit jantung kiri
6 Penyakit atrium atau ventrikel kiri jantung
6 Penyakit katup jantung kiri
• Hipertensi pulmonal yang dihubungkan dengan
penyakit paru adan atau hipoksia
4 Penyakit paru obstruksi kronik
6 Penyakit jaringan paru
6 Gangguan napas saat tidus
6 Kelalnan hlpoventilasi alveolar
4 Tinggal lama di tempat yang tinggi
> Perkembangan abnormal
• Hipertensi pulmonal oleh karena penyakit emboli
dan trombotik kronik
4 Obstru ks i trom boembol i k arte ri puImo nali
s kasus terutama pada pasien yang tes vasodilator
proksimal
4 Obstruksi tromboembolik arteri pulmonalis distal
4 Emboli pulmonal non trombotik (tumor, parasit,
benda asing)
• Miscellaneous
6 Sarcoidosis, histiositosis-X, limfangiomatosis,
penekan an pembuluh darah paru (adenopati,
tumor, fibrosis mediastinitis)
WHO juga mengusul kan kelasifikasi fungsional
hipertensi pulmonal dengan memodifikasi
kelasifikasi fungsional dari New York Heart Association
(NYHA) system tTabel 4).
PENATALAKSANAAN HIPERTENSI PULMONAL
PRIMER
Medikamentosa
Resistensi vaskular pulmonal secara dramatis meningkat
pada saat latihan atau aktivitas pada pasien hìpertensì, dan
pasien sebaiknya harus memperhatikan dan
membatasi aktifitas yang berlebihan. Penggunaan
digoksin saat ini
HIPERTENSI PULMONAR PRIMER
KARDIOLOGI
Tabel 4. Klasifikasi Status Fungsional WHO Pasien
Hipertensi Pulmonal.
Kelas I Pasien dengan hipertensi pulmonal tanpa
keterbatasan dalam melakukan aktivitas
seharì- hari
Kelas II Pasien dengan hipertensi pulmonal, dengan
sedikit keterbatasan dalam melakukan aktivitas
sehari-hari.
Kelas III Pasien dengan hipertensi pulmonal, yang
bila melakukan aktivitas ringan akan merasakan
sesak dan rasa lelah yang hilan bila istirahat
Kelas IV Pasien dengan hipertensi pulmonal, yang tidak
mampu melakukan aktifitas apapun (aktivitas
ringan akan merasakan sesak), dengan tanda dan
gejala gagal jantung kanan.
masih kontroversial, karena belum ada data terhadap
keuntungan atau kerugian penggunaan digoksin pada
hipertensi pulmonal. Pengunaan diretik untuk mengurangi
sesak dan edema pada pereifer, dapat bermanfaat untuk
mengurangi kelebihan cairan terutama bila ada regurgitasi
tricuspid. Saat ini banyak penelitian untuk
pengobatan hipertensi pulmonal telah dilakukan;
golongan vasodilator, prostanoid, nirric oxide,
penghambat fosfodiesterase, antagonis reseptor
endothelin dan antikoagulan.
a. Terapi Vasodilator
Penggunaan penghambat kalsium telah banyak dltelìti
dan digunakan sebagai terapi pada hipertensi
pulmonal, perbaikan terjadi pada kira-kira 25-30%
akut positif, pada kelompok ini dapat
dipertimbangkan penggunaannya dalam jangka
lama, dan penggunaan golongan obat ini pada
pasein hipertensi pulmonal sebaiknya dibatasi terutama
pada pasien dengan gagal jantung kanan.
Nifedipin 120-240 mg/hari atau diltiazem 540-900 mg/
hari merupakan agen yang sering digunakan, sementara
verapamil memperlihatkan efek inotropik negatif. Namun
obat-obat tersebut menyebabkan efek samping yang
bermakna, seperti hipotensi yang mengancam hidup
pasien dengan fungsi ventrikel kanan yang
terganggu berat, untuk ini diperlukan monitoring
ketat terhadap hemodinamik pasien.
Vasodilator Iain yang telah dievaluasi adalah peranan
angiotensin converting enzime pa da patofisiolog i
hipertensi pulmonal, namun enzim ini tidak bermanfaat
secara signifikan, disamping belum ada studi yang luas
yang telah dilakukan.
b. Prostanoid
Epoprostenol
Epoprostenol intravena pertama kali disetujui oleh FDA
untuk terapi hipertensi pulmonal pada tahun 1995.
 1247

Gambar 7. Alogaritme pemeril‹saan pada pasien dengan hipertensi pulmonal yang tidak diketahui
penyebabnya.

Pemakaian epoprostenol jangka panjang memperbaiki

Treprostini! subkutan juga menyebabkan rasa nyeri pada
hemodinamik, toleransi latihan, kelas fungsional NYHA,
tempat suntikan yang juga membatasi penggunan obat
dan survival rofe pasien hipertensi pulmonal. Namun
ini pada pasien tertentu.
karen a waktu paruh singkat diperlu kan bentuk infus
intravena yang secara tetap mel alui kateter dengan
lnhalasi lloprost
portable pump, penggunaannya rumit sehiiJgga diperlukan
lloprost adalah prostasiklin dengan bentuk kimia
rujukan ke rumah sakit atau klinik yang canggih. Karena
stabil yang tersedia dalam bentuk intravena, oral, dan
rumitnya pemakaian epoprostenol, dil‹embangkan produk
aerosol, dengan waktu paruh 20 sampai 25 menit.
prostasiklin yang lain, dan yang saat ini juga sudh diakui
Bentuk inhaiasi dalam pengobatan hipertensi pulmonal
oleh FDA sebagai obat untuk hipertensi pulmonal
adalah konsep yang baiI‹ dan praktis dalam pengunaan
adalah: treprostinil dan inhalasi iloprost.
klinik. Pada hipertensi pulmonal idiopatik, inhalasi
iloprost memberikan efek vasodilatasi yang lebih efektif
Treprostinil
dibandingkan dengan inhalasi NO. Untuk pengunaan
Treprostinil memiliki waktu paruh yang lebih lama
jangka panjang karena waktu paruh pendek dapat
dan dapa t digun akan secara s u bkutan. Pad a
digunakan 6 sampai 9 kali inhalsi perhari.
penelitian POVITAL dengan penggunaan treprostinil pada
Penelitian terbuka selama 3 bulan pada 19
470 pasien selama 12 minggu (randomized placebo
pasien dengan berbagai bentuk hipertensi pulmonal,
controlled trial). Penelitian ini dilakukan pada
i[oprost inhalasi dengan dosis 50-200 pg, 6 sampai
kelompok pasien dengan 58% hipertensi pulmonal
12 inhalasi perhari, memperbaiki kelas fungsional,
primer, 27% hipertensi pulmonal de ng an penyakit
kapasitas latihan dan hemodinamik paru. Pada
jaringan ikat, dan 25% hipertensi pulm onal dengan
penelitian Iain selama 1 tahun juga penelitian terbuka
penyakit jantung kong enital, serta deng an derajat
tanpa kelompok kontrol, pada 24 pasien, dengan dosis
keparahan penyakit NYHA II (12%) NYHA III (81%)
100 — 150 pg, 6 sampai 8 kali inhalasi per hari
dan NYHA IV (7%). Didapatl‹an perbaikan indeks
memberikan hasil yang sama.
hemodinamik dan kapasitas latihan yang diul‹ur dengan
Pe nelitian randomized, double - blind, placebo
katetarisasi dan latihan berjalan 6 menit. Tidak ada
- con‹“roIled European Multicenter, dengan dosis lloprost
pengaruh treprostinil pada kelompok penyakitjantung
2.5
bawaan, mungkin kerena singkatnya waktu penelitian.
|ug atau 5 kg, 6 sampai 9 kali perhari (dosis maksim
45 pg/hari; median dose, 30 pg/hari), terhadap 203
pasien dengan hipertensi pulmonal primer (50,5%),
hipertensi

1248
pulmonal dengan tromboemboli kronik (33%) dan
KARDIOLOGI
hipertensi pulmonal dengan penyakit jaringan ikat (13%)
dengan NHYA II (59%) dan NYHA IV (41%) , didapatkan
perbaikan kapasitas latihan (waktu berjalan 6 menit
type 5 inhibitor, termasuk dipyridamole, zaprinast,
meningkat 36 m pada kelompok iloprost), perbaikan kelas
dan lainnya, menyebabkan vasodilatasi pulmonal kuat
fvYHA, perbaikan kliriis dan kualitas fnidup yang bermakna
pada paru hewan percobaan yang menderita
nada kelompok ilopr-st dibariding kelompok plaseL›o.
hipertensi pulmonal akut dan kronik.
Secara umum p-•ngobatan dengan iloprost ditoleransi
dengan baik kecuali pada beberapa pasien
Dipiridamol
mengalami batul‹ ringan, (lushing, sakit kepala dan nyeri
Dipiridamol dapat menurunkan resistensi vaskular paru,
rahang yail9 beriangsung singkat dan ringan.
‘asokontriksi pulmonal hipoksik, menurunkan hipertensi
pulmonal dan meningkatkan atau memperpanjang efek
. ffiltrlc Oxtde (Aifi)
irhalasi NO pada anak dengan hipertensi pulmonal.
ívierupa'‹an suatu vasodilator pulmonal selektif, õiíJei ikan
Beberapa pasien yang gagal merespon NO inhala si
sú ar inha!asi dengan waktu paruh singkat, hal ini
rnembaik dengan terapi kombinasi NO inhalasi +
bcrmanf at Er bagai ”se:. •c ning vasoüiiatot “ pa da
dipyridamole. Ini menunjukkan bahwa phosphodiesterase
ç›erigobatan h.'pe-te .-' * lmonal.
type S inhibitor merupakan strategi klinis yang efektif
Efek inha!üsi NO pada pasien hipertensi
dalam mengobati hipertensi arteri pulmonal, tetapi masih
pulmonal r›t’in•.•. r men perlihat perba ikan dal am
terbatas karena potensi dan selektivitasnya masih
para me ter h‹•.rnodinamik. Efek iangka panjang helum
kurang dan efek samping sistemiknya besar.
diteiiti namun beberapa {Pasien tampak menunjukkan
man faat dengan terapi tersebut untuk jangka lama.
Sild+nafil
Sildenafil merupakan phosphodiesterase type S inhibitor
d. Pengi'iarnbat Fesfodiesterase
yang poten,sial dan sangat spesifik. Studi klinis yang
IvIei‹anisme yang memodulasi cyclic guanosine 3’-5’
meneliti efek hemodinamik akut sildenafil dan perannya
monopho.•phate (cGIVlP) didalam otot polos berperan clalam
pada pengobatan jangka panjang pada pasien hipertensi
meregulasi tonus, pertumbuhan dan struktur vaskular.
arteri pulmonal oleh Michelakis dkk, pada 13 pasien
Efek vasodilator NO tergantung pada kemampuannya
didapatkan penurunan rerata tekanan arteri pulmonal dan
meningkatkan isi cGMP didalam otot polos vaskular. Sekali
resistensi vaskular pulmonal, dengan peningkatan
diproduksi NO langsung mengaktifkan soluble guanylate
indeks kardiak. Dibandingkan dengan NO inhalasi,
cyclase yang meningkatkan produksi cGMP, kemudian
sildenafil mem iliki efek yang sama dalam menurunk
cGMP mengaktifkan cGMP kinase, rnembuka kanal
potasium dan menyebabkan vasorelaksasi. Efek cGMP an rerata tekanan arteri pulmonalis, berbeda dengan
intraseluler bertahan singkat, menyebabkan NO, sildenafil juga memiliki efek hemodinamik.
degradasi cepat cGMP oleh fosfodiesterase. B i la dikombi na s i kan de ngan N0, s i Ide na
fil meningkatkan dan memperpanjang efek NO
Fosfodiesterase merupakan kelompok enzim yang
inhalasi. Sildenafil dengan NO inhalasi menurunkan
meng hidro lisis cyclic nucleotide, cyclic adenosine
tekanan artery pulmonal dan meningkatkan indeks
monophosphate (cAMP) dan cGMP, dan membatasi
kardiak, dan menurunkan resistensi vaskular
sifat siynal intraseluler mereka dengan menghasilkan
pulmonal lebih besar daripada masing-masing obat.
produk inaktif (5’-adenosine monophosphote dan S'-
Sildenafil mencegah vasoconstriksi pulmonal yang
guanosine monophosphate). Sedangkan penghambatan
berulang setelah gagal dengan inhalasi NO.
cAMP spesific phosphodiesterase (tipe 3) berperan
Pa da pe n elitian VAS 0 R EAC TIVI T Y, s il dena
dalam pengobatan asma Amis : teofilin) dan disfungsi
fil dikombinasikan dengan inhalasi NO, Iloprost
miokardial (mis : milrinone dan aRMinone), obat-obat
aerosol menyebabkan penurunan mencolok pada rerata
yang secara spesifik menghambat cANP-spesific
tekanan arteri pulmonal dan resistensi vaskular paru
phosphodi'esterase memiliki efek yang lemah terhadap
daripada sildenafil, tetapi terapi kombinasi menyebabkan
sirkulasi pulmonal. Sebaliknya obat-obat yang
penurunan lebih besar dan lebih lama dari pada
menghambat secara selektif cGi'•‘iP-spesific
preparat tunggal.
phosphodiesterase phosphodiesterase type 5
Bharani dkk mengobati 10 pasien dengan sildenafil
inhibitor) meningkatkan respon vaskular terhadap NO
dan 10 pasien dengan placebo selama 2 minggu.
inhalasi dan endogen pada hipertensi pulmonal.
Setelah 2 minggu pengobątan, pasien mengalami
Fosfodiesterase tipe 5 mempengaruhi paru dengan kuat
perbaikan bermakna pada tes berjalan 6 menit dan
dan phosphodiesterase (ype 5 gene expression dan
dyspnea index, dengan penurunan tekanan arteri
aktifitasnya meningkat pada hipertensi pulmonal kronik.
pulmoanal sistolik secara ekokardiographi. Pada
Beberapa phosphodiesterase
penelitian lain, 29 pasien diterapi dengan sildenafil (25-
100 mg) selama 5-20 bulan, didapatlkan perbaikan kelas
fungsional NYHA, tes berjalan 6 menit dan dyspnea
index serta menurunnya tekanan

sistolik arteri pulmonalis.

Banyak penelitian menunjukkan
 efektivitas terapi dengan sildenafil pada
penatalaksanaan jangka panjang pasien dengan
hipertensi arteri pulmonal kronik. Terapi sildenafil
dilaporkan dapat menurunkan rerata tel‹anan arteri
pulmonalis 15% dan resistensi vaskular pulmonal
30%, meningkatkan indeks kardiak sebesar 17% dan
meningkatkan jarak dari tes berjalan 6 menit. Tak ada
efek samping yang berarti yang dilaporkan, hanya
sakit kepala, kongesti nasal, nausea, dan gangguan
penglihatan ringan
e. Antagenis Resepter Eridotelin
Pada penelitian terakhir menunjukan antagonis reseptor
end otelin (ERA s) efektif dalam mengobati hipertensi
pulmonal. Antagonis reseptor endotelin (ERAs) tanpaknya
berperan dalam pengobatan karena meningkatnya bukti
peranan endoteIin-1 dalam patogenik pada hipertensi
pulmonal. Endotelin -1 adalah suatu vasikonstriktor
poten dan mitogen otot polos yang berperan dalam
meningkatkan tonus vaskular dan hipertrofi vaskulai paru
yang dihubungkan dengan hipertensi pulmonal. Pada
pasien dengan hipertensi arteri pulmonal
didapatkan peningkatan endotelin-1 dan produknya
dalam plasma, dan kadar ini berhubungan dengan
beratnya penyakit.
Reseptor endotelin telah diidentifikasi mempuhyai
2 bentuk isoform: ET dan ET Aktivasi reseptor ET,
menyebabl‹an vasokonstriksi dan proliferasi otot polos
vaskular, sebaliknya aktivasi reseptor ET, menyebabkan
vasodilatasi dan pelepasan NO. Ini menimbulkan
kontroversi apakah lebih baik diblok keduanya ET, dan
ET atau hanya terhadap ETA saja. Namun bosentan oral
suatu
nonpeptida antagonis terhadap dua subtipe endotelin
(ET, and ET ) aktif, dapat mencegah dan memperbaiki
perkembangan hipertensi pulmonal, remodeling vaskular
paru hipertrofi ventrikel kanan, yang tidak terikat dengan
mekanisme yang mencetuskannya.
Bosentan
Penelitian pertama randomized, double-blind,
placebo- controlled, multicenter dengan bosentan
dosis 62,5 mg 2 kali sehari ’selama 4 minggu
pertama, dilanjutkan sampai dosis 125 mg 2 kali sehari.
Pasien pada penelitian ini adalah hipertensi pulmonal
idiopatik berat, atau hipertensi pulmonal dengan
skleroderma dengan kelas N'/HA III atau IV,
meskipun telah diobati sebelumnya vasodilator,
antiI‹oagulan, diuretik, glikosida jantung, atau
suplementasi oksigen. Pada penelitian ini
memperlihatkan bose nten memperbaiki indeks
kardiak, hemodinamik kard iop uIm onat dan ke la s
funsio nal, menurunkan resis ren si vaskular pulmo
nal, rerata tekanan arteri pulmonal, pulmonary
capillary wedge pressure, dan rerata tekanan atrium
kanan. Selama 12 minggu tidak didapatk:an
1250
1349
efek s rnt-iisr ‹aiag bermal.na, misJ‹zn aidapatkan l‹enaikan
kadar enzim am!no*.r•.nsferasc' hati yang asimtomatik pada
2 pasien dan normal kembali tanpa perubahan dosis.
Jadi sebaiknya sebelum terapi dengan bosentan dimulai
dilakukan penJeriksaan fungsi hati. Banyak penelitian lain
juga nlenunj /l‹kan hasil yang sama.
Penelitian dengán sitaxentan dengan dosis 100 mg
- 300 mg oí-al 3 kali sehari pada pasien dengan
hipertensi arteri pulmonal fungsional kelas NYHA II,
III, IV selama 12 minggu menlperbaiki kelas
fungsional, kapasitas la ti han (menambah jarak
jalan pada uji berjalan 6 menit), menurunkan
resistensi vaskular paru secara bermakna,
memp•rbaiki indeks kardiak, dan memperbaiki
hemodinamik. lnsiden abnormalitas fungsi hati selama
12 minggu pengobatan hanya didapatkan 10% pada
pengunaan dosis 300 mg diamana didapatkan
peningI‹atan enzim aminotransferase 3 kali lipat
dari noi mal dan dilaporkan kejadian hepatitis fatal
dapat terjadi pada pengunaan sitaxentan dengan
dosis yang lebih tinggi. Gangguan laboratorium lain
yang sering terjadi adalah peningkatan INR atau
waktu protrombin (dihub Jngkari dengan efek
sita›‹entan terhadap inliibisi enzim CYP2C9 P450, suatu
enzim hepar yang berperan dalam metabolisme
warfarin).
Efek samping yang sering didapatkan› pada
pengobatan dengan sitaxentan adalah sakit kepala,
edema perifer, nausea, kongesti nasal, dan dizziness.
Ambriserstan
Ambrisentan suatu antagonis endothelin ke tiga, saat ini
masih dalam phase III penelitian klinik dengan hipertensi
arteri pulmonal. Antagonis ET,-selective ini sedikit
berbeda secara biokimia.
Pemakaianantikoagulan direkomendasikanpadapengobatan
hipertensi pulmonal sehubungan dengan meningkatnya
risiko trombosis insitu. Suatu uji klinik praspektif
non- randomisasi memperlihatkan peningkatan
kesintasan penederita hipertensi pulmonal yang
mendapatkan terapi antikoagulan, obat antikoagulan
yang dianjurkan pada hipertensi pulmonal adalah
warfarin, meskipun heparin memperlilJatkan efek
inhibisi pada proleferasi otot polos vaskular pada
binatang percobaan.
TEkAPl INTERVENSI (BEDAH)
AfriaJ Septostozny
Blade ballon atrial septostomy dilakukan pada pasien
dengan tekanan ventrikel kanan yang tinggi dan vo/ume

overload yang refrakter dengan terapi medikamentosa
yang maksimal. Tujuan prosedur ini adalah dekompresi
overload jantung kanan dan perbaikan output sistemik
ventrikel kiri. Didapatkan perbaikan fungsi latihan dan
tanda disfungsi jantung kanan berat seperti asites dan
sinkop setelah prosedur ini. Atrial septostomy harus
dilakukan di fasilitas yang memadai dan operator yang
berpengalaman.
Thromboendarterectomy menjadi pilihan pengobatan
pada pasien hipertensi pulmonal yang berhubungan
dengan penyakit tromboembolik kronik. Pulmonary
Thramboendarterectomy dilakukan melalui median
stern otomi pada cardiopu fmonary bypass. Secara
keseluruhan angka kematian terus membaik dan hingga
kini kurang dari 5%. Respon terhadap terapi tersebut
cukup mengesankan dengan perbaikan yang dramatis
pada disfungsi ventrikel kanan.
Transplantasi Paru
Transplantasi pa ru dan transplantasi jantung-paru
digunakan sebagai terapi bedah pada pasien dengan
penyakit perenkim paru dan gangguan pembuluh darah
paru. Pasien dipertimbangkan untuk transplantasi jika
berada pada kelas NYHA III atau IV.
Pasien hipertensi pulmonal primer atau hipertensi
arteri pulmonal yang disebabkan penyakit skleroderma
harus menjalani terapi prostasiklin yang diberikan
secara infus terus-menerus sebelum dilakukan tindakan
transplantasi paru karena obat tersebut telah menunjukkan
efektifitas pada keadaan tersebut. Baik transplantasi
paru bilateral atau unilateral, dan juga transplantasi
jantung- paru, pemilihan prosedur dilakukan dengan
melihat kemampuan organ. Ventrikel kanan mempunyai
suatu kapasitas yang besar dalam perbaikan keadaan
disfungsi yang berat sekalipun, afterloaJ membaik oleh
karena membaiknya keadaan abnormal pembuluh darah
paru.
Transplantasi paru tunggal dilakukan pada pasien
perenkim paru, kecuali mereka dengan penyakit
supuratif seperti fibrosis kistik, dimana pada kasus
tersebut transplantasi bilateral lebih dianjurkan.
Sebagian besar pusat-pusat pelayanan lebih menyukai
melakukan tindakan transplantasi paru bilateral pada
pasien dengan hipetensi pulmonal primer karena
hasilnya lebih baik.
Terdapatnya penurunan fungsi ventrikel kanan yang
sangat mencolok bukan suatu kontraindikasi untuk
dilakukan transplantasi paru tunggal ataupun bilateral
oleh karena fungsi ventrikel kanan akan segera
membaik setelah dilakaukan transplantasi. Bentuk
ventiikel kanan juga terlihat menjadi normal setelah
dilakukan transplantasi.
KARDIOLOGI
Kemampuan hidup tahun pertama bagi pasien yang
menjalani transplantasi paru rata-rata mendekati 80%.
Bronchiolitis obliterasi (proses rejeksi kronik) merupakan
komplikasi jangka panjang bagi pasien yang menjalani
transplantasi. Terdapat kekambuhan dari gangguan primer
paru-paru pada pasien transplantasi dapat terjadi pada
beberapa keadaan akan tetapi belum pernah dilaporkan
pada pasien dengan hipertensi pulmonal primer.
REFERENSI
Fuster V, Alexander RW, O'Rourke RA. The heart, 10° ed,
McGraw-Hill, New York. 2001: 1616- 1621
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS. Harrison's principles of
internal medicine, 16'* ed, McGraw-Hill, New York. 2005:
1403-1406
Badesch DB, Abman SH, Ahearn, GS at al. Medical Therapy For
Pulmonary Arterial Hypertension ACCP Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines, Chest. 2004;126:35S-625
Rich S, MD, Rubin L, Walker AM, at al. Anorexigens and
Pulmonary Hypertension in the United States, CHEST.
2000;117(3):870-874
Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, at at. Blade Balloon
AtrialSeptostomy in Patients With Severe Primary
Pulmonary Hypertension. Circulutioii. J995;91:2028-20ñS
Lee SH, Channic k RN. Endothe lin Antagonism in Pulmo-
nary Arterial. Hyp ertensionsemin Respir Crit Care
Med. 2005;26(4):402-408
Kothari SG, Yusuf A, Juneja R, Yadav R, Naik N. Graded Balloon
Atrial Septostomy in Severe Pulmonary Hypertension. Indian
Heart J 2002; 54: 164-169
Rubin LJ. Primary Pulmonary. Hypertension. N Erigs J Med
1997;336:III-117
Gaine SP, Rubin LJ. Primary Pulmonary Hypertension. Lancet
1998; 352: 719-25
Hofmann LV. Lee DS. Gupta A, Arepally A, Sood S. Safety and
Hemodynamic Effects of Pulmonary Angiography in Patients
With Pulmonary Hypertension: 10-Year Single-Center Experi-
ence. Am J Roentgenol 2004; 183(3):779-785
Hofmarm LV. Pulmonary Angiography in Patients With Pulmo-
nary Hypertension. Am J Roentgenol 2004; 1g3(3):779-785
Vallerie V. McLaughlin, at al. ACCF/ AHA 2009 Expert Consen-
sus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of
the American College of Cardiology Foundation Task Force
on Expert Consensus Documents and the American Heart
Association Developed in Collaboration With the American
College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.;
and the Pulmonary Hypertension Association. J. Am. Coll.
Cardiol. 2009;53;1573-1619
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
hyperten- sion The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Pul- monary Hypertension of the European
Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory
Society (ERS), endorsed by the International Society of
Heart and Lung Transplanta- tion (ISHLT). Eur Heart J
(2009) 30, 2493-2537