BAB 29 THERAPY OF HEART FAILURE

Pathophysiology of Heart Failure (Patofisiologi Gagal Jantung)

Definisi

Gagal jantung adalah keadaan di mana jantung tidak dapat memompa darah dengan
kecepatan yang sesuai dengan kebutuhan jaringan tubuh atau hanya dapat terjadi pada
tekanan pengisian yang tinggi. Hal ini menyebabkan gejala yang menentukan sindrom gagal
jantung secara klinis. Output rendah (kegagalan maju) menyebabkan kelelahan, pusing,
kelemahan otot, dan sesak napas, yang diperburuk oleh latihan fisik. Peningkatan tekanan
pengisian menyebabkan kemacetan organ-organ di bagian hulu jantung (gagal bagian
belakang), secara klinis tampak sebagai edema perifer atau paru, pencernaan yang salah, dan
asites.

Kebanyakan pasien dengan gagal jantung didiagnosis secara eksklusif berdasarkan

gejala; Artinya, fungsi jantung mereka tidak pernah diukur secara langsung (misalnya dengan
ekokardiografi). Dalam keadaan ini, tidak mungkin untuk membedakan antara HFrEF (atau
gagal jantung sistolik) dan HFpEF (atau gagal jantung diastolik, lihat pembahasan berikut).
Penyakit lain yang berhubungan dengan gejala yang serupa karena itu dapat salah
dikategorikan sebagai gagal jantung (misalnya, penyakit paru obstruktif kronik).

Jalur Akhir Umum dari Beberapa Penyakit jantung

Gagal jantung bukanlah satu kesatuan penyakit tetapi merupakan sindrom klinis yang
merupakan jalur terakhir dari berbagai penyakit jantung. Alasan paling umum untuk gagal
jantung sistolik saat ini adalah penyakit jantung iskemik yang menyebabkan baik akut (infark
miokard) atau hilangnya massa otot jantung yang layak secara kronis. Alasan lain termasuk
hipertensi arteri kronis dan penyakit katup (keduanya menurun insidennya karena terapi yang
ditingkatkan), cacat otot jantung primer yang ditentukan secara genetik (kardiomiopati),
infeksi virus (cytomegalovirus dan mungkin parvovirus), dan racun. Yang terakhir mencakup
alkohol berlebihan, kokain, amfetamin, dan obat kanker seperti doksorubisin atau
trastuzumab, obat monoklonal. antibodi diarahkan melawan reseptor faktor pertumbuhan
Her-2 / Erb-B2 (lihat Bab 67).
Mekanisme patofisologis

Patofisiologi gagal jantung sistolik cukup dipahami. Mekanisme HFpEF jauh lebih
tidak jelas, tetapi pasti berbeda dan dibahas lebih lanjut dalam bab ini. Patofisiologi gagal
jantung sangat kompleks dan melibatkan empat sistem utama yang saling terkait (Gambar 29-
1):

1. jantung itu sendiri

2. pembuluh darah
3. ginjal
4. sirkuit regulasi neurohumoral

 Jantung Itu Sendiri: Cardiomyopathy of the Overload

Setiap kelebihan miokardium — hilangnya massa otot yang relevan, yang membebani
miokardium sehat yang tersisa; hipertensi kronis; atau cacat katup — pada akhirnya akan
menyebabkan kegagalan organ untuk menghasilkan curah jantung yang cukup. Konsep ini
dapat diperluas ke kardiomiopati yang ditentukan secara genetik di mana pada dasarnya
setiap defek pada organel miosit jantung dapat menyebabkan disfungsi kontraktil miosit
primer dan kemudian, kedua, ke gambaran yang biasa terlihat pada kardiomiopati akibat
kelebihan beban. Tidak mengherankan, kardiomiopati yang paling umum (HCM, DCM)
disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein mesin kontraktil, sarkomer, protein
yang mengikat sarkomer ke membran plasma, atau protein yang memediasi dan
mempertahankan kontak sel-sel. Kelebihan beban (atau cacat kontraktil primer)
menyebabkan perubahan pada jantung yang sebagian dapat mengimbangi tetapi itu harus
dibayar mahal. Karena miosit jantung pada dasarnya berhenti bereplikasi pada periode awal
pasca kelahiran, respons yang biasa terhadap kelebihan beban bukanlah pembelahan miosit
melainkan hipertrofi, membesar dan mengumpulkan lebih banyak sarkomer yang dapat
berkontribusi pada perkembangan gaya kontraktil. Sedangkan hipertrofi pada prinsipnya
merupakan respons normal terhadap kebutuhan fisiologis seperti pertumbuhan tubuh,
kehamilan, dan latihan fisik ("hipertrofi fisiologis"), hipertrofi sebagai respons terhadap
kelebihan beban kronis disertai dengan ciri-ciri yang menjadikannya risiko utama.

faktor untuk perkembangan gagal jantung ("hipertrofi patologis"). Konsekuensi langsung

dari hipertrofi miosit jantung adalah penurunan rasio kapiler / miosit (yaitu, berkurangnya O2
dan suplai nutrisi per miosit), menyebabkan defisit energi dan pemrograman ulang metabolik.
Ekspresi gen saluran ion yang berubah, protein pengatur Ca2 +, dan protein kontraktil dapat
diinterpretasikan sebagai adaptasi yang menguntungkan sebagian dan hemat energi; di sisi
lain, adaptasi juga memperburuk kegagalan kontraktil dan menyebabkan aritmia. Bersamaan
dengan itu, fibroblas berkembang biak dan menyimpan sejumlah besar matriks ekstraseluler
(misalnya, kolagen). Fibrosis ini pada gagal jantung juga mendukung aritmia, meningkatkan
kekakuan jantung, dan mengganggu komunikasi miosit-ke-miosit (konduksi terkoordinasi
dan transmisi paksa). Akhirnya, kelebihan beban menyebabkan kematian miosit jantung oleh
apoptosis atau nekrosis. Secara kolektif, adaptasi yang merugikan ini disebut pemodelan
ulang patologis. Akhirnya, kelebihan beban menyebabkan kematian miosit jantung oleh
apoptosis atau nekrosis. Secara kolektif, adaptasi yang merugikan ini disebut pemodelan
ulang patologis. Beberapa dari perubahan ini adalah konsekuensi langsung dari jantung-
intrinsik dari kelebihan beban (misalnya, hipertrofi, ekspresi gen yang berubah); lainnya
adalah sekunder untuk aktivasi neurohumoral dan dengan demikian rentan terhadap agen
penghambat neurohumoral (lihat pembahasan berikut dan Gambar 29-1).

 Pembuluh darah

Parameter penting dari fungsi jantung adalah kekakuan pembuluh darah. Ini menentukan
resistensi jantung untuk mengeluarkan darah dan meningkat seiring dengan penuaan. Gagal
jantung mungkin merupakan konsekuensi dari penuaan dini pada pembuluh darah (Selat dan
Lakatta, 2012). Hilangnya elastisitas pembuluh darah besar yang disebabkan oleh penuaan
mengurangi pemenuhannya, yaitu elastisitas yang memungkinkan pembuluh memanjang di
sistol dan berkontraksi di diastol. Kepatuhan yang baik mengurangi tekanan sistolik puncak
dan meningkatkan tekanan diastolik, yang mendukung perfusi di diastol. Ini berkorelasi
negatif dengan tekanan nadi, yaitu perbedaan antara tekanan darah sistolik dan diastolik, yang
rendah pada anak-anak dan tinggi pada lansia. Hipertensi arteri dan diabetes mellitus adalah
penyebab utama pengerasan pembuluh darah dini, yang meningkatkan afterload ke jantung
dan berkontribusi pada gagal jantung. Secara teoritis, pengerasan dan hilangnya kepatuhan
dapat langsung diatasi oleh obat-obatan (lihat bagian Perkembangan Terbaru; Pendekatan
Baru).

Aspek penting lain dari fungsi vaskular adalah kemampuan untuk menyesuaikan diameter
pembuluh darah dengan rangsangan hemodinamik dan neurohumoral, suatu fungsi yang
diatur oleh cross talk antara sel-sel otot polos endotel luminal dan di bawahnya (Bab 28).
Jalur pensinyalan utama melibatkan reseptor yang meningkatkan kadar Ca2 + intraseluler
dalam sel endotel, yang mengaktifkan eNOS untuk menghasilkan NO. Pemancar gas ini
berdifusi ke dalam sel otot polos dan mengaktifkan sGC untuk menghasilkan cGMP, yang
menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah. Gagal jantung selalu disertai dengan
disfungsi endotel, yang merupakan gangguan keseimbangan antara NO vasodilatasi dan ROS
prokonstriktor. ROS, dengan menonaktifkan dua enzim kritis eNOS dan sGC dan mengubah
NO menjadi peroksinitrit, ROS yang kuat, mendukung vasokonstriksi. Beberapa obat
kardiovaskular umum (ACEI / ARB, MRA, statin) meningkatkan fungsi endotel dengan
mengurangi produksi ROS. Penghambat PDE5 memiliki konsekuensi yang serupa dengan
menghambat degradasi cGMP dalam sel otot polos dan dengan demikian meningkatkan
relaksasi.

 Ginjal

Ginjal mengatur ekskresi Na + dan H2O dan dengan demikian volume intravaskular.
Dalam kondisi normal, mekanisme autoregulasi dan neurohumoral memastikan GFR dan
diuresis yang adekuat pada berbagai tekanan perfusi ginjal. Mekanisme yang menonjol
dengan relevansi untuk gagal jantung adalah (1) regulasi laju filtrasi yang dimediasi AngII
dengan mengatur diameter arteriol glomerulus eferen; (2) regulasi perfusi ginjal dengan
keseimbangan antara efek promosi konstriktor dari AngII (melalui reseptor AT1) dan
vasopresin (AVP, melalui reseptor V1) dan pengaruh vasodilatasi prostaglandin (karenanya
efek merusak dari NSAID); (3) regulasi reabsorpsi Na + yang dimediasi aldosteron di tubulus
distal; dan (4) transportasi air yang diatur AVP dalam saluran pengumpul (melalui reseptor
V2). Pada gagal jantung, semua mekanisme tidak diatur dan merupakan target terapeutik
ACEI / ARB, MRA, dan diuretik. Agen baru, seperti antagonis reseptor adenosin A1 dan
reseptor AVP antagonis, telah gagal untuk memberikan manfaat terapeutik dalam studi klinis

 Regulasi Neurohumoral dan HFrEF

Penurunan curah jantung pada gagal jantung menyebabkan aktivasi SNS dan RAAS dan
peningkatan kadar AVP dan ET plasma (Gambar 29-1). Respons bersama ini memastikan
perfusi organ yang sangat penting seperti otak dan jantung (dengan mengorbankan ginjal,
hati, dan perfusi otot rangka) dalam situasi kehilangan darah akut. Respons ini adalah
komponen dari "respons lawan-atau-lari" dan memberikan respons fisiologis jangka pendek
yang berguna terhadap alarm dan bahaya. Namun, secara kronis, aktivasi neurohumoral
memberikan efek merusak yang membentuk lingkaran setan pada gagal jantung.
Vasokonstriksi awalnya tidak hanya menstabilkan tekanan darah tetapi juga meningkat
setelah beban, yang merupakan resistansi terhadap kerja jantung untuk mengeluarkan darah
(lihat Gambar 29–4 dan 27–1). Karena cadangan kontraktil menurun, jantung yang gagal
sangat sensitif terhadap peningkatan afterload (lihat Gambar 29–4); peningkatan tersebut
semakin menurunkan curah jantung. Penurunan perfusi ginjal dan peningkatan produksi
aldosteron mengurangi diuresis dan meningkatkan kelebihan volume, yang meningkatkan
preload jantung, dilatasi, dan tekanan dinding ventrikel, penentu utama konsumsi O2 jantung.
Tindakan inotropik takikardik dan positif dari katekolamin tidak hanya meningkatkan curah
jantung secara akut tetapi juga meningkatkan aritmia dan meningkatkan konsumsi O2 pada
jantung yang gagal dan kekurangan energi. AngII, NE, dan ET dipercepat remodeling jantung
patologis (hipertrofi, fibrosis, dan kematian sel). Aldosteron memiliki aksi profibrotik yang
menonjol. Spektrum konsekuensi merugikan dari aktivasi neurohumoral kronis ini
menjelaskan mengapa inhibitor sistem ini (ACEIs / ARBs, β blocker, dan MRA) memberikan
efek jangka panjang yang memperpanjang hidup pada gagal jantung dan merupakan landasan
terapi saat ini.

Tanpa diduga, antagonis reseptor ET dan AVP tidak memberikan manfaat efek pada
pasien dengan gagal jantung, meskipun hasil yang menjanjikan dalam studi praklinis. Uji
klinis menunjukkan bahwa aktivasi neurohumoral sebagai respons terhadap perubahan fungsi
jantung mungkin cukup dihambat oleh terapi kombinasi standar, sehingga tidak ada ruang
untuk perbaikan dari penambahan antagonis ET dan AVP; namun, data terbaru menunjukkan
bahwa manfaat tambahan dapat diperoleh melalui jalur terapeutik lain: kombinasi obat yang
disebut ISPA. FDA telah menyetujui kombinasi dosis tetap dari ARB valsartan dengan
sakubitril penghambat neprilysin. Valsartan memblokir reseptor AT1, mengurangi efek
merusak dari AngII. Sakubitril menghambat degradasi peptida natriuretik ANP dan BNP.
Kombinasi valsartan-sakubitril tampak lebih unggul dari ACEI enalapril, mengurangi tingkat
rawat inap dan kematian dari semua penyebab kardiovaskular pada pasien dengan HFrEF
(Hubers dan Brown, 2016).

Temuan ini mencerminkan fakta bahwa aktivasi neurohumoral pada gagal jantung
mencakup satu sistem yang memberikan efek menguntungkan: peptida natriuretik. Biasanya,
ANP dan BNP diekspresikan di atrium dan dilepaskan pada peningkatan preload (regangan).
Selama gagal jantung, ANP dan BNP juga diproduksi oleh ventrikel, sehingga kadar plasma
meningkat. Memang, BNP digunakan sebagai biomarker gagal jantung. ANP dan BNP
merangsang membran plasma guanylyl cyclase. Di ginjal, peningkatan cGMP memiliki efek
diuretik. Peningkatan cGMP seluler memediasi vasodilatasi di pembuluh darah dan, di
jantung, antihipertrofik, antifibrotik, dan kepatuhan - meningkatkan efek terkait fosforilasi
titin. Meningkatkan efek ini dengan menghambat degradasi ANP / BNP mungkin
menjelaskan manfaat klinis dari sacubitril-valsartan.

Gagal Jantung Dengan Fraksi Ejeksi yang Diawetkan

Penentuan ekokardiografi sistematis dari EF ventrikel kiri di ribuan pasien dengan

gagal jantung mengungkapkan bahwa sekitar 50% tidak mengalami penurunan; artinya,
mereka menunjukkan nilai EF lebih dari 50%. Namun, pasien memiliki gejala gagal jantung
yang khas, termasuk dekompensasi akut dengan edema paru dan prognosis kelangsungan
hidup tidak jauh lebih baik atau bahkan identik dengan pasien dengan penurunan EF (gagal
jantung sistolik atau HFrEF). Data ini menunjukkan patofisiologi yang berbeda di mana
kelainan diastolik dan bukan komponen sistolik fungsi jantung yang terjadi. Karena kesulitan
dalam mendefinisikan fungsi diastolik dengan teknik standar, istilah HFpEF telah
diperkenalkan dan diterapkan pada pasien dengan gejala khas gagal jantung dan “normal” (>
50%) atau hanya EF yang sedikit berkurang. Bahkan lebih dari HFrEF, HFpEF adalah
penyakit multifaktorial (Gambar 29-2). HFpEF biasanya dikaitkan dengan hipertensi arteri,
penyakit jantung iskemik, diabetes mellitus, dan obesitas (sindrom metabolik); ini lebih
sering terjadi pada wanita daripada pria dan menunjukkan peningkatan yang kuat dalam
preverensi seiring dengan bertambahnya usia. Jantung pasien HFpEF umumnya tidak
berdilatasi, ketebalan dinding membesar (hipertrofi), dan ukuran atrium kiri sering membesar
sebagai tanda peningkatan tekanan diastolik akhir yang kronis. Inti dari patofisiologi HFpEF
adalah, mungkin, relaksasi diastolik ventrikel kiri yang terganggu, yang menyebabkan
kongesti paru, sesak napas, atau edema paru. Dekompensasi klinis sering dikaitkan dengan
tekanan darah yang sangat tinggi.

Perubahan molekuler termasuk peningkatan fibrosis miokard (menyebabkan defisit

relaksasi permanen) serta perubahan yang lebih dinamis, seperti berkurangnya fosforilasi
titin, protein sarkomerik yang membentang di wilayah yang luas dari pita Z ke M. Titin
mengandung beberapa domain pegas molekuler yang modulus elastisitasnya menentukan
tegangan pasif kardiomiosit, terutama pada regangan tingkat rendah hingga sedang. Pada
tingkat regangan yang lebih tinggi, matriks ekstraseluler menjadi terlibat. Kekakuan titin
ditentukan oleh isoformnya dan oleh fosforilasi yang bergantung pada cGMP, menunjukkan
bahwa agen yang meningkatkan cGMP seluler mungkin bermanfaat dalam HFpEF. Namun,
penghambat PDE5 sildenafil, yang mempertahankan dan meningkatkan cGMP seluler di
beberapa sel (lihat Bab 3, 31, dan 45), gagal menunjukkan manfaat (Redfield et al., 2013).
Sayangnya, kurangnya kemanjuran ini juga berlaku untuk semua intervensi farmakologis
lainnya pada HFpEF, termasuk ACEI, ARB, dan spironolakton. Latihan olahraga saat ini
adalah satu-satunya intervensi yang secara signifikan meningkatkan aktivitas fisik maksimal
pada pasien HFpEF. Dengan tidak adanya data uji klinis berbasis bukti, rekomendasi terapi
saat ini berkonsentrasi pada pengobatan yang optimal dari penyakit yang mendasari, seperti
hipertensi, diabetes, dan obesitas.

Pementasan Gagal Jantung

Gagal jantung adalah salah satu penyakit pertama yang pedomannya menjelaskan
terapi khusus untuk setiap tahap penyakit. Klasifikasi awal tahapan gagal jantung adalah
klasifikasi NYHA, klasifikasi yang masih digunakan: kelas I (disfungsi ventrikel kiri, tidak
ada gejala); kelas II (gejala pada latihan fisik tingkat sedang hingga tinggi); kelas III (gejala
pada latihan fisik tingkat rendah); dan kelas IV (gejala saat istirahat atau aktivitas fisik
kehidupan sehari-hari seperti menggosok gigi). Pedoman AHA dan ACC yang lebih baru
memperluas klasifikasi ini dengan mempertimbangkan hal yaitu :

 gagal jantung adalah bagian dari rangkaian kardiovaskular dengan faktor risiko yang
dapat dicegah (tahap A)
 ada stadium asimtomatik yang membutuhkan pengobatan untuk menunda transisi ke
gagal jantung simptomatik (stadium B)
 pasien berosilasi di antara derajat gejala yang berbeda dan oleh karena itu antara kelas
II dan III (kelas C, yang umumnya mencakup pasien NYHA kelas II / III)
 Penyakit stadium akhir membutuhkan pengobatan yang berbeda dan khusus
pertimbangan, seperti transplantasi jantung dan implantasi alat bantu ventrikel kiri
(tahap D).
 Bab ini menggunakan klasifikasi AHA / ACC (Yancey et al., 2013) tetapi juga
mempertimbangkan pedoman terbaru dari European Society of Cardiology (Ponikowski et
al., 2016), yang menyediakan algoritma pengobatan yang lebih spesifik, dan AHA / ACC
2016 pembaruan (Yancy et al., 2016). Panduan pengobatan dirangkum dalam Gambar 29–3.

Pencegahan dan Pengobatan

Penyakit jantung iskemik, hipertensi, dan penyakit katup adalah penyebab paling
umum dari gagal jantung. Oleh karena itu, orang-orang yang berisiko tinggi (stadium A)
harus diobati dengan obat-obatan yang memiliki efek mapan pada perjalanan alami penyakit
ini, bersamaan dengan perubahan gaya hidup yang sesuai. Penelitian pada ribuan pasien telah
menunjukkan bahwa penurunan tekanan darah pada pasien hipertensi dan penurunan lipid
dengan statin pada pasien dislipidemia tidak hanya mengurangi kejadian infark miokard dan
kematian tetapi juga kejadian gagal jantung. Data untuk obat antidiabetik lebih lemah, tetapi
ada konsensus bahwa glukosa darah harus dikontrol dengan tujuan hemoglobin A1C 7%
-7,5%.

Pengobatan gagal jantung telah mengalami perubahan dramatis selama beberapa

dekade terakhir. Sampai akhir 1980-an, obat dan dosis obat berorientasi pada gejala dan
berdasarkan pertimbangan patofisiologis gagal jantung sistolik akut. Pengobatan terutama
ditujukan untuk meredakan gejala dan perbaikan fungsi hemodinamik jangka pendek.
Dengan era uji klinis acak, yang terutama menguji efek obat pada morbiditas jangka panjang
(rawat inap) dan mortalitas, banyak kepercayaan sebelumnya telah terbukti salah. Misalnya,
obat inotropik positif (simpatomimetik dan penghambat PDE) yang memberikan manfaat
gejala akut mengurangi harapan hidup bila diberikan secara kronis. Sebaliknya, penyekat β
menurunkan curah jantung secara akut dan dapat membuat orang merasa lemah pada awal
terapi tetapi memperpanjang harapan hidup bila diberikan dalam dosis yang meningkat untuk
waktu yang lama. Vasodilator pernah tampak sebagai pilihan logis untuk gagal jantung, tetapi
vasodilator murni seperti reseptor α1 antagonis prazosin atau nitrat ISDN, dalam kombinasi
dengan vasodilator hydralazine, tidak mempengaruhi prognosis pada orang Kaukasia secara
positif (lihat pembahasan lebih lanjut). Dengan demikian, uji klinis telah menetapkan prinsip
penting untuk menilai kemanjuran terapi untuk gagal jantung:

1. Obat untuk pengobatan gagal jantung kronis harus mengurangi morbiditas dan
mortalitas pasien.
 2. Efek obat jangka pendek kurang memprediksi hasil dari pengacakan uji klinis dan
terapi optimal untuk gagal jantung.
3. Pertimbangan stadium penyakit sangat penting.
4. Obat baru untuk gagal jantung harus dibandingkan dengan terapi kombinasi yang
paling efektif saat ini, prinsip yang sering diabaikan dalam penelitian hewan praklinis.
5. Pilihan pengobatan nonfarmakologis seperti perangkat sinkronisasi ulang jantung dan
defibrilator / kardioverter intrakardiak penting untuk mendokumentasikan efek
penyelamatan nyawa pada populasi pasien tertentu.

Perhatian pada prinsip-prinsip ini untuk menilai kemanjuran jantung jangka panjang
terapi kegagalan telah memberikan prinsip pengobatan berbasis bukti.

Pengobatan Obat Gagal Jantung Sistolik Kronis (Tahapan B dan C)

Prinsip Perawatan I: Modulasi Neurohumoral

Aktivasi neurohumoral yang melemah dan akibat-akibatnya yang merusak pada

jantung, pembuluh darah, dan ginjal adalah landasan terapi gagal jantung. Terapi terdiri dari
ACEI / ARBs, β blocker, dan MRA. Aktivasi lebih lanjut dari sistem peptida natriuretik
menambah manfaat (Gambar 29-1). Diskusi sistematis tentang obat ditemukan di Bab 12, 25,
26, 27, dan 28.

Inhibitor Enzim Pengubah Angiotensin

Angiotensin II, peptida angiotensin paling aktif, sebagian besar diturunkan dari
angiotensinogen dalam dua langkah proteolitik. Pertama, renin, enzim yang dilepaskan dari
ginjal, membelah dekapeptida AngI dari terminal amino angiotensinogen (substrat renin).
Kemudian, ACE menghilangkan dipeptida terminal karboksi (His9-Leu10) dari AngI,
menghasilkan oktapeptida aktif, AngII (Gambar 26-1). Dengan demikian, ACEI mengurangi
tingkat AngII yang beredar. Semua pasien dengan gagal jantung (stadium B dan C; NYHA I
– IV) harus menerima ACEI.

Mekanisme aksi.
 AngII berinteraksi dengan dua GPCR heptahelik, AT1 dan AT2, dan memiliki empat
tindakan kardiovaskular utama yang semuanya dimediasi oleh reseptor AT1:

• vasokonstriksi

• stimulasi pelepasan aldosteron dari kelenjar adrenal

• efek langsung hipertrofik dan proliferatif pada kardiomiosit dan fibroblas, masing-masing

• stimulasi pelepasan NE dari ujung saraf simpatis dan saraf medula adrenal

Efek Fisiologis.

ACEI menurunkan tingkat sirkulasi AngII dan dengan demikian mengurangi efek
merusaknya. Dengan demikian, ACEI tidak hanya bertindak sebagai vasodilator tetapi juga
mengurangi kadar aldosteron dan dengan demikian bertindak sebagai diuretik tidak langsung,
memiliki efek antiremodeling langsung pada jantung, dan menghasilkan efek simpatolitik
(sehingga memoderasi takikardia refleks yang menyertai vasodilatasi dan penurunan tekanan
darah).

ACEI memiliki efek ginjal yang penting. Ketika tekanan perfusi ginjal berkurang,
AngII mengkonstriksi arteriol eferen ginjal, dan ini berfungsi untuk mempertahankan tekanan
filtrasi glomerulus dan GFR. Jadi, dalam keadaan di mana tekanan perfusi ginjal terganggu,
penghambatan RAAS dapat menyebabkan penurunan GFR yang tiba-tiba dan nyata. Untuk
alasan ini, ACEI dikontraindikasikan pada stenosis arteri ginjal bilateral. Demikian pula,
karena pasien gagal jantung sering memiliki tekanan perfusi ginjal yang rendah, pengobatan
agresif dengan ACEI dapat menyebabkan gagal ginjal akut. Untuk menghindari hal ini, untuk
pasien gagal jantung, ACEI harus dimulai dengan dosis yang sangat rendah; tekanan darah,
kreatinin darah, dan kadar K + harus dipantau; dan dosis ACEI perlahan meningkat selama
beberapa minggu menuju level target (untuk agen yang telah dievaluasi dengan cermat dalam
uji klinis; Tabel 29-2). Efek akut yang berpotensi berbahaya menjadi bermanfaat dengan
penggunaan ACEI jangka panjang karena penurunan tekanan glomerulus (kecil) kronis
melindungi glomerulus dari degenerasi fibrotik.

Penurunan kadar aldosteron yang diinduksi ACEI menyebabkan berkurang ekspresi

saluran Na + epitel tergantung aldosteron (ENaC) di tubulus distal (lihat Gambar 25-6).
Target diuretik hemat K + ini (lihat pembahasan berikut) biasanya memediasi reabsorpsi Na
+ dan ekskresi K +. Tingkat ENaC yang lebih rendah menyebabkan lebih sedikit penyerapan
Na + dan lebih sedikit ekskresi K +. Jadi, ACEI mendukung hiperkalemia, yang dapat
merugikan pasien dengan insufisiensi ginjal tetapi biasanya bermanfaat bagi pasien gagal
jantung yang lebih sering datang dengan hipokalemia, suatu kondisi yang memicu aritmia
jantung. ACEI menggeser keseimbangan tonus otot polos pembuluh darah ke arah
vasodilatasi dan dengan demikian meningkat aliran darah ginjal, alasan lain untuk efek
perlindungan kronis mereka pada ginjal. Efek ini juga menjelaskan mengapa NSAID, yang
mengurangi produksi prostaglandin vasodilatasi, efek antagonis ACEI dan harus dihindari
pada pasien gagal jantung. Tindakan Lainnya, Baik dan Merugikan. Enzim pengubah
angiotensin memiliki tindakan lain, termasuk inaktivasi bradikinin dan zat P. ACEI
meningkatkan kadar bradikinin dan zat P, dengan dua akibat yang menonjol: batuk, ADR
yang paling sering (~ 5%); dan angioedema, langka (~ 0,7%), tetapi kondisi yang
mengancam jiwa dengan pembengkakan kulit dan selaput lendir tenggorokan dan asfiksia
(tiga kali lebih umum di antara orang Afrika-Amerika). Bukti eksperimental menunjukkan
bahwa peningkatan bradikinin berkontribusi pada kemanjuran terapeutik ACEI dan dapat
menjelaskan mengapa ARB, yang tidak meningkatkan bradikinin (dan karena itu tidak
menyebabkan batuk), tidak secara konsisten dikaitkan dengan meningkatkan kelangsungan
hidup pada pasien dengan HFrEF (Ponikowski et al., 2016). ACEI umumnya dapat
ditoleransi dengan baik pada sebagian besar pasien. ADR penting adalah sebagai berikut:

 batuk kering, perlu mengganti ARB

 peningkatan konsentrasi kreatinin plasma (<20%, normal; 20% -50%: observasi yang
cermat dan pengurangan dosis ACEI; > 50%, hentikan ACEI dan berkonsultasi
dengan spesialis untuk diagnosis arteri ginjal);
 hiperkalemia (peningkatan kecil normal, tetapi membutuhkan observasi yang cermat
pada pasien dengan diabetes, insufisiensi ginjal, atau komedikasi dengan MRA,
diuretik hemat K +, atau NSAID);
 angioedema (segera hentikan obat, obati dengan antihistamin, kortikosteroid, atau,
dalam kasus yang parah, EPI); dan
 reaksi alergi pada kulit

Antagonis Reseptor Angiotensin

 ARB secara sistematis dibahas dalam Bab 26. Mereka adalah antagonis reseptor
kompetitif yang sangat selektif di reseptor AT1, yang memediasi efek utama AngII. Mereka
adalah alternatif terapeutik untuk ACEI dan pilihan kedua di semua tahap gagal jantung pada
pasien yang tidak mentolerir ACEI. Mengingat peran sentral reseptor AT1 untuk tindakan
AngII, tidak mengherankan bahwa ARB menunjukkan profil farmakologis yang sama dengan
ACEI dengan pengecualian tidak menyebabkan batuk. Aktivitas jalur reseptor AT2 yang
tidak dilawan dengan adanya blokade AT1 oleh ARB tampaknya tidak memberikan
keuntungan terapeutik pada ARB dibandingkan ACEI. Selain itu, penambahan ARB pada
terapi dengan ACEI dapat dilakukan tidak mempengaruhi prognosis pasien dengan gagal
jantung tetapi meningkatkan hipotensi, hiperkalemia, dan disfungsi ginjal. Interaksi negatif
antara ACEI dan ARB tampaknya meluas ke pasien dengan risiko ginjal yang lebih tinggi.
Oleh karena itu, tidak ada indikasi rutin untuk kombinasi ini.

β Antagonis Reseptor Adrenergik

Efek Utama Antagonis Adrenergik β. Neurotransmiter simpatis NE (dilepaskan

pada varises saraf adrenergik) dan EPI (disekresikan oleh medula adrenal) adalah rangsangan
yang kuat untuk fungsi jantung. Mereka meningkatkan detak jantung (efek kronotropik
positif) dan kekuatan kontraksi (efek inotropik positif) dan dengan demikian meningkatkan
curah jantung. Mereka mempercepat laju perkembangan kekuatan (meningkat + dP / dt,
klinotropi positif) dan mempercepat relaksasi otot jantung (lebih besar -dP / dt, efek
lusitropik positif, yang membantu pengisian ventrikel selama diastol. Percepatan laju
konduksi atrium-ventrikel (efek dromotropik positif) memperpendek siklus jantung dan
memungkinkan laju denyut yang lebih tinggi. Katekolamin meningkatkan otomatisitas miosit
jantung dan menurunkan ambang batas untuk aritmia (efek batimotropik positif). Semua ini
akut efek dimediasi oleh reseptor β1 dan, pada tingkat yang lebih kecil, reseptor β2. Efek
ekstrakardiak termasuk bronkodilasi (β2), vasodilatasi (β2) serta vasokonstriksi (reseptor α1,
yang mendominasi pada konsentrasi yang lebih tinggi. katekolamin), stimulasi metabolisme
glikogen hati dan glukoneogenesis (β2), dan yang terpenting, stimulasi pelepasan renin dari
makula densa (β1). Jadi, aktivasi SNS mengaktifkan RAAS, dan, seperti diuraikan
sebelumnya, aktivasi RAAS mengaktifkan SNS melalui stimulasi pelepasan NE (lihat Bab 12
dan 26). Penghambat β secara kompetitif mengurangi aksi katekolamin yang dimediasi
reseptor β dan dengan demikian, tergantung pada tingkat aktivasi SNS, mengurangi detak
jantung dan kekuatan, relaksasi lambat, konduksi AV lambat, menekan aritmia, menurunkan
kadar renin, dan, tergantung pada selektivitasnya untuk reseptor β1, biarkan lebih banyak
atau lebih sedikit bronkokonstriksi, vasokonstriksi, dan penurunan produksi glukosa hati.

Mengapa Menggunakan β Blocker pada Gagal Jantung?

Berdasarkan tindakan di atas, kemanjuran penyekat β pada gagal jantung mengejutkan

dan harus mengatasi resistensi dalam komunitas medis. Bagaimana obat dengan
kardiodepresan tindakan pada fungsi jantung bermanfaat dalam situasi klinis di mana jantung
sudah tidak berfungsi dan bergantung pada katekolamin untuk mempertahankan curah
jantung? Penerapan terapi pertama dari penyekat β pada dosis rendah adalah untuk kohort
Swedia pasien dengan gagal jantung dengan dekompensasi jantung dan denyut jantung lebih
dari 120 denyut / menit; tujuannya adalah untuk mengurangi detak jantung dan konsumsi
energi jantung (Waagstein et al., 1975). Keberhasilan percobaan menyebabkan uji klinis
besar yang menunjukkan perpanjangan harapan hidup 35% yang mengesankan di pasien yang
diobati dengan penyekat β (Tabel 29-1), selain efek ACEI, diuretik, dan digoksin. Kunci
pemahaman keberhasilan penyekat β pada gagal jantung ada dua pelajaran. Pertama, terapi
harus dimulai dalam kondisi klinis yang stabil dan pada dosis yang sangat rendah (1/8 dari
target), dan peningkatan dosis membutuhkan waktu (misalnya, menggandakan setiap 4
minggu dalam pengaturan rawat jalan; "mulai dari yang rendah, lanjutkan lambat"). Dalam
kondisi ini, jantung memiliki waktu untuk beradaptasi dengan penurunan stimulasi oleh
katekolamin dan untuk menemukan keseimbangan baru pada dorongan adrenergik yang lebih
rendah. Yang penting, penyekat β tidak sepenuhnya memblokir reseptor; sebaliknya, mereka
adalah antagonis kompetitif yang menggeser respons-konsentrasi kurva katekolamin ke
kanan (lihat Gambar 3–4).

Kedua, meskipun efek akut katekolamin dapat menyelamatkan nyawa, tingkat

stimulasi adrenergik β yang diterapkan secara kronis, seperti yang dilakukan SNS sebagai
respons terhadap gagal jantung, dapat merusak. Kronotropik positif, inotropik, dan efek
lusitropik semuanya datang dengan harga peningkatan konsumsi energi yang terlalu
proporsional. Ini tidak relevan dalam situasi kehilangan darah akut atau tekanan lain, tetapi
penting jika terus-menerus. Jantung bereaksi terhadap stimulasi simpatis kronis dengan
program gen spesifik gagal jantung (misalnya, regulasi turun kepadatan reseptor adrenergik
β; peningkatan regulasi protein G penghambat; dan penurunan SR Ca2 + -ATPase, isoform
cepat miosin rantai berat, dan repolarisasi arus K +), perubahan yang terjadi pada harga
penurunan rentang dinamis dan peningkatan kecenderungan aritmia. Pembalikan program
gen gagal jantung oleh penyekat β (Lowes et al., 2002) kemungkinan besar berkontribusi
pada peningkatan paradoks pada EF ventrikel kiri setelah 3-6 bulan terapi dan penurunan laju
aritmogenik. kematian jantung mendadak dicatat dalam penelitian besar. Dalam pandangan
sederhana, penyekat β melindungi jantung dari konsekuensi jangka panjang yang merugikan
dari stimulasi berlebihan adrenergik, misalnya, peningkatan konsumsi energi, fibrosis,
aritmia, dan kematian sel. Menurunkan detak jantung tidak hanya menghemat energi tetapi
juga meningkatkan fungsi kontraktil karena gagal jantung, berbeda dengan jantung manusia
yang sehat, memiliki hubungan frekuensi-gaya yang negatif (Pieske et al., 1995). Selain itu,
penyekat β meningkatkan perfusi miokardium dengan memperpanjang diastol, sehingga
mengurangi iskemia.

Agen yang Tersedia.

Empat penyekat β telah berhasil diuji dalam uji klinis acak (Tabel 29-1): agen β1-
selektif metoprolol (Penyelidik MERIT-HF, 1999) dan bisoprolol (Peneliti CIBIS-II, 1999)
dan agen generasi ketiga dengan tindakan tambahan, carvedilol dan nebivolol. Carvedilol
adalah penyekat β nonselektif dan antagonis reseptor α1. Nebivolol (Flather et al., 2005)
adalah β1 selektif dan memiliki tindakan vasodilatasi tambahan yang mungkin dimediasi oleh
NO (Gambar 12–4; Tabel 12–4). Bukti awal keunggulan carvedilol atas metoprolol (Poole-
Wilson et al., 2003) belum dikonfirmasi.

Pertimbangan Farmakokinetik.

Ada perbedaan farmakokinetik penting di antara penyekat β ini (Tabel 29-3),

perbedaan yang relevan karena terapi gagal jantung yang berhasil (dan penyakit
kardiovaskular kronis) membutuhkan konsentrasi plasma yang stabil sepanjang hari (level
terendah sebelum aplikasi dosis berikutnya> maksimum 50%). Metoprolol memiliki t1 / 2
yang terlalu pendek (3–5 jam) dan harus diresepkan hanya sebagai formulasi pelepasan lama
orde-nol yang digunakan oleh semua klinik yang sukses. Studi Formulasi rilis diperpanjang
standar sepertinya tidak cukup. Kerugian lebih lanjut dari metoprolol adalah
ketergantungannya pada CYP2D6 polimorfik untuk metabolismenya. CYP2D6 "metabolizer
buruk", sekitar 8% dari populasi Kaukasia, menunjukkan tingkat CPmax metoprolol 5 kali
lipat lebih tinggi dibandingkan dengan pemetabolisme standar; dalam studi longitudinal
prospektif, perbedaan itu berkorelasi dengan perbedaan 2 kali lipat dalam respons detak
jantung (Rau et al., 2009). Bisoprolol memiliki plasma t1 / 2 yang cukup panjang (10-12 jam)
untuk dosis sekali sehari dan tidak dimetabolisme oleh CYP2D6. Carvedilol memiliki t1 / 2
yang lebih pendek (6-10 jam) dan membutuhkan dosis dua kali sehari. Keunikan yang
menguntungkan dari carvedilol adalah ia hanya berdisosiasi perlahan dari reseptor β dan
karena itu bekerja lebih lama dari yang ditunjukkan oleh plasma t1 / 2. Metabolisme
carvedilol bergantung pada CYP2D6, tetapi kurang dari metoprolol. Konsentrasi plasma
nebivolol adalah 10 hingga 15 kali lipat lebih tinggi pada pemetabolisme CYP2D6 yang
buruk tetapi ini tanpa konsekuensi klinis, kemungkinan karena metabolit pertama sama
aktifnya dengan senyawa induk. Nebivolol tidak disetujui di AS untuk pengobatan gagal
jantung, tetapi disetujui di 71 negara di seluruh dunia, termasuk Eropa (pasien berusia> 70
tahun).

Penggunaan Klinis.

Semua pasien dengan gejala gagal jantung (stadium C, NYHA II-IV) dan semua
pasien dengan disfungsi ventrikel kiri (stadium B, NYHA I) setelah infark miokard harus
diobati dengan penyekat β. Terapi dengan penyekat β harus dimulai hanya pada pasien yang
secara klinis stabil pada dosis yang sangat rendah, umumnya 1/8 dari dosis target akhir, dan
dititrasi ke atas setiap 4 minggu. Bahkan jika dimulai dengan benar, ada kecenderungan
untuk menahan cairan yang mungkin memerlukan penyesuaian dosis diuretik. Perbaikan
fungsi ventrikel kiri umumnya membutuhkan waktu 3-6 bulan, dan pada periode ini, pasien
harus melakukannya diawasi dengan cermat. Penyekat β tidak boleh diberikan pada onset
baru atau gagal jantung akut dekompensasi. Jika pasien dirawat di rumah sakit dengan
dekompensasi akut di bawah terapi saat ini dengan penyekat β dosis sering harus dikurangi
atau obat dihentikan sampai stabilisasi klinis, setelah itu terapi harus dimulai lagi.

Tindakan pencegahan.

Secara formal, penyekat β memiliki daftar panjang obat yang merugikan tanggapan
dan kontraindikasi. Secara praktis, bagaimanapun, mereka umumnya ditoleransi dengan baik
jika dimulai dengan benar. Jika dosis dinaikkan terlalu cepat, penurunan tekanan darah,
retensi cairan, dan pusing sering terjadi dan diperlukan pengurangan dosis. Respon
kardiovaskular utama yang terkait dengan penggunaan β blocker adalah sebagai berikut:

 Penurunan detak jantung, efek yang diinginkan yang menunjukkan dosis yang tepat
(tidak ada penurunan menunjukkan dosis tidak mencukupi). Target detak jantung
istirahat yang wajar adalah 60–70 / menit.
 Blok AV (hati-hati dengan gangguan konduksi yang sudah ada sebelumnya;
pertimbangkan implantasi alat pacu jantung).
 Bronkokonstriksi. Asma alergi merupakan kontraindikasi untuk semua penggunaan β
blocker; Namun, penyakit paru obstruktif kronik tidak demikian, karena rentang
dinamis yang bergantung pada reseptor β2 rendah pada pasien ini, dan penelitian telah
mendokumentasikan keamanan. Meskipun demikian, hanya senyawa selektif β1 harus
digunakan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik.
 Vasokonstriksi perifer (ekstremitas dingin). Vasokonstriksi awal berubah menjadi
vasodilatasi dengan terapi kronis dengan penyekat β. Ekstremitas dingin umumnya
tidak menjadi masalah pada pasien gagal jantung. Namun, penderita penyakit arteri
perifer atau gejala klaudikasio atau penyakit Raynaud harus dipantau dan diobati
dengan hati-hati dengan carvedilol jika penyekat β digunakan.

Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Kelompok obat ketiga dengan efek memperpanjang hidup yang didokumentasikan

pada pasien dengan gagal jantung adalah MRA. Mereka harus diberikan dalam dosis rendah
untuk semua pasien di stadium C (NYHA kelas II-IV), yaitu, dengan gejala HFrEF, terlepas
dari fakta bahwa kombinasi ACEI / ARB, dan MRA secara resmi dikontraindikasikan karena
risiko hiperkalemia. . Keamanan MRA dosis rendah (25 mg vs standar 100 mg spironolakton)
ditunjukkan dalam uji coba acak besar pada kohort pasien dengan gagal jantung parah
(NYHA III-IV), dengan MRA ditambahkan ke ACEI, diuretik, dan digoksin. (Pitt, 2004).
Studi selanjutnya dengan eplerenone di jantung yang tidak terlalu parah kegagalan pada
dasarnya menegaskan kemanjuran golongan obat ini.

Mekanisme aksi.

MRA bertindak sebagai antagonis reseptor nuklir aldosteron (Gambar 25-6). Mereka
adalah diuretik hemat K + (lihat pembahasan berikut) tetapi menjadi lebih penting dalam
pengobatan gagal jantung karena kemanjuran tambahannya dalam menekan konsekuensi
aktivasi neurohumoral. Aldosteron, sebagai aktor utama kedua RAAS, meningkatkan Na +
dan retensi cairan, kehilangan K + dan Mg2 +, aktivasi simpatis, penghambatan parasimpatis,
fibrosis miokard dan vaskular disfungsi baroreseptor, dan kerusakan vaskular, semua efek
samping dalam pengaturan gagal jantung. Kadar plasma aldosteron menurun di bawah terapi
ACEI atau ARB, tetapi dengan cepat meningkat lagi, sebuah fenomena yang disebut pelarian
aldosteron. Hal ini mungkin dijelaskan oleh blokade RAAS yang tidak lengkap (misalnya,
AngI dapat diubah menjadi AngII dengan chymase, selain KARTU AS; lihat Gambar 26-1)
dan fakta bahwa sekresi aldosteron diatur tidak hanya oleh AngII tetapi juga oleh natrium dan
kalium plasma Na + dan K +. MRA menghambat semua efek aldosteron, di mana penurunan
fibrosis paling terlihat pada model hewan.

Penggunaan Klinis; Tanggapan Merugikan.

Saat ini, dua MRA tersedia, spironolakton dan eplerenon. Hanya eplerenone yang
disetujui FDA untuk terapi gagal jantung karena tidak ada kepentingan ekonomi untuk
persetujuan spironolakton, yang bebas dari perlindungan paten. Namun demikian, pedoman
merekomendasikan keduanya. Spironolakton adalah antagonis reseptor hormon steroid
nonspesifik dengan afinitas yang sama untuk reseptor progesteron dan androgen; itu
menyebabkan ginekomastia (pembengkakan payudara yang menyakitkan, 10% pasien) pada
pria dan dismenore pada wanita. Eplerenone selektif untuk mineralokortikoid reseptor dan
karena itu tidak menyebabkan ginekomastia. ADR terpenting dari kedua MRA adalah
hiperkalemia. Di bawah kondisi uji klinis yang terkontrol dengan baik, hiperkalemia serius (>
5,5 mmol / L) terjadi pada 12% pada kelompok eplerenone dan pada 7% pada kelompok
plasebo (Zannad et al., 2011). Tarif mungkin lebih tinggi secara klinispraktek ketika kondisi
risiko, komedi, dan pembatasan dosis tidak terkontrol dengan baik (Juurlink et al., 2004).

Pedoman penggunaan MRA pada pasien gagal jantung adalah:

 Berikan tidak lebih dari 50 mg / hari.

 Jangan gunakan jika GFR kurang dari 30 mL / menit (kreatinin ~ 2 mg / dL).
 Berhati-hatilah dengan pasien usia lanjut, yang perbaikan prognosisnya mungkin
kurang relevan dibandingkan pencegahan efek samping yang serius.
 Hati-hati dengan penderita diabetes, yang memiliki risiko hiperkalemia lebih tinggi.
  Jangan dikombinasikan dengan NSAID, yang merupakan kontraindikasi pada gagal
jantung tetapi sering diresepkan untuk penyakit degeneratif kronis pada sistem
muskuloskeletal.
 Jangan menggabungkan dengan diuretik hemat K + lainnya.

Reseptor Angiotensin dan Penghambat Neprilysin

Penambahan terbaru untuk terapi kombinasi standar gagal jantung adalah sacubitril /
valsartan. Itu dibuat dengan mengkristalisasi ARB valsartan yang terkenal dengan sakubritril,
suatu prodrug yang, setelah deesterisasi, menghambat neprilysin, peptidase yang memediasi
degradasi dan inaktivasi enzimatik. dari peptida natriuretik (ANP, BNP, CNP), bradikinin,
dan substansi P. Jadi, obat tersebut menggabungkan penghambatan RAAS dengan aktivasi
sumbu menguntungkan dari aktivasi neurohumoral, peptida natriuretik. Karena itu, ARNI
diharapkan meningkatkan efek menguntungkan natriuresis, diuresis, dan vasodilatasi
pembuluh darah arteri dan vena dan untuk menghambat trombosis, fibrosis, hipertrofi miosit
jantung, dan pelepasan renin. Augmentasi kadar ANP / BNP dengan menghambat degradasi
mungkin merupakan prinsip farmakologis yang lebih baik daripada memberi agonis BNP.
(neseritide; lihat di bawah gagal jantung akut) secara langsung karena meningkatkan regulasi
endogen level plasma dan jaringan. Sacubitril / valsartan menyebabkan peningkatan
bradikinin dan substansi P yang lebih kecil daripada omapatrilat, obat sebelumnya yang
menggabungkan inhibitor neprilysin dan ACEI. Perbedaan ini mungkin menjelaskan
mengapa sacubitril / valsartan tidak terkait dengan peningkatan tingkat angioedema, efek
samping yang menghentikan perkembangan omapatrilat. Sebuah studi perbandingan head-to-
head yang besar pada pasien dengan gagal jantung stabil menunjukkan keunggulan
sacubitril / valsartan atas enalapril (McMurray et al., 2014).

Prinsip Perawatan II: Pengurangan Sebelum Beban

Kelebihan cairan dengan peningkatan tekanan pengisian (peningkatan preload) dan

pelebaran ventrikel pada gagal jantung adalah konsekuensi dari penurunan perfusi ginjal dan
aktivasi RAAS. Biasanya, peningkatan preload dan regangan miofilamen meningkatkan gaya
kontraktil secara autoregulasi, hubungan panjang-gaya positif atau mekanisme Frank-
Starling. Namun, gagal jantung dalam kemacetan beroperasi pada bagian datar dari hubungan
ini (Gambar 29-4) dan tidak dapat menghasilkan tenaga yang cukup dengan peningkatan
preload, yang menyebabkan edema di paru-paru dan perifer. Diuretik meningkatkan Na + dan
ekskresi air dengan menghambat transporter di ginjal dan dengan demikian memperbaiki
gejala CHF dengan menggerakkan pasien untuk menurunkan tekanan pengisian jantung
sepanjang kurva fungsi ventrikel yang sama. Diuretik merupakan bagian integral dari terapi
kombinasi bentuk gejala gagal jantung. Kemanjuran prognostik diuretik pada gagal jantung
akan tetap menjadi pertanyaan akademis, karena pengacakan untuk percobaan diuretik secara
etis tidak diizinkan. Diuretik tidak boleh diberikan kepada pasien tanpa kongesti karena
mereka mengaktifkan RAAS dan dapat mempercepat spiral ke bawah yang ganas. Di sisi
lain, pada gagal jantung berat, resistensi diuretik dapat terjadi karena berbagai alasan dan
menyebabkan kerusakan klinis (Tabel 29–4).

Loop Diuretik

Loop diuretik (furosemide, torasemide, bumetanide; Tabel 29–5) menghambat

simporter Na + -K + -2Cl di bagian ascending loop Henle, di mana hingga 15% dari filtrat
primer (~ 150 L / hari) diserap kembali , menjelaskan aksi diuretik mereka yang kuat.
Peningkatan Na + dan pengiriman cairan ke segmen nefron distal memiliki dua konsekuensi:

 Terasa di makula densa dan biasanya mengaktifkan umpan balik tubuloglomerular

untuk menurunkan GFR. Autoregulasi ini menjelaskan hilangnya efikasi cepat dari
diuretik yang lebih tua dari kelas inhibitor anhidrase karbonat (misalnya,
acetazolamide), yang bekerja di tubulus proksimal. Tiazid (lihat pembahasan berikut)
diturunkan dari kelas ini dan menyebabkan sedikit penurunan GFR. Loop diuretik
menghambat mekanisme umpan balik karena dimediasi oleh simpanan Na + -K +
-2Cl; mereka menunjukkan stabil tindakan dan tidak mempengaruhi GFR.
 Hal ini menyebabkan peningkatan reabsorpsi Na + yang dimediasi oleh ENaC dan,
sebagai gantinya, lebih banyak ekskresi K + di tubulus distal, yang menjelaskan efek
samping utama, hipokalemia. Ketersediaan hayati furosemid yang diberikan secara
oral berkisar dari 40% sampai 70%. Dosis obat yang tinggi sering diperlukan untuk
memulai diuresis pada pasien dengan gejala yang memburuk atau pada mereka
dengan gangguan absorpsi GI, seperti yang dapat terjadi pada pasien hipervolemik
berat dengan edema GI yang diinduksi CHF. Ketersediaan hayati oral dari bumetanide
dan torasemide lebih besar dari 80%, dan sebagai hasilnya, agen ini lebih konsisten
 diserap daripada furosemid. Furosemide dan bumetanide adalah obat kerja pendek.
Ulangi Diuretik Loop diuretik (furosemide, torasemide, bumetanide; Tabel 29–5)
menghambat simporter Na + -K + -2Cl di bagian ascending loop Henle, di mana
hingga 15% dari filtrat primer (~ 150 L / hari) diserap kembali , menjelaskan aksi
diuretik mereka yang kuat. Peningkatan Na + dan pengiriman cairan ke segmen
nefron distal memiliki dua konsekuensi:
 Terasa di makula densa dan biasanya mengaktifkan umpan balik tubuloglomerular
untuk menurunkan GFR. Autoregulasi ini menjelaskan hilangnya efikasi cepat dari
diuretik yang lebih tua dari kelas inhibitor anhidrase karbonat (misalnya,
acetazolamide), yang bekerja di tubulus proksimal. Tiazid (lihat pembahasan berikut)
diturunkan dari kelas ini dan menyebabkan sedikit penurunan GFR. Loop diuretik
menghambat mekanisme umpan balik karena dimediasi oleh simpanan Na + -K +
-2Cl; mereka menunjukkan stabil tindakan dan tidak mempengaruhi GFR.
 Hal ini menyebabkan peningkatan reabsorpsi Na + yang dimediasi oleh ENaC dan,
sebagai gantinya, lebih banyak ekskresi K + di tubulus distal, yang menjelaskan efek
samping utama, hipokalemia.

Ketersediaan hayati furosemid yang diberikan secara oral berkisar dari 40% sampai
70%. Dosis obat yang tinggi sering diperlukan untuk memulai diuresis pada pasien dengan
gejala yang memburuk atau pada mereka dengan gangguan absorpsi GI, seperti yang dapat
terjadi pada pasien hipervolemik berat dengan edema GI yang diinduksi CHF. Ketersediaan
hayati oral dari bumetanide dan torasemide lebih besar dari 80%, dan sebagai hasilnya, agen
ini lebih konsisten diserap daripada furosemid. Furosemide dan bumetanide adalah obat kerja
pendek. T1 / 2 furosemid dalam fungsi ginjal normal sekitar 1 jam (peningkatan gagal ginjal
terminal menjadi> 24 jam), dan retensi Na + rebound biasanya membutuhkan dosis dua kali
sehari atau lebih. Bumetanide mencapai plasma maksimal konsentrasi dalam 0,5–2 jam dan
memiliki t1 / 2 dari 1–1,5 jam. Torasemide memiliki onset kerja yang lebih lambat (efek
maksimal 1–2 jam setelah konsumsi) dan plasma t1 / 2 dari 3–4 jam. Gagal ginjal tidak
secara kritis mempengaruhi eliminasi bumetanide atau torasemide.

Diuretik Thiazide

Diuretik thiazide (hydrochlorothiazide, chlorthalidone; Tabel 29-5) memiliki peran

terbatas dalam gagal jantung karena efek diuretik maksimalnya yang rendah dan hilangnya
efikasi pada GFR di bawah 30 mL / menit. Namun, terapi kombinasi dengan diuretik loop
seringkali efektif pada yang refrakter terhadap diuretik loop saja, karena refraktori sering
disebabkan oleh peningkatan regulasi Na + -Cl. kotransporter di tubulus berbelit-belit distal,
target utama diuretik tiazid (lihat Bab 25). Tiazid berhubungan dengan lebih banyak
pemborosan K + per penurunan volume cairan dibandingkan diuretik loop, dan kombinasi
terapi membutuhkan pemantauan yang cermat terhadap kehilangan K +.

K + -Sparing Diuretics

K + -Sparing diuretik (lihat Bab 25) menghambat saluran Na + apikal di segmen

distal tubulus secara langsung (ENaC; misalnya, amiloride, triamterene) atau mengurangi
ekspresi gennya (MRAs spironolactone dan eplerenone). Agen ini adalah diuretik lemah,
tetapi sering digunakan dalam pengobatan hipertensi dalam kombinasi dengan tiazid atau
loop diuretik untuk mengurangi pemborosan K + dan Mg2 +. Kemanjuran prognostik MRA,
yang setidaknya sebagian tidak bergantung pada aktivitas hemat K +, membuat amilorida dan
triamteren sebagian besar dapat diabaikan dalam terapi gagal jantung. Keduanya tidak boleh
digabungkan dengan ACEI dan MRA.

Prinsip Perawatan III: Setelah Pengurangan Beban

Jantung yang gagal sangat sensitif terhadap peningkatan resistensi arteri (yaitu,
afterload) (Gambar 29-5). Vasodilator, oleh karena itu, harus memiliki efek menguntungkan
pada pasien gagal jantung dengan mengurangi afterload dan memungkinkan jantung
mengeluarkan darah melawan resistensi yang lebih rendah. Namun, uji klinis dengan
vasodilator murni sebagian besar mengecewakan, sedangkan penghambat RAAS, vasodilator
dengan cara kerja yang lebih luas, berhasil. Kemungkinan penyebabnya termasuk takikardia
refleks dan takifilaksis (prazosin, ISDN) dan efek inotropik negatif (antagonis saluran
kalsium dihidropiridin).

Hydralazine – Isosorbide Dinitrate

Pengecualian yang luar biasa adalah efek terapeutik dari kombinasi tetap hidralazin
dan ISDN. Dalam percobaan perintis, Cohn dan rekan menunjukkan kemanjuran moderat
dari kombinasi ini pada pasien dengan gagal jantung (Cohn et al., 1986). Manfaatnya dibatasi
pada peningkatan pada kelompok orang Afrika-Amerika. Dalam percobaan kedua hanya di
Afrika-Amerika, kombinasi memberikan manfaat kelangsungan hidup 43% (Taylor et al.,
2004). Dulu Disetujui FDA pada tahun 2006, persetujuan pertama yang dibatasi secara etnis.
Sebagai nitrat organik yang tersedia secara oral, ISDN, mirip dengan GTN dan ISMN, secara
istimewa melebarkan pembuluh darah besar, misalnya, kapasitansi vena dan pembuluh
konduktansi arteri (Bab 27). Efek utamanya adalah “vena pooling ”dan pengurangan tekanan
pengisian diastolik (preload) dengan sedikit efek pada resistensi vaskular sistemik (yang
diatur oleh arteriol tomedium kecil). Monoterapi berkelanjutan dikompromikan oleh toleransi
nitrat (yaitu, hilangnya efek dan induksi keadaan pro-penyempitan dengan tingkat ROS yang
tinggi). Hydralazine adalah vasodilator langsung yang mekanisme kerjanya masih belum
terselesaikan (Bab 28). Disarankan bahwa hydralazine mencegah toleransi nitrat dengan
mengurangi inaktivasi NO yang dimediasi ROS (Munzel et al., 2005), suatu tindakan yang
dapat menjelaskan kemanjuran metode ini. kombinasi obat pada gagal jantung di antara orang
Afrika-Amerika. Tes hipotesis ini pada pasien dengan gagal jantung kelas II-III NYHA
(Chirkov et al., 2010) gagal untuk mengkonfirmasi hipotesis. Perbedaan yang relevan dalam
responsivitas antara pasien Afrika Amerika dan Kaukasia dengan gagal jantung belum
dijelaskan. Formulasi kombinasi tetap yang digunakan mengandung 37,5 mg hydralazine dan
20 mg ISDN dan ditingkatkan menjadi dosis target 2 tablet, tiga kali sehari. Pasien umumnya
juga akan menggunakan β blocker. Hipotensi mungkin membatasi dosis. Efek samping yang
sering terjadi termasuk pusing dan sakit kepala. Kepatuhan pada regimen dosis tiga kali
sehari dapat menimbulkan masalah praktis (Cohn et al., 1986), dan dosis hidralazin lebih dari
200 mg telah dikaitkan dengan lupus eritematosus.

Prinsip Pengobatan IV: Meningkatkan Jantung Kontraktilitas

Jantung yang gagal tidak dapat menghasilkan tenaga yang cukup untuk memenuhi
kebutuhan tubuh akan perfusi darah yang mengandung oksigen (Gambar 29-1). Secara
historis, dokter berusaha untuk merangsang pembentukan kekuatan dengan obat inotropik
positif. Sayangnya, bila digunakan secara kronis, agen ini tidak meningkatkan harapan hidup
atau kinerja jantung. Sebaliknya, penggunaan kronis dari inotropik positif dikaitkan dengan
kematian yang berlebihan. Dari agen inotropik yang tersedia, hanya CG yang digunakan
dalam pengobatan gagal jantung kronis; ini karena dua alasan: riwayat dan satu percobaan
besar pada pasien dengan gagal jantung kelas II-III NYHA yang menunjukkan bahwa
digoksin mengurangi tingkat gagal jantung- terkait rawat inap tanpa meningkatkan mortalitas
(Tabel 29-1).

Agen Inotropik dan Pengaturan Jantung

Kontraktilitas Miosit jantung berkontraksi dan berkembang sebagai respons terhadap

depolarisasi membran dan peningkatan konsentrasi Ca2 + intraseluler berikutnya (Gambar
29-6). Mekanisme kopling eksitasi-kontraksi ini adalah dasar untuk memahami mode aksi
positif obat inotropik dan fungsi miosit jantung secara umum. Inotropik positif dan senyawa
baru yang paling banyak digunakan saat ini dalam tindakan pembangunan dengan
meningkatkan konsentrasi Ca2 + intraseluler bebas ([Ca2 +] i). Ca2 + “Pemeka” (misalnya,
levosimendan) membuat miofilamen peka terhadap Ca2 +; yaitu, mereka menggeser
hubungan sigmoidal antara konsentrasi Ca2 + bebas dan gaya ke kiri.

Penghambat Na + / K + ATPase.

Glikosida jantung menghambat membran plasma Na + / K + ATPase, enzim kunci

yang secara aktif memompa Na + keluar dan K + ke dalam sel dan dengan demikian
mempertahankan gradien konsentrasi yang curam Na + dan K + melintasi membran plasma.
Penghambatan enzim ini sedikit mengurangi gradien Na + melintasi membran miosit,
mengurangi kekuatan pendorong ekstrusi Ca2 + oleh NCX, sehingga menyediakan lebih
banyak Ca2 + untuk disimpan dalam SR dan pelepasan selanjutnya untuk mengaktifkan
kontraksi. Detailnya dijelaskan oleh Gambar 29–6 dan legendanya.

cAMP-Dependent Inotropes.

Stimulasi terkuat jantung dicapai dengan stimulasi adenylyl cyclase yang dimediasi
reseptor. Ini menjelaskan penggunaan dobutamin, EPI, dan NE pada syok kardiogenik (lihat
pembahasan berikut). Penghambatan degradasi cAMP oleh penghambat PDE seperti
milrinone atau enoximone meningkatkan konsentrasi cAMP seluler dan mengaktifkan jalur
cAMP-PKA dan sistem responsif cAMP lainnya (lihat Bab 3). Tindakan bersama ini
menghasilkan konsentrasi Ca2 + puncak yang lebih tinggi dalam sistol dan dengan demikian
gaya puncak (Gambar 29–6). Semua inotropik yang bergantung cAMP mempercepat
kontraksi (efek klinis positif) dan relaksasi (efek lusitropik positif), memungkinkan perfusi
ventrikel yang cukup dalam diastol di bawah stimulasi katekolamin dan bersamaan dengan
takikardia. Sisi negatifnya, percepatan kontraksi selama stimulasi katekolamin, dengan
mempromosikan masuknya Ca2 + bersih per unit waktu, meningkatkan penggunaan ATP
untuk pengambilan kembali Ca2 + ke dalam SR melalui SERCA dan untuk mengembalikan
potensi membran dengan aktivitas Na + / K + ATPase.

Myofilament Ca2 + Sensitizer.

Peka kalsium meningkatkan afinitas miofilamen untuk Ca2 +, misalnya, dengan

menginduksi perubahan konformasi di TnC. Mereka meningkatkan gaya untuk [Ca2 +] i
tertentu dan tidak meningkatkan [Ca2 +] i dengan konsekuensi pro-aritmia dan peningkatan
energi yang berpotensi merusak. Tetapi, peningkatan sensitivitas Ca2 + myofilamen juga
menyebabkan berkurangnya disosiasi Ca2 + dari miofilamen di diastol dan perpanjangan
relaksasi ("efek lusitropik negatif"). Efek ini dapat memperburuk fungsi diastolik yang telah
terganggu pada gagal jantung. Hal ini juga dapat menyebabkan pelepasan Ca2 + yang
tertunda dari miofilamen di diastol dan aritmia (Schober et al., 2012). Sensitizer kalsium
gagal meningkatkan prognosis dalam uji klinis pasien dengan gagal jantung kronis. Namun,
levosimendan disetujui di beberapa negara untuk pengobatan gagal jantung akut. Ini memiliki
efek penghambatan selektif dan kuat tambahan pada PDE III, yang konsekuensi lusitropik
positifnya tampak berlawanan. efek lusitropik negatif dari sensitisasi Ca2 +. Agonis dari
reseptor berpasangan Gq (α1, AT1, ETA) juga meningkatkan sensitivitas myofilament Ca2 +,
kemungkinan karena peningkatan fosforilasi rantai ringan myosin. Efek inotropik positif
lebih kecil dari pada stimulasi reseptor β, berkembang lebih lambat, dan tidak bergantung
pada cAMP.

Glikosida Jantung

Tindakan dan Penggunaan Terapeutik Digoxin.

 Efek Inotropik Positif.

 CG pada konsentrasi terapeutik menghambat sedikit Na + / K + jantung ATPase,
menyebabkan peningkatan [Na +] intraseluler. Meningkatkan [Na +] i menghambat ekstrusi
Ca2 + melalui NCX yang menghasilkan intraseluler yang lebih tinggi [Ca2 +] dan
peningkatan kontraktilitas (Gambar 29–6). Kontraktilitas yang meningkat dan karenanya
curah jantung meredakan gejala pada pasien dengan gagal jantung (Gambar 29-1). Dengan
pemicu utama untuk aktivasi neurohumoral dihilangkan, tonus saraf simpatis dan, akibatnya,
denyut jantung dan resistensi vaskular perifer menurun. Penurunan preload dan afterload ini
mengurangi dilatasi ruang dan dengan demikian tekanan dinding, faktor penentu yang kuat
untuk konsumsi O2 miokard. Peningkatan perfusi ginjal menurunkan produksi renin dan
meningkatkan diuresis, selanjutnya menurunkan preload.

 Tindakan Elektrofisiologis.

CG pada konsentrasi terapeutik memperpendek potensial aksi dengan mempercepat

inaktivasi saluran Ca2 + tipe L karena [Ca2 +] i yang lebih tinggi. Potensi aksi yang lebih
pendek (= periode refraktori) mendukung aritmia masuk kembali, alasan CG
mempromosikan fibrilasi atrium. Dengan hilangnya K + intraseluler dan peningkatan Na +
intraseluler, potensial membran istirahat (ditentukan sebagian besar oleh arus K +, sekarang
berkurang) bergerak ke nilai yang kurang negatif dengan dua konsekuensi. Depolarisasi dan
otomatisasi diastolik ditingkatkan, dan, karena inaktivasi parsial saluran Na +, propagasi
impuls sangat berkurang. Kedua fenomena tersebut menyebabkan aritmia masuk kembali.
Pada konsentrasi CG yang lebih tinggi, Kelebihan SR Ca2 + mencapai titik di mana Ca2 +
terjadi secara spontan dilepaskan dalam jumlah yang cukup besar untuk memulai gelombang
Ca2 + dan, melalui NCX, depolarisasi sel (Gambar 29-6). Tanda EKG khas pada tahap
keracunan CG ini adalah ekstrasistol dan bigeminies dengan risiko tinggi fibrilasi ventrikel.

 Efek Ekstrakardiak.

CG juga menghambat Na + / K + ATPase di eksitasi lain jaringan. (1) Pada konsentrasi

plasma rendah, CGs merangsang eferen vagal dan mensensitisasi mekanisme refleks
baroreseptor, menyebabkan peningkatan parasimpatis dan penurunan tonus simpatis. Efek
menguntungkan dari digoxin pada konsentrasi plasma rendah (Rathore et al., 2003), dimana
efek inotropik positif kecil, menunjukkan bahwa aksi neurohumoral CG mungkin secara
terapeutik lebih relevan daripada efek inotropik positif langsung. (2) CG pada konsentrasi
plasma yang lebih tinggi meningkatkan konsentrasi Ca2 + dalam sel otot polos pembuluh
darah dan menyebabkan vasokonstriksi. Pada pasien dengan gagal jantung, vasodilatasi
biasanya terjadi karena penurunan tonus saraf simpatis, tetapi efek vaskular langsung
menjelaskan iskemia atau oklusi arteri mesenterika, efek samping CG yang jarang namun
parah.

 Tindakan Tidak Langsung.

Efek vagotonik dan simpatolitik dari CG menyebabkan bradikardia dan perpanjangan AV

(efek dromotropik negatif) dan dapat meningkatkan flutter atrium dan fibrilasi. Fibrilasi
dijelaskan oleh pemendekan potensial aksi atrium yang diinduksi ACh, yang selanjutnya
ditingkatkan oleh efek CG langsung yang dijelaskan sebelumnya. Di sisi lain, CG secara
terapeutik digunakan untuk kontrol frekuensi fibrilasi atrium permanen karena efek
dromotropik negatifnya.

 Interaksi Dengan K +, Ca2 +, dan Mg2 +.

Hiperkalemia berkurang dan hipokalemia meningkatkan afinitas pengikatan CG ke Na + /

K + ATPase. Selain itu, hipokalemia mengurangi arus K + repolarisasi, dengan konsekuensi
peningkatan depolarisasi dan otomatisitas diastolik spontan. Oleh karena itu, hipokalemia
merupakan faktor risiko utama efek aritmogenik CG. Hiperkalsemia serta hipomagnesemia
menyebabkan kelebihan SR Ca2 + dan kejadian pelepasan Ca2 + spontan. Kontrol elektrolit
serum karena itu wajib.

 Dampak buruk.

Indeks terapeutik CG sangat sempit, sekitar 2, seperti yang didokumentasikan dalam

percobaan DIG: konsentrasi plasma antara 0,5 dan 0,8 ng / mL dikaitkan dengan efek
menguntungkan, dan konsentrasi 1,2 ng / mL dan lebih besar dikaitkan dengan
kecenderungan peningkatan mortalitas (Rathore et al., 2003). Efek samping yang paling
sering dan paling serius adalah aritmia. Pada overdosis CG, pasien menunjukkan aritmia
(90%), gejala GI (~ 55%), dan gejala neurotoksik (~ 12%). Penyebab toksisitas yang paling
sering adalah insufisiensi ginjal dan overdosis. Toksisitas jantung pada orang sehat muncul
sebagai bradikardia ekstrim, fibrilasi atrium, dan blok AV, sedangkan aritmia ventrikel jarang
terjadi. Pada penderita penyakit jantung struktural, sering terjadi tanda-tanda toksisitas CG
adalah ekstrasistol ventrikel, tumor besar, takikardia ventrikel, dan fibrilasi. Pada prinsipnya,
bagaimanapun, setiap jenis aritmia bisa menjadi CG diinduksi. Efek samping GI adalah
anoreksia, mual, dan muntah, terutama akibat efek CG pada kemosensor di area postrema.
Kontraksi spastik pada arteri mesenterika jarang dapat menyebabkan diare parah dan nekrosis
usus yang mengancam jiwa. Sakit kepala, kelelahan, dan sulit tidur bisa menjadi gejala awal
keracunan CG. Khas, meskipun tidak terlalu umum (10%), adalah efek visual: persepsi warna
dan korona yang berubah (lingkaran cahaya). Beberapa berspekulasi bahwa efek visual dari
keracunan digitalis berkontribusi pada kualitas lukisan akhir oleh Vincent van Gogh, yang
mungkin telah dirawat karena keluhan neurologis dengan foxglove oleh Dr. Paul Gachet,
yang potretnya oleh van Gogh (dilukis pada bulan Juni 1890) menunjukkan dokter duduk di
samping tangkai tanaman, sumber alami dari CG dan digunakan secara luas pada abad ke-19
(Lee, 1981).

 Terapi Toksisitas CG.

Penghentian pengobatan CG biasanya cukup sebagai terapi toksisitas CG. Namun aritmia
parah, seperti ekstrim bradikardia atau aritmia ventrikel kompleks, memerlukan terapi aktif.

o Bradikardia sinus ekstrem, blok sinoatrial, atau blok AV derajat II atau III: Atropin
(0,5–1 mg) IV. Jika tidak berhasil, alat pacu jantung sementara mungkin diperlukan.
o Aritmia ventrikel takikardik dan hipokalemia: infus K +
(40–60 mmol / hari). Pertimbangkan bahwa K + yang tinggi dapat memperburuk
konduksi AV
cacat.
o Penangkal yang efektif untuk keracunan digoksin adalah imunoterapi antidigoksin.
Fragmen Fab yang dimurnikan dari antidigoksin antisera ovine (Digibind)
biasanya diberi dosis dengan perkiraan dosis total digoksin yang dicerna
mencapai efek menetralkan sepenuhnya.

Prinsip Perawatan V: Pengurangan Denyut Jantung

Denyut jantung adalah penentu kuat dari konsumsi energi jantung, dan detak jantung
yang lebih tinggi pada pasien gagal jantung dikaitkan dengan prognosis yang buruk (Bohm et
al., 2010). Agonis parsial pada reseptor β seperti xamoterol meningkatkan denyut jantung
nokturnal (yaitu, mencegah penurunan fisiologis) dan berhubungan dengan kematian berlebih
pada pasien gagal jantung (Xamoterol Study Group, 1990). Sebaliknya, penyekat β
menurunkan denyut jantung dan meningkatkan prognosis kelangsungan hidup.

 Ivabradine

Bukti tidak langsung untuk efek menguntungkan dari penurunan detak jantung
menyebabkan pengembangan ivabradine, penghambat selektif saluran pacu jantung (HCN).
Senyawa ini disetujui di Eropa untuk pengobatan gagal jantung dan angina pektoris stabil
pada pasien yang tidak mentolerir penyekat β atau di mana penyekat β tidak cukup
menurunkan denyut jantung (<75 / menit). Persetujuan didasarkan pada studi yang
menunjukkan penurunan angka kematian di rumah sakit dan gagal jantung, tetapi bukan total
atau kematian kardiovaskular (Swedberg et al., 2010). Dari catatan, efek ivabradine tidak
lebih unggul dari digoxin dalam studi sebelumnya (Digitalis Investigation Group, 1997).
Dalam sebuah penelitian besar baru-baru ini pada pasien dengan angina stabil (85% pada
penyekat β), ivabradine tidak memberikan manfaat tetapi menyebabkan fosfen (peningkatan
kecerahan sementara yang khas di area terbatas bidang visual) dan meningkatkan laju
bradikardia, fibrilasi atrium, dan perpanjangan interval QT (Fox et al., 2014), menimbulkan
keraguan tentang peran senyawa tersebut dalam penyakit jantung iskemik. Ivabradine tidak
disetujui di A.S.

Perawatan Obat untuk Gagal Jantung Dekompensasi Akut

Gagal jantung dekompensasi akut merupakan penyebab utama rawat inap pada pasien
yang berusia lebih dari 65 tahun dan merupakan kejadian prognostik sentinel dalam
perjalanan alami penyakit, dengan tingkat kekambuhan yang tinggi dan tingkat kematian 1
tahun sekitar 30%. Bahkan pada gagal jantung dekompensasi, sekitar 50% pasien
menunjukkan fungsi ventrikel kiri yang terjaga (HFpEF). Kelompok HFpEF lebih tua, lebih
mungkin berjenis kelamin perempuan dan hipertensi, dan dengan penyakit arteri koroner
yang lebih sedikit daripada kelompok HFrEF. Secara terapeutik, penting untuk segera
mengidentifikasi dan menangani alasan spesifik dekompensasi. Ini termasuk, selain iskemia
miokard akut, tekanan darah tinggi yang tidak dikoreksi, fibrilasi atrium dan aritmia lainnya,
emboli paru, dan gagal ginjal, serta beberapa alasan farmakologis: ketidakpatuhan terhadap
pengobatan gagal jantung dan pembatasan Na + / cairan, obat inotropik negatif (misalnya,
verapamil, diltiazem, nifedipine, β blocker), dan NSAID dan penghambat COX-2. Terapi
gagal jantung akut dekompensasi bertujuan untuk meredakan gejala dengan cepat,
kelangsungan hidup jangka pendek, kompensasi yang cepat, dan penurunan tingkat
penerimaan kembali. Ini kurang berdasarkan bukti dibandingkan terapi gagal jantung kronis,
dan tidak ada obat tunggal yang diberikan kepada pasien yang mengalami dekompensasi akut
yang terbukti memperbaiki prognosis jangka panjang. Prinsip utama (selain modalitas
pengobatan nonfarmakologis seperti O2 dan dukungan ventilasi noninvasif atau [jarang]
invasif) adalah diuretik dan vasodilator, dengan inotropik positif pada kasus tertentu dan
sistem pendukung mekanis sebagai langkah akhir.

Diuretik

Pasien dengan dispnea dan tanda-tanda kelebihan cairan / kemacetan harus segera
diobati dengan diuretik loop intravena seperti furosemid yang memberikan vasodilator akut
dan efek diuretik yang sedikit tertunda tetapi tetap cepat. Dosis dan regimen yang optimal
perlu disesuaikan dengan gambaran klinis. Bolus intravena 40-80 mg furosemid adalah dosis
awal yang umum, sering dilanjutkan dengan infus furosemid dengan dosis harian yang sama
dengan dosis harian (oral) yang diresepkan sebelum rawat inap. Dosis mungkin perlu
ditingkatkan sesuai dengan gejala dan diuresis. Penggunaan tambahan tiazid diuretik dalam
dosis kecil dapat mematahkan resistansi relatif terhadap diuretik loop tetapi membutuhkan
pemantauan yang cermat terhadap kehilangan K +. Dosis furosemid yang berlebihan harus
dihindari karena dapat menyebabkan hipotensi, penurunan GFR, gangguan elektrolit, dan
aktivasi neurohumoral lebih lanjut.

Vasodilator

Vasodilator seperti nitrogliserin dan nitroprusid mengurangi preload dan afterload.

Penurunan preload (= tekanan pengisian diastolik) menggerakkan pasien ke kiri pada
hubungan volume-preload stroke, mirip dengan efek pengurangan volume yang diinduksi
diuretik (Gambar 29-3). Pengurangan dimensi ruang yang menyertai mengurangi tekanan
dinding dan dengan demikian konsumsi O2. Penurunan tambahan pada afterload
memungkinkan jantung untuk mengeluarkan darah melawan resistansi keluaran yang lebih
rendah (Gambar 29–4). Ini mekanisme menjelaskan mengapa vasodilator (yang tidak
memiliki khasiat inotropik dan menurunkan tekanan darah) meningkatkan volume stroke.
Namun, bukti kuat untuk manfaat gejala atau hasil klinis yang lebih baik masih kurang.
Mereka mungkin paling cocok untuk pasien dengan hipertensi dan harus dihindari pada
pasien dengan tekanan darah sistolik kurang dari 110 mm Hg (Ponikowski et al., 2016).
Risiko utama adalah hipotensi, yang berhubungan negatif dengan hasil yang menguntungkan
pada pasien dengan jantung dekompensasi akut kegagalan (Patel et al., 2014). Neseritide,
rekombinan BNP manusia, melebarkan pembuluh darah arteri dan vena dengan menstimulasi
guanylyl cyclase yang terikat membran untuk menghasilkan lebih banyak cGMP. Dengan
mekanisme ini, ini mengurangi preload dan afterload dan mengurangi tekanan baji kapiler
paru. Itu disetujui untuk perawatan gagal jantung akut dekompensasi di AS, tetapi tidak di
beberapa Negara-negara Eropa. Studi klinis awal dan meta-analisis menimbulkan
kekhawatiran bahwa penggunaan neseritide dikaitkan dengan peningkatan risiko gagal ginjal
dan kematian bila dibandingkan dengan terapi kontrol noninotrope (Sackner-Bernstein et al.,
2005). Risiko ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian yang lebih baru (O'Connor et al., 2011),
tetapi efek menguntungkan (menghilangkan dispnea) juga sederhana.

Agen Inotropik Positif

Merangsang kekuatan kontraksi jantung dalam situasi kritis penurunan curah jantung
mungkin tampak sebagai intervensi yang paling intuitif. Namun, inotropik pada gagal jantung
akut dekompensasi dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk dan oleh karena itu harus dibatasi
pada pasien dengan curah jantung yang sangat rendah dan perfusi organ vital. Hipotensi
kurang dari 85 mm Hg telah disarankan sebagai batas praktis (Ponikowski et al., 2016).
Alasan konsekuensi merugikan dari inotropik positif mungkin rumit. Semua agen inotropik
meningkatkan pengeluaran energi jantung (perkembangan kekuatan yang lebih besar dan
lebih cepat ⇒ lebih banyak konsumsi ATP Permintaan O2 lebih besar), yang membawa
risiko kematian miosit jantung difus. Pada gagal jantung akut dekompensasi, risiko
diperbesar oleh tekanan perfusi yang rendah, penyakit arteri koroner yang sudah ada
sebelumnya, dan kemungkinan adanya hipertrofi miosit jantung dan ketidakcocokan sel
miosit-endotel. Takikardia, yang diperburuk oleh banyak inotropik, menambah masalah
dengan sangat meningkatkan pengeluaran energi dan mengurangi waktu perfusi koroner di
diastol. Semua inotropik positif meningkatkan risiko aritmia.

 Dobutamine

Dobutamine adalah agonis β adrenergik pilihan untuk penatalaksanaan pasien gagal

jantung kongestif akut dengan disfungsi sistolik. Dobutamine memiliki kerja jantung dan
vaskular yang relatif seimbang: stimulasi curah jantung dengan takikardia yang lebih sedikit
dibandingkan EPI dan dengan penurunan tekanan baji arteri pulmonalis secara bersamaan.
Dobutamine adalah campuran rasemat dari (-) dan (+) enansiomer. Enansiomer (-) adalah
agonis kuat pada reseptor adrenergik α1 dan agonis lemah pada reseptor β1 dan β2.
Enansiomer (+) adalah agonis β1 dan β2 yang poten tanpa banyak aktivitas pada reseptor
adrenergik α1. Dobutamine tidak memiliki aktivitas pada reseptor dopamin. Pada kecepatan
infus yang menghasilkan efek inotropik positif pada manusia, efek adrenergik β1 di
miokardium mendominasi. Dalam pembuluh darah, efek agonis adrenergik α1 dari
enansiomer (-) tampaknya diimbangi oleh efek vasodilatasi dari (+) enansiomer pada reseptor
β2. Jadi, hemodinamik utama efek dobutamin adalah peningkatan stroke volume dari positif
inotropi, ditambah dengan sedikit penurunan resistensi vaskular sistemik dan, oleh karena itu,
afterload. Menurunkan tekanan kapiler arteri pulmonalis dianggap sebagai keuntungan
dibandingkan dengan katekolamin lain, seperti efek kronotropik yang lebih kecil (alasannya
tidak jelas). Infus dobutamin kontinyu biasanya dimulai pada 2-3 μg / kg / menit dan
ditingkatkan hingga respons hemodinamik yang diinginkan tercapai. Toleransi farmakologis
dapat membatasi kemanjuran infus lebih dari 4 hari; oleh karena itu, penambahan atau
substitusi inhibitor PDE3 mungkin perlu untuk dipertahankan dukungan peredaran darah
yang memadai. Efek samping utama dobutamin adalah takikardia dan aritmia
supraventrikular / ventrikel, yang mungkin memerlukan pengurangan dosis. Penggunaan β
blocker secara bersamaan adalah penyebab umum respon klinis tumpul terhadap dobutamin.
Ini dapat diatasi dengan dosis yang lebih tinggi dalam kasus bisoprolol dan metoprolol, tetapi
tidak semudah untuk carvedilol, yang memiliki laju disosiasi yang sangat lambat.

 Epinefrin
 Agonis simpatis alami terutama diproduksi oleh kelenjar adrenal dan dilepaskan secara
sistemik. Ini adalah agonis adrenergik β1, β2, dan α1 yang seimbang dan memiliki efek
hemodinamik bersih yang serupa dengan dobutamin, tetapi dengan efek takikardik yang lebih
kuat, yang menjadikannya inotrop pilihan kedua secara akut gagal jantung dekompensasi.

 Norepinefrin

Neurotransmitter simpatis utama yang dilepaskan dari ujung saraf simpatis adalah agonis
β1 dan α1 yang kuat dan agonis reseptor β2 yang lemah. Profil ini menyebabkan inotropisme
positif disertai dengan vasokonstriksi yang menonjol dan peningkatan afterload.
Vasokonstriksi pembuluh darah koroner memicu iskemia; peningkatan afterload dapat
menghambat curah jantung (Gambar 29–4). Namun, efek peningkatan tekanan darah yang
lebih kuat dari NE mungkin diperlukan pada hipotensi persisten meskipun ada tekanan
pengisian jantung yang memadai. Selain itu, peningkatan tekanan darah rata-rata
menyebabkan peningkatan refleks tonus saraf parasimpatis yang dapat melawan efek
takikardik langsung dari NE dan sebenarnya menyebabkan bradikardia.

 Dopamin

Efek farmakologis dan hemodinamik DA bervariasi dengan konsentrasi. Dosis rendah (≤2
μg / kg massa tubuh tanpa lemak / menit) menyebabkan vasodilatasi otot polos vaskular yang
bergantung pada cAMP dengan stimulasi langsung dari reseptor D2. Aktivasi reseptor D2
pada saraf simpatis di sirkulasi perifer juga menghambat pelepasan NE dan mengurangi
stimulasi adrenergik α pada otot polos vaskular, terutama di tempat tidur arteri splanknikus
dan ginjal. Ini adalah dasar farmakologis untuk “infus DA dosis rendah” yang secara historis
digunakan untuk meningkatkan aliran darah ginjal dan mempertahankan GFR dan diuresis
yang adekuat pada pasien rawat inap dengan gagal jantung kongestif dengan gangguan fungsi
ginjal yang refrakter terhadap diuretik. Namun, sebagian besar studi klinis yang negatif
menentang validitas konsep ini (Chen et al., 2013; Vargo et al., 1996). Pada kecepatan infus
menengah (2–5 μg / kg / menit), dopamin secara langsung menstimulasi reseptor β jantung
untuk meningkatkan kontraktilitas miokard. Pada kecepatan infus yang lebih tinggi (5-15 μg /
kg / menit), terjadi penyempitan arteri perifer dan vena yang dimediasi oleh reseptor
adrenergik α. Profil kompleks dan data klinis negatif pada infus dosis rendah menjadikan DA
pilihan kedua atau ketiga dalam pengobatan gagal jantung.

 Penghambat Fosfodiesterase

Inhibitor cAMP-PDE menurunkan degradasi cAMP seluler, yang menyebabkan

peningkatan level cAMP. Hal ini menghasilkan efek inotropik dan kronotropik yang positif di
jantung dan pelebaran pembuluh resistansi dan kapasitansi, yang secara efektif menurunkan
preload dan afterload (demikian istilah inodilator). Penghambat PDE mungkin lebih
menguntungkan daripada katekolamin pada pasien dengan penyekat β dan pada pasien
dengan resistensi arteri sistemik atau paru yang tinggi. Hipotensi sering kali membatasi dosis;
efek takikardik dan aritmogenik mirip dengan katekolamin.

 Milrinone dan Enoximone.

Formulasi parenteral milrinone dan enoximone digunakan untuk dukungan sirkulasi

jangka pendek pada gagal jantung kongestif lanjutan. Enoximone (tidak tersedia di A.S.)
adalah inhibitor selektif relatif PDE3, cAMP PDE yang dihambat cGMP dan isoform utama
yang terlibat dalam kontrol inotropik di jantung manusia. Milrinone menghambat PDE3 dan
PDE4 jantung manusia dengan potensi yang sama (Bethke et al., 1992). Dengan
meningkatkan konsentrasi cAMP intraseluler, mereka memiliki tindakan yang serupa dengan
reseptor β agonis dobutamin dan EPI, tetapi cenderung lebih rendah resistensi vaskular
sistemik dan paru daripada katekolamin. Harus diingat bahwa inhibitor PDE mempotensiasi
aksi agonis reseptor β, baik yang menguntungkan maupun merugikan. Dosis pemuatan
milrinone biasanya 25-75 μg / kg, dan kecepatan infus kontinyu berkisar antara 0,375 sampai
0,75 μg / kg / menit. Dosis bolus enoximone 0,5–1,0 mg / kg selama 5–10 menit diikuti
dengan infus 5–20 μg / kg / menit. Penghapusan waktu paruh milrinone dan enoximone pada
individu normal adalah 0,5–1 jam dan 2–3 jam, masing-masing, tetapi dapat ditingkatkan
pada pasien dengan gagal jantung kongestif berat.

Sensitizer Kalsium Myofilamen (Levosimendan, Pimobendan)

 Di beberapa negara tetapi tidak di A.S., pemeka kalsium disetujui untuk pengobatan
jangka pendek gagal jantung akut dekompensasi (misalnya, levosimendan di Swedia,
pimobendan di Jepang). Peka kalsium meningkatkan sensitivitas miofilamen kontraktil ke
Ca2 + dengan mengikat dan menginduksi perubahan konformasi dalam protein regulator
filamen tipis troponin C. Hal ini menyebabkan peningkatan kekuatan untuk konsentrasi Ca2
+ sitosol tertentu, secara teoritis tanpa meningkatkan sitosol [Ca2 +]. Namun, berbagai efek
lain telah dianggap berasal dari pimobendan dan levosimendan, termasuk penghambatan
PDE, penghambatan produksi sitokin pro-inflamasi, dan pembukaan saluran kalium yang
bergantung pada ATP. Data klinis memberikan bukti manfaat gejala dan pengurangan lama
rawat inap di rumah sakit tetapi tidak mendukung profil keamanan levosimendan yang lebih
baik dibandingkan dengan katekolamin atau penghambat PDE klasik (Mebazaa et al., 2007).
Peningkatan angka aritmia dan kematian kemungkinan terkait dengan aktivitas inhibitor
PDE3 dari senyawa ini.

Obat Lain yang Digunakan untuk Gagal Jantung

Tolvaptan antagonis reseptor vasopresin telah disetujui FDA untuk pengobatan

hiponatremia yang resisten terhadap terapi, komplikasi yang umum dan sulit diobati pada
gagal jantung dekompensasi. Studi pada kohort yang lebih umum pada pasien gagal jantung
gagal menunjukkan efek menguntungkan yang meyakinkan dari senyawa ini. Rasa haus dan
dehidrasi yang parah adalah efek samping yang umum. Heparin atau antikoagulan lainnya
secara rutin digunakan pada pasien rawat inap dengan gagal jantung untuk mencegah
tromboemboli.

Peran Terapi Kombinasi Standar

Mayoritas pasien yang dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung akut
dekompensasi memiliki gagal jantung yang sudah ada sebelumnya dan masing-masing terapi
pemeliharaan. Panduan menyarankan untuk meninjau terapi pasien yang ada saat masuk
untuk menentukan apakah perubahan terbaru dalam pengobatan dapat secara kausal terkait
dengan eksaserbasi penyakit jantung. Jika tidak, pengobatan gagal jantung standar (ACEI,
penyekat β, MRA, diuretik) harus dilanjutkan jika tidak ada ketidakstabilan atau
kontraindikasi hemodinamik (Yancey et al., 2013).
Pelajaran Dari Pengembangan Obat Gagal Jantung

Gagal jantung merupakan indikasi yang menarik tetapi sulit untuk pengembangan
obat. Jumlah kegagalan pengembangan obat selama dua dekade terakhir sebagian besar
melebihi keberhasilan, menunjukkan pemahaman kita yang tidak lengkap tentang
patofisiologi gagal jantung, tetapi terkadang juga menandakan rancangan uji coba yang
bermasalah. Bahkan percobaan negatif telah membantu untuk lebih memahami penyakit ini.
Contoh obat yang telah diuji dalam uji coba prospektif besar dan gagal tercantum dalam
Tabel 29–6.

Pelajaran Dari Obat Gagal Kegagalan agen inotropik positif (penghambat PDE,
katekolamin, sensitizer kalsium, senyawa kerja campuran seperti flosequinan atau
vesnarinone; Cohn et al., 1998) untuk meningkatkan hasil jangka panjang pasien dengan
gagal jantung telah menyebabkan pergeseran paradigma ke arah obat-obatan. yang
menurunkan jantung dan mengurangi aktivasi neurohumoral, standar saat ini. Ini
menunjukkan bahwa lebih lanjut menstimulasi jantung yang gagal dapat memperbaiki gejala
untuk sementara tetapi meningkatkan kematian. Tetapi, hanya mengurangi beban tanpa
melindungi jantung dari konsekuensi merugikan dari SNS dan RAAS yang diaktifkan juga
tampaknya tidak efisien, seperti yang ditunjukkan oleh efek netral prazosin antagonis reseptor
α1 dalam uji coba VeHeFT-I (Cohn et. al., 1986). Moxonidine, agonis α2 / imidazole yang
bekerja secara sentral dengan tindakan simpatolitik yang mirip dengan clonidine, seharusnya
memiliki kemanjuran yang mirip dengan penyekat β, tetapi moxonidine meningkatkan
mortalitas dalam percobaan prospektif yang lebih besar (Cohn et al., 2003). Tidak jelas
apakah dosis dan titrasi dosis terlalu agresif atau apakah prinsip simpatolisis sentral tidak
aman pada gagal jantung. Berbagai bukti laboratorium dan klinis menunjukkan bahwa gagal
jantung memiliki komponen inflamasi yang penting; namun, dua penghambat TNF,
infliximab dan etanercept, lebih merugikan daripada menguntungkan pada pasien dengan
gagal jantung kronis (Chung et al., 2003; Mann et al., 2004). Endotelin 1, vasokonstriktor
poten, diregulasi pada gagal jantung dan dapat memainkan peran yang merugikan pada gagal
jantung, mirip dengan AngII. Antagonis reseptor ET nonselektif seperti bosentan memiliki
kemanjuran yang mencolok pada model hewan pengerat pasca-infark dan berhasil digunakan
pada hipertensi pulmonal (Bab 31). Namun, bosentan tidak menunjukkan kemanjuran pada
pasien dengan gagal jantung kronis (Packer et al., 2005). Omapatrilat, penghambat ganda
ACE dan neprilysin, dapat menurunkan AngII dan meningkatkan ANP / BNP, kondisi yang
mendorong efek vasodilatasi, diuresis, dan antihipertrofik; Namun, ekspektasi bahwa
omapatrilat akan lebih efektif daripada ACEI pada gagal jantung tidak dikonfirmasi secara
prospektif studi (Packer et al., 2002). Sejumlah uji klinis telah menguji gagasan bahwa
menambahkan ARB atau renin inhibitor aliskiren ke terapi standar yang mencakup ACEI
akan bermanfaat dengan menghambat RAAS secara lebih menyeluruh. Dengan pengecualian
satu percobaan (McMurray et al., 2003), studi kombinasi ini secara konsisten menunjukkan
kurangnya manfaat dan peningkatan efek samping, terutama penurunan fungsi ginjal dan
hiperkalemia. Premisnya adalah bahwa jika beberapa penghambatan RAAS baik, lebih
banyak akan lebih baik; mungkin premisnya salah. Statin diusulkan untuk memiliki efek anti-
inflamasi, antihipertrofik, dan pro-angiogenik terlepas dari efek penurun kolesterolnya (Liao
dan Laufs, 2005). Percobaan yang menguji hipotesis ini dengan menambahkan statin ke
pengobatan standar gagal jantung kronis menunjukkan bahwa kombinasi tersebut aman tetapi
tidak memiliki efek menguntungkan tambahan pada kematian (Kjekshus et al., 2007).
Antagonis dari reseptor vasopresin V2 tolvaptan tidak efektif pada pasien dengan gagal
jantung kronis yang stabil (Udelson et al., 2007). Perbedaan dengan beberapa studi praklinis
dan klinis awal yang positif menunjukkan bahwa aksis vasopresin dari program aktivasi
neurohumoral pada gagal jantung mungkin cukup diatasi dengan terapi kombinasi standar,
sehingga tidak ada ruang untuk perbaikan lebih lanjut.

Pelajaran Dari Mengobati Gagal Jantung Akut

Obat yang saat ini direkomendasikan (furosemid, nitrogliserin, dobutamin) untuk

pengobatan gagal jantung akut dekompensasi belum pernah diuji dalam uji klinis prospektif
yang cukup kuat. Semua obat baru yang diuji baik dalam perbandingan dengan inotropik
standar atau noninotropik atau sebagai tambahan telah gagal menunjukkan keunggulan atau
manfaat yang meyakinkan dalam hal gejala, durasi rawat inap, dan mortalitas 30 hari.
Rolophylline antagonis reseptor adenosin A1 harus menghasilkan beberapa yang bermanfaat
efek pada ginjal, termasuk penghambatan reabsorpsi tubular Na + dan air, dilatasi arteriol
aferen, dan penghambatan umpan balik tubularglomerular, tetapi penambahannya pada terapi
standar pada pasien dengan gagal jantung akut dengan gangguan fungsi ginjal tidak
menghasilkan efek ginjal atau jantung yang bermanfaat dan menyebabkan efek samping yang
tidak dapat diterima seperti kejang, tipikal efek samping antagonisme adenosin A1 pusat
diketahui juga dari teofilin (Massie et al., 2010).

Perkembangan Terbaru; Pendekatan Novel

Berbagai pengobatan farmakologis dan nonfarmakologis pilihan sedang diuji dalam

studi praklinis dan klinis (https: // www. clinicaltrials.gov). Mulai dari terapi sel dan gen
hingga suplemen makanan (vitamin, asam lemak tak jenuh ganda) dan zat besi intravena
hingga molekul kecil klasik. Dalam uji coba CUPID2, terapi gen, dalam bentuk infus
intracoronary dari virus terkait adeno 1 / SERCA2, tidak memberikan manfaat apapun pada
HFrEF (Greenberg et al., 2016). Serelaxin, recombinant human relaxin 2, adalah peptida
alami dengan 53 asam amino yang ditemukan pada tahun 1926 sebagai hormon ovarium yang
mendorong relaksasi rahim selama kehamilan. Tindakannya pada sistem kardiovaskular
termasuk peningkatan kepatuhan arteri, curah jantung, dan aliran darah ginjal, karakteristik
obat yang menjanjikan untuk pengobatan gagal jantung dekompensasi akut. Namun, hasilnya
menjanjikan dari studi sebelumnya (Teerlink et al., 2013) tidak dikonfirmasi dalam uji coba
fase III yang lebih besar (diumumkan secara online Maret 2017). Guanylyl cyclases adalah
target yang ditetapkan untuk peptida natriuretik (bentuk membran, mGC) dan NO dan nitrat
organik (bentuk larut, sGC). Riociugat adalah stimulator sGC yang langsung dan bergantung
pada heme; cinaciguat adalah aktivator heme-independent dari sGC. Inaktivasi oksidatif sGC
diyakini sebagai patologi umum pada penyakit kardiovaskular dan penyebab disfungsi
endotel. Aktivator sGC telah mempertahankan (atau bahkan meningkatkan) efek pada enzim
sGC yang dinonaktifkan oleh oksidasi. Riociguat disetujui untuk pengobatan hipertensi arteri
pulmonalis dan kronis hipertensi paru tromboemboli (lihat Bab 31). Sebuah studi prospektif
dengan cinaciguat dihentikan sebelum waktunya karena obat tersebut tidak hanya
menurunkan tekanan baji paru dan meningkatkan curah jantung, tetapi juga secara nyata
meningkatkan tingkat gejala hipotensi (Erdmann et al., 2013), masalah klasik terapi
vasodilator pada gagal jantung akut . Gagal jantung sering dikaitkan dengan anemia,
prediktor prognosis yang buruk. Namun, koreksi anemia dengan turunan darbapoetin alfa
eritropoietin, tidak mempengaruhi titik akhir klinis tetapi meningkatkan laju kejadian
tromboemboli dan stroke iskemik pada pasien dengan jantung kegagalan dan anemia ringan
sampai sedang (Swedberg et al., 2013). Namun, besi intravena, ditambahkan ke terapi standar
pada pasien dengan kelas NYHA Gagal jantung II – III, defisiensi zat besi, dan kadar
hemoglobin 9,5-13,5 g / dL, peningkatan kualitas hidup, kelas NYHA, dan kapasitas latihan
fisik (Anker et al., 2009). Efek menguntungkan tampaknya tidak bergantung adanya anemia
dan mungkin terkait dengan peran lain dari zat besi di tubuh. Studi prospektif yang lebih
besar diperlukan untuk mengkonfirmasi efeknya.