KOMPATIBILITAS

DAN
STABILITAS CAMPURAN
SEDIAAN PARENTERAL

Ahmad Fanani
PERMASALAHAN CAMPURAN
SEDIAAN INTRAVENA
( I.V.-ADMIXTURE )

 Produk obat yang dapat diberikan

melalui intravena semakin banyak
 Kebutuhan pemberian campuran
sediaan intravena semakin meningkat
 Berdasarkan hasil penelitian banyak
problem yang timbul, akibat pencam-
puran sediaan intravena, antara lain:
• Inkompatibilitas
• Instabilitas
• Kontaminasi mikroorganisme
• Kesalahan dalam proses
pencampuran
• INKOMPATIBILITAS:

 Terjadinya kabut, kekeruhan, endapan

perubahan warna pada pencampuran dua
atau lebih sediaan parenteral.

• INSTABILITAS :

 Terjadinya dekomposisi satu atau lebih

komponen dalam campuran sediaan
parenteral yang lebih besar dari 10%
dalam waktu 24 jam atau kurang, pada
kondisi tertentu.
• INKOMPATIBILITAS DAN INSTABILITAS
menyebabkan:

 penurunan atau kehilangan potensi obat,

 peningkatan toksisitas,
 timbulnya efek lain yang tidak dikehendaki.
 SYARAT SEDIAAN INTRAVENA:

 Steril
 Bebas partikel

 pH sesuai / tidak merusak jaringan

 Pelarut tidak toksis.

 SYARAT INFUS :
- Steril
- Bebas pirogen
- Bebas partikel
- Sedapat mungkin isohidris
- Sedapat mungkin isoosmotik
- Pelarut air
 FAKTOR – FAKTOR YANG MEMPENGA-
RUHI TERJADINYA INKOMPATIBILITAS :
 Konsentrasi obat,
 Formula obat,
 Jenis alat / wadah,
 Teknik preparasi,
 Waktu kontak obat-obat,
 Waktu kontak obat-pelarut,
 Harga pH,
 Suhu kamar, cahaya.
 BILAMANA INKOMPATIBILITAS
MUNGKIN TERJADI ?

 Bila beberapa obat ditambahkan dalam

satu macam infus
 Bila obat dalam larutan terpisah diberikan
bersama – sama melalui vena yang sama
 Bila satu macam obat direkonstitusi atau
diencerkan dengan larutan yang tidak sesuai
 Bila suatu larutan obat bereaksi dengan
preservatif yang terkandung dalam larutan
obat yang lain
• TIGA MACAM INKOMPATIBILITAS :

 Inkompatibilitas fisika
 Inkompatibilitas kimia
 Inkompatibilitas terapetik
• INKOMPATIBILITAS FISIKA:
 Pengendapan
 Salting out / reaksi pendesakan
 Pembentukan kompleks
 Perubahan warna
 Pembentukan gas
 PENGENDAPAN
Suatu obat dapat dipertahankan dalam
bentuk larutan selama konsentrasi dari obat
tersebut tidak melewati kelarutan jenuhnya.

1. PENGENDAPAN SEGERA
Contoh: Natrium bikarbonat dengan larutan
yang mengandung kalsium.

2. PENGENDAPAN LAMBAT
Contoh: Trimetoprim - Sulfametoksazol dengan
Dekstrosa 5%, setelah 4 jam akan
timbul endapan.
 SALTING OUT
Penurunan kelarutan suatu obat dari
senyawa non-elektrolit dan ion hidrogen
organik yang lemah dengan adanya
senyawa elektrolit kuat
(tergantung: konsentrasi obat, suhu, pH )

Contoh: Klorpromasin hidroklorida dalam

Natrium klorida 0,9%, bila ditam-
bah alkali maka Klorpromasin
base akan mengendap pada
pH 6,7 – 6,8.
• UNTUK MENGANTISIPASI
TERJADINYA ENDAPAN :
 Endapan kristal mikro (< 50 μm):
dipasang filter 5 μm
 Senyawa kalsium sukar larut dalam air.
 Hati-hati pencampuran infus yang
mengan-dung kalsium ( larutan Ringer )
jangan dicampur dengan Na bikarbonat
 Jangan memberikan campuran sediaan
yang sudah terjadi endapan
 Obat yang dicampur dengan pelarut
khusus, tidak boleh dicampur dengan
obat lain, kecuali ada petunjuk.
• PEMBENTUKAN KOMPLEKS

 Tetrasiklin membentuk khelat dengan

Al+3, Ca+2, Fe+2, Mg+2 (tergantung
konsentrasi dan pH )

 Eritromisin gluseptat membentuk

kompleks dengan preservatif dalam
bacteriostatic water for injection.
• PERUBAHAN WARNA
 Interaksi secara kimia yang menyebabkan
perubahan molekul obat yang dapat dilihat
oleh mata

 Simpatomimetikamin (Adrenalin) dalam

infus D5 dengan obat yang bereaksi
basa (Aminofilin) terjadi warna merah
muda sampai coklat dalam waktu 8 – 24
jam pada suhu kamar. Larutan tersebut
kehilangan potensi 10% dalam waktu 1,2
jam bila kena cahaya, dalam waktu 3 jam
bila kondisi gelap.
• PEMBENTUKAN GAS:

 Terjadi reaksi kimia antara karbonat

atau bikarbonat dengan obat yang
asam, sehingga timbul gas CO2
• FENOMENA SORPSI:
 Adsorpsi pada permukaan atau absorpsi
ke dalam matriks bahan penyusun wadah,
selang infus, semprit injeksi, atau filter
menyebabkan obat akan menghilang dari
larutan.

 Absorpsi terjadi pada wadah PVC yang

ditambah plasticizer agar plastiknya
menjadi fleksibel dapat menyebabkan obat
yang larut dalam lemak terabsorpsi
• AKIBAT SORBSI:
 Kerugian: Pasien menerima obat lebih
sedikit daripada seharusnya

 Sangat bermakna: Bila obat dalam

jumlah kecil atau konsentrasi rendah

Contoh: Klorpromasin HCl dalam NaCl

0,9%, dalam buret yang terbuat dari
selulosa propionat, dan selang PVC
sepanjang 170 cm terabsorpsi 41% dalam
waktu 7 jam
• INKOMPATIBILITAS KIMIA:

 Interaksi yang menyebabkan terjadinya

perubahan dalam molekul atau berubah
menjadi senyawa lain yang tidak dapat
dilihat dengan mata
 HIDROLISIS:
 Ada gugus fungsi yang labil terhadap
hidrolisis

 Contoh: - Hidrokortison sodium fosfat;

ester fosfatnya akan terhi-
drolisis pada suasana asam.
- Senyawa imina pada diazepam.
- Senyawa oksim pada pralidok-
sim.
 OKSIDASI-REDUKSI:

 Peristiwa kimia yang melibatkan

pertukaran elektron di dalam molekul obat
dengan adanya oksigen.

 Contoh: Steroid, epinefrin, teroksidasi

pada suasana asam/alkali
 FOTOLISIS:

 Enersi radiasi dari cahaya dapat

menyebabkan dekomposisi atau
perubahan menjadi senyawa baru.

 Fotolisis dipengaruhi panjang gelombang

radiasi.
 Contoh: Amfoterisin B, furosemid,
doksorubisin HCl, Vitamin A.
 RASEMISASI – EPIMERISASI:

 Perubahan perputaran bidang optis pada

senyawa yang optis aktif, karena adanya
pusat karbon-khiral dalam molekulnya,
menyebabkan perubahan aktivitas.

 Contoh: L-isomer epinefrin mempunyai

kekuatan 15 kali dibanding
D-isomernya.
 PENGARUH REAKSI KIMIA LAIN:
( pH, suhu, konsentrasi )
• pH:
 Pencampuran larutan obat yang pH-nya
berbeda secara ekstrem beresiko terjadi
reaksi.

 Contoh: Ampisilin Natrium lebih cepat

terurai dalam larutan Dekstrose
5%, yang pH-nya asam dibanding
dalam larutan NaCl yang pH-nya
netral.
• SUHU:

 Setiap kenaikan suhu 10oC, meningkatkan

kecepatan reaksi 2 – 5 kali lipat.
Persentase Degradasi larutan 1% Ampisilin
natrium dalam waktu 4 jam pada beberapa
suhu*)
S u h u (oC ) Pelarut Pelarut
Dekstrose 5% NaCl 0,9%
- 20o 13,6 % 1,2%

0o 6,2 % 0,4 %

5o 10,1 % 1,0 %

27o 21,3 % 1,8 %

*) Diambil dari: Trissel, L.A. dalam Handbook on Injectable Drugs, 10th Ed.
• KONSENTRASI:
Makin tinggi konsentrasi, makin cepat reaksi.

Degradasi berbagai konsentrasi Ampisilin natrium

dalam air pro injeksi pada 5 0 C setelah 8 jam *)

Konsentrasi ( % ) Degradasi ( % )
1 0,8
5 3,6
10 5,8
15 10,4
20 12,3
25 13,3
*) Diambil dari: Trissel, L.A. dalam Handbook on Injectable Drugs, 10th Ed.
•INKOMPATIBILITAS TERAPETIK:
Bila dua atau lebih obat diberikan bersama-
an, bisa terjadi:
 peningkatan respons terapi,
 penurunan respons terapi.

Contoh: Pemberian dua antibiotika bersama-

sama ( Penisilin dan Kloramfenikol )
mengakibatkan respons terapi
menurun.
PENGATASAN : Penisilin diberikan terlebih
dahulu, minimal satu jam sebelum kloram-
fenikol.
• KONTAMINASI MIKROORGANISME:

 Persyaratan infus : Steril, bebas partikel,

bebas pirogen.

 Bila ada tindakan yang memungkinkan

masuknya mikroorganisme ke dalam
larutan infus, menyebabkan larutan tidak
steril.
 KONTAMINAN:
- Streptococcus, Candida,
Enterobacter, Klebsiella, Aspergillus

• Dianjurkan memakai sediaan multikom-

ponen yang sudah dibuat oleh pabrik.

• Bila mencampur sendiri, harus dengan

teknik aseptik yang benar .
 CONTOH BEBERAPA INKOMPA-
TIBILITAS:

 INJEKSI DIAZEPAM : 5 mg/ml dalam

pelarut campur

 Pelarut campur : Propilen glikol 40%

Etanol 10%
Benzil alkohol 1,5%
Air untuk injeksi ad 1ml
 PENGENCERAN DIAZEPAM:

1 : 1 sampai 1 : 10  endapan
1 : 15  kabut
1 : 20  pengendapan
tertunda ( setelah 6-8 jam )
1 : 40 sampai 1 : 100  tetap jernih
selama 24 jam
 Pengaruh wadah pada Diazepam
100mg / L dalam larutan NaCl 0,9%
Wadah gelas : tidak terbentuk endapan
potensi turun 5% dalam
24 jam
Wadah PVC : terjadi absorpsi sehingga
- potensi turun 29% dalam
30 menit;
- potensi turun 89% dalam
24 jam.
AMFOTERISIN B:
Harus disiapkan pada pH > 4,2
Dapat dicampur dengan Glukosa 5%
dengan pH > 4,2
Inkompatibel dengan NaCl 0,9%
Inkompatibel dengan aqua pro injeksi
yang mengandung bakteriostatik

KLORPROMAZIN HCl:
• dengan pengawet klorokresol terjadi
endapan
• dengan cahaya terjadi warna kuning tua
 KESALAHAN DALAM PROSES
PENCAMPURAN:

• Homogenitas obat dalam larutan infus

harus terjamin agar dosis obat tetap
konstan.
 FAKTOR
YANG MENYEBABKAN PEN-
CAMPURAN OBAT KURANG BAIK:

 Waktu pencampuran (pengocokan) kurang

cukup lama;
 Penambahan obat pada waktu infus sudah
di gantung;
 Jarum yang kurang panjang atau
penusukan jarum yang kurang sempurna
(jarum yang dipakai ≥ 1 inci)
 FAKTOR YANG ….(Lanjutan.)

 Penambahan obat dengan cara diinjeksi-

kan secara perlahan-lahan sehingga tim-
bul konsentrasi setempat. (bila diinjeksi-
kan dengan cara cepat akan timbul
turbulensi terutama dalam wadah botol).

 Penambahan obat ke dalam larutan infus

dalam wadah plastik fleksibel, perlu upaya
pencampuran yang lebih seksama.
 PETUNJUK PENCAMPURAN
SEDIAAN INTRAVENA:
1. Obat ditambahkan pada larutan infus
apabila dikehen-daki kadar obat dalam
plasma konstan dan apabila pemberian
obat dengan konsentrasi tinggi dapat
menyebabkan kerusakan jaringan.
2. Jangan mencampur beberapa obat
dalam satu semprit injeksi kecuali kalau
dinyatakan kompatibel.
3. Secara umum hanya satu obat yang
ditambahkan ke dalam larutan infus dan
komponen-komponennya harus
kompatibel. Larutan jadi yang sudah siap
pakai, lebih dianjurkan apabila ada
persediaan (dapat menghemat waktu dan
menghindari kesalahan dosis, dan
kontami-nasi mikroorganisme). Obat
biasanya tidak ditambahkan pada darah,
manitol, atau Natrium bikarbonat. Hanya
obat-obat tertentu yang bisa ditambahkan
dalam emulsi lemak atau larutan asam
amino.
4. Obat ditambahkan ke dalam larutan infus
segera sebelum dipakai.

5. Apabila memungkinkan pakailah larutan

infus yang paling sederhana (NaCl 0,9%
atau glukosa 5% dalam air) sebagai
pelarut, untuk meminimalkan terjadinya
inkompatibilitas. Jangan menggunakan
larutan infus yang belum yakin bisa
dicampur.

6. Larutan harus dicampur dengan seksama

dengan cara pengocokan atau dibolak-
balik dan sebelum dipakai periksa
apakah ada partikel.
7. Jangan menambahkan lebih dari satu
obat pada minipak atau buret
8. Jangan menambahkan lebih dari dua obat
ke dalam larutan infus. Bila memungkin-
kan hanya satu obat yang ditambahkan
pada satu saat.
9. Bila menmbahkan beberapa obat ke
dalam larutan infus, tambahkan obat yang
pertama dan kocok sampai homogen,
baru kemudian tambahkan obat yang
kedua, kocok lagi sampai homogen.
10. Tambahkan terlebih dahulu obat-obat
yang paling pekat (misal Kalium klorid,
garam Kalsium ) karena kemungkinan
akan timbul inkompatibilitas seperti
terjadinya endapan, yang mungkin
membutuhkan konsentrasi tertentu atau
waktu yang cukup, untuk terjadinya
proses pengendapan.
11. Tambahkan obat yang berwarna
terakhir, untuk menghindari kesulitan
dalam pengamatan terjadinya
pengendapan atau terbentuknya
kekeruhan karena tertutup warna.
12. Periksa larutan sesudah pencampuran
secara visual dengan memegang wadah
menentang cahaya atau permukaan
yang putih untuk mencermati adanya
partikel atau pemisahan cairan maupun
terbentuknya buih.

13. Perlakuan aseptic harus diterapkan dan

untuk pemberian campuran sediaan
intravena, selang infus harus diganti
setiap 24 jam.