INTERAKSI OBAT (Farmasetik)

dr.Rul Afiyah S, M.Kes. Bagian Farmakologi dan Terapi Fak.Kedokteran UGM

 Kepentingan pemahaman interaksi farmasetik oleh dokter Dalam praktek klinis, kasus emergency? Banyak obat injeksi yang tidak dapat dicampur dalam 1 syringe atau infus IV

Objectives
Memahami prinsip-prinsip pemilihan obat dan penggunaannya di dalam klinis
Memahami pengertian interaksi farmasetik Memahami penyebab/mekanisme, tanda, dan pencegahan interaksi farmasetik

REFERENCE
DGAFMS Medical Memorandum No 113. Care in Mixing Drug with intravenous Infusion. Hoover,J.E. 2000. Remingtons Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing company King Guide Publication. 2005. King Guide to Parenteral Admixture. Parfit K.1998. Martindale The Extra Pharmacopea. Pharmaceutical Press. Wicharn Junwitayanuchit. Physicochemical factors Involving drug Incompatibilities. Faculty of Pharmaceutical Sciences, Huachlew Chalermprakiat University, Thailand. Sinha et al, 2004. Physical Incompatibility of Injection Diclofenac Sodium eith Isolyte P. Anesth Analg, 98:870-8

INTERAKSI OBAT
Efek suatu obat diubah oleh obat yang diberikan sebelumnya atau yang diberikan pada waktu yang sama
Object drug Precipitant drug

MEKANISME KERJA INTERAKSI

1. Interaksi farmasetik 2. Interaksi Farmakokinetik 3. Interaksi Farmakodinamik

TEMPAT BERLANGSUNGNYA INTERAKSI

Invivo
Di dalam tubuh Interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik

Invitro
Di luar tubuh Peracikan/penyusunan, dispensing, penyimpanan atau pemberian obat Interaksi farmasetik

INTERAKSI FARMAKOKINETIK
Suatu obat mengubah
Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi obat lain

Contoh
Antacids + Tetracyclin chelated complex Peningkatan/penurunan konsentrsai obat di tempat kerja khasiat obat

INTERAKSI FARMAKODINAMIK
terjadi di tingkat reseptor Perubahan respon pasien terhadap suatu obat karena adanya obat lain Penggunaan 2 atau lebih obat secara bersamaan, berefek sinergis atau antagonis

INTERAKSI FARMASETIK (DRUG INCOMPATIBILITY)

Berdasar bahan-bahan obat yang berinteraksi : Interaksi antar komponen aktif Interaksi komponen aktif - bahan tambahan Interaksi antar bahan tambahan
Bahan tambahan : pembawa, cosolvent, surfactant, pemanis, pengawet

DRUG INCOMPATIBILITY in PARENTERAL ADMIXTURE

Hasil reaksi fisikokimia dalam bentuk perubahan yang terlihat atau tidak terlihat Bisa menurunkan potensi, peningkatan toksisitas, atau efek yang tidak diharapkan Type :
1. Physical or visual incompatibilities 2. Chemical or invisible incompatibilities 3. Combination

PHYSICAL INCOMPATIBILITIES

PHARMACEUTICAL INTERACTION
Berdasar cara pemberian
Non parenteral incompatibility Parenteral incompatibility apoteker dokter

PHYSICAL INCOMPATIBILITIES
Tanda-tanda physical incompatibility Penyebab
1. Perbedaan pH untuk kelarutan obat 2. Perubahan konsentrasi
a) Pengenceran kosolven b) Pengenceran surfaktan

3. Pembentukan garam tidak larut

Tanda-tanda Inkompatible secara fisik

Pengkabutan/kekeruhan/ Kristal pengentalan/gel Precipitate Timbul gas Perubahan warna

Terdeteksi mata

Penyebab Physical incompatibilities

1. Perbedaan pH untuk kelarutan obat
Obat larut dalam lingkungan pH basa tidak larut dalam pH asam, dan sebaliknya Contoh
o o o o o Epinefrin quinon (pink kemudian coklat) Acyclovir-Na + Diltiazem-HCl Acyclovir (precipitate) Aminophillyne + Dyphenhydramin-HCl precipitate Phenytoin-Na (pH 12) + Glucosa 5% infusion (pH 4 ) Furosemide (pH 8-9,3) + media asam atau D5% sol. + Asyclovir Na (pH = 11)

2. Perubahan konsentrasi
a) Pengenceran kosolven obat mengandung kosolven + obat bermedia air atau saline Table. Obat yang diramu dalam kosolven
Chlordiazepoxide Diazepam Digoxin, Phenytoin-Na Dimenhydrinate propylene glycol 20% propylene glycol 20%, alcohol 10% propylene glycol 40%, alcohol 10% propylene glycol 50%

Multivitamins

propylene glycol 30%

Phenobarbital sod. propylene glycol 67,8%, alcohol 10%

Source : Handbook of Injectable Drugs, 11th ed., L.Trissel

 Phenobarbital-Na (ph 8,5-10) + Na bicarbonat (pH 8,6) 2 lapis cairan

Obat bermedia air
benzyl alcohol penicillin gentamycin

b) Pengenceran surfaktan Obat mengandung sejumlah surfaktan + obat dalam media air Amphotericin B ( surfaktan : deoxycholate) + NaCl sol. + Electrolytes sol. Cholate (precipitate)

 Contoh obat mengandung surfaktan

Amphotericin B Chlordiazepoxide Phytomenadion (Vit.K)

Deoxycholate Polysorbate 80 Polysorbat 80

Vitamin A

Polysorbate 80

Source : Handbook of Injectable Drugs, 11th ed., L.Trissel

3. Pembentukan garam tidak larut

Garam dari kation monovalen (Na danK), umumnya lebih larut daripada bivalen (Ca dan Mg)

Dengan jumlah kation yang sama, garam karbonat dan fosfat : kurang larut daripada garam Chloride dan acetate
Inj. Mengandung fosfat + solution mengandung garam Calcium NaH2PO4/Na2HPO4 buffer + CaCl2 NaHCO3 + Ca-gluconat
Codein H3PO4, clindamycine phosphat, dexamethasone-Na phosphat

Ca3(PO4)2 CaCO3
(precipitation)

PHYSICAL INCOMPATIBILITY
Pelepasan gas
Interaksi antara obat bersifat asam dengan bicarbonat (HCO3-) atau carbonat (CO3-2) pelepasan CO2 inj. Obat asam + NaHCO3 inj. (Dopamin-HCL) cephalosporin dibuffer barbiturat dengan carbonat CO2

CHEMICAL INCOMPATIBILITIES

CHEMICAL INCOMPATIBILITIES
Degradasi secara kimia Menghasilkan obat tidak aktif atau toksik Tidak ada tanda-tanda yang dapat dilihat Jenis degradasi
1. Hidrolisis 2. Oksidasi 3. Fotolisis

1. Hidrolisis
Reaksi senyawa (misal : laktam) dengan air
Ampicilin, Penicilline

Antibiotik -lactam (ampicillin-Na, Penicillin)

+
obat bersifat asam (Dopamin-HCl)

degradasi Penicilline dipercepat Penicillin inactive

2. Oksidasi
Mendapat O2 atau kehilangan H atau elektron
Contoh : Gentamycin sulphat teroksidasi lambat pada pH <4 Gentamycin sulphat + obat ber pH tinggi (chloramphenicol, all penicillin)

pH > 4 Degradasi gentamycine lebih cepat

3. Fotolisis/foto-oksidasi
Peningkatan pH meningkatkan kecepatan fotolisis/foto-oksidasi pH < 4 : foto-oksidasi berlangsung lambat i.e : amphotericin B Dopamin-HCl

INFUSION FLUID CHARACTERISTICS AND COMMON INCOMPATIBILITIES

Infusion Fluids Characteristics Dextrose Acidic (pH may be as low as 3.5) Incompatible with Benzyl penicillin, aminophyllin, barbiturates, ampicillin, vit B12, hydrocortisone, heparin, phenytoin-Na Noradrenalin, amphotericin B

Isotonic saline Neutral or slightly acidic. Suitable vehicle for most drug Electrolytes (Na,K,Ca,Mg, Cl,Lactat) Sligthly acidic or neutral

Ringer lactat incompatible w amphotericin B, tetracyclin succinyil cholin

Dextrans

Slightly acidic pH

Ampicillin, ascorbic cid, chlorpromazine, barbiturates, promethazine

INCOMPATIBLE DRUG MIXTURES

Drug Incompatible with

Aminophyllin (pH 8-9)

Any strong acidic solution, vit C, dyphenhydramin-HCl, papaverinHCl, chlorpromazine,penicillin G, opioid analgesics, phenytoin
Adrenaline, atropine, chlorpromazine, dopamin Aminophyllin, dextran, sodium bicarbonat, Oxytetracyclin, phenytoin, sodium bicarbonat, carbonat

Ampicillin (pH 8.5-10) Ascorbic acid Calcium gluconat (pH 6-8.2)

Chlorpromazine

Chloramphenicol, aminophyllin, ampicilin

 Pencampuran obat parenteral tidak dianjurkan, kecuali

jumlah IV lines yang tersedia terbatas , untuk pemberian secara kontinyu multipel obat multiple obat yang harus diberikan dalam jangka waktu yang pendek Pasien rawat di rumah memerlukan multipel obat yang diberikan secara bersamaan lewat continuous infusion sedangkan multiple IV lines tidak memungkinkan

PENCEGAHAN
Hindari pencampuran obat bila beda pH > 1 Hindari mencampur obat mengandung kosolven atau surfaktan dengan obat berpelarut air hindari mengkombinasikan obat bersifat asam dengan obat ber buffer karbonat atau bikarbonat Bila obat IV diberikan secara berturutan lewat pipa infus, bersihkan pipa infus dengan larutan yang kompatible diantara 2 pemberian obat Ikuti instruksi pabrik obat berkaitan dengan pembuatan, media, pencampuran dan pencegahan inkompatibilitas

Case report
A 7-year-old boy diagnosed to have an intracranial mass with the features of obstructive hydrocephalus, was scheduled for endoscopic third ventriculostomy under endotracheal anesthesi. He received Isolyte P, a pediatric maintenance fluid through infusion set. As soon as the doctor started injecting diclofenac sodium via infuse set they noticed white precipitation along the tubing distal to infusion set.
Source : Sinha et al, 2004. Physical Incompatibility of Injection Anesth Analg, 98:870-8

 In the case :
Isolyte P contains the salts of K and Na (the Nametabisulphite) Diclofenac Na injection contains propylene glycol

In vitro test :
Salts of K and Na + Na-diclofenac (contains propylene glycol) no precipitation Diazepam inj. (contains propylene glycol) + Isolyte P white precipitates Diclofenac Na (without propylene glycol) + Isolyte P No precipitation

Na-metabisulphite and propylene glycol have interacted and caused physical incompatibility