TOKSIKOLOGI

FAKTOR-FARKTOR YANG
MEMPENGARUHI TOKSISITAS
 Pokok Bahasan II
Faktor-faktor
yang mempengaruhi toksisitas

 Faktor intrinsik zat beracun

 Faktor intrinsik makhluk
hidup
Membantu :
1. Dalam mengevaluasi hubungan sebab-akibat
timbulnya peristiwa keracunan
2. Dalam mengendalikan berbagai variabel
yang
Faktor intrinsik zat beracun

Faktor kimia
Kondisi pemejanan
 Faktor kimia
Zat beracun

Sifat
Kimia-fisika Kimia
• Tk.ionisasi • Struktur kimia
• Keterlarutan dalam lipid

Translokasi obat Reaksi / interaksi

Efektifitas translokasi Aksi kimia Biotransformasi

Spesifik / selektif Tak spesifik

Sifat metabolik
Toksisitas Obat
“ reseptor spesifik

Apa ? Mengapa ? Bagaimana ?

Contoh: Efek biotransformasi terhadap
sifat metabolit zat beracun
 Efek ionisasi dan keterlarutan-lipid
Atas translokasi zat beracun
Zat beracun (pKa)
pH medium ionisasi

[ tak terionkan ] + [ terionkan ] Larut

lipid

Translokasi > mudah

???

Membran

Bagaimana cara memperkirakannya ?

[ tak terionkan] [ terionkan]
Asam: pKa = pH + log----------------------- Basa: pKa = pH + log-----------------------
[
terionkan ] tak terionkan ]

Apa ?
Biotransformasi dan toksisitas
Zat beracun
• Definisi Biotransformasi
Perubahan struktur kimia zat beracun (ZB) dikatalisir
oleh sistem enzim tertentu di dalam sel hidup
• Makna
Sistem enzim
ZB : induk Metabolit
Perubahan
- dimana perubahannya ?
- Siapa yang merubahnya ?
- Apa sifat ubahannya ?
- Bagaimana cara perubahannya ?
- Faktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi
perubahan itu ?

Arti Penting ?
 Dimana Perubahannya ?

• Proses biotranformasi terjadi di sejumlah jaringan,

tapi dominan terjadi di liver (hati)

 Oleh karena itu liver merupakan portal jaringan

tubuh dan terlibat dalam proses biotransformasi
senyawa asing dengan konsentrasi tinggi dibanding
jaringan lain.
 Detoksikasi pada organ ini memungkinkan dibuang
melalui ekskresi dan bile yang merupakan ukuran
proteksi senyawa toksik.
 Siapa yang Merubahnya ?

Beberapa keluarga penting enzim yang terlibat di dalam

biotransformasi xenobiotic meliputi:
1. Cytochrome P450 monooxygenases (CYPs)
2. Flavin-containing monooxygenases (FMOs)
3. Alcohol and aldehyde dehydrogenases
4. Amine oxidases
5. Cyclooxygenases
6. Reductases, hydrolases
7. dan berbagai enzim konjugasi seperti: glucuronidases,
sulfotransferases, methyltransferases, glutathione
transferases, and acetyl transferases.
Rangkuman enzim dan reaksi yang terlibat dalam
proses biotransformasi
Lokasi dan jenis enzim biotransformasi
obat :
Enzim yang terlibat meliputi:
1. Microsomal fraction (or microsomes)
include:
CYPs, FMOs, cyclooxygenases, other
membrane-bound
and enzymes, including necessary
coenzymes such as NADPH cytochrome P450
reductase for CYP.
2. Enzymes found in the cytosolic fraction (derived
from the supernatant of the first 100,000 × g spin)
include hydrolases and most of the conjugating
enzymes such as glutathione transferases,
glucuronidases, sulfotransferases, methyl
transferases, and acetylases.
The Cytochrome P450-Dependent Monooxygenase
System
Contoh Beberapa
Reaksi Penting
Cytochrome P450
Nonmicrosomal Oxidations
1. Alcohol Dehydrogenase
Alcohol dehydrogenases catalyze the conversion of alcohols to aldehydes or ketones:

2. Aldehyde Dehydrogenase
This enzyme catalyzes the formation of acids from aliphatic and aromatic
aldehydes; the acids are then available as substrates for conjugating enzymes:

3. Amines Oxidase
 Monamine
Oxidase
 Diamine
Oxidase
 Sistem enzim
ZB-induk metabolit
terubah

Sifat ??

Aktif Inaktif
(toksik) (tak toksik)
Kapan ??
> Tak polar
> polar
Resirkulasi / Mengapa ??
EKSKRESI
Redistribusi
Sel sasaran

Toksisitas

Apa hubungannya biotransformasi dan toksisitas ZB

?
Pemacuan biotransformasi zat beracun

Sistem enzim
ZB-induk Metabolit
>>>

Zat lain Sifat

[ Pemacu ]
Toksi Tak toksik
k[ ] [ ]
INDUKTOR

Toksisita Toksisita
s [] s []
Contoh Induktor enzim
Penghambatan biotransformasi zat beracun

Sistem enzim
ZB-induk Metabolit
>>>

Zat lain Sifat

[ Penghambat ]
Toksi Tak toksik
k
] [ ] [
INHIBITOR

Toksisitas Toksisitas
] [ ] [
Contoh Inhibitor enzim
FAKTOR KONDISI PEMEJANAN

• Jenis Pemejanan
• Jalur Pemejanan
• Saat Pemejanan
• Takaran Pemejanan
 JENIS PEMEJANAN

Akut Subkronis Kronis

Keberadaan ZB - di sel sasaran

Ketoksikan ZB !
 JALUR PEMEJANAN

Intravaskular Ekstravaskular
( i.v., i.a., ( p.o., inhalasi, s.c
i.c i.m., i.p., dll )

Efektifitas ADME

Keberadaan ZB - di sel sasaran

Ketoksikan ZB !
 Contoh Pengaruh Jalur Pemejanan
Tabel I
Pengaruh jalur pemejanan terhadap ketoksikan akut (LD50)
Di-isopropil-fluoro-asetat (DFP)
Pada kelinci*

Jalur Pemejanan LD50 Perbadinga

(X) (mg/kg) n (X/
i.v)
i. v. 0.34 1.00
i. p. 1.00 2.90
i. m. 0.85 2.50
s. c. 1.00 2.90
oral 4-9 11.7-26.5

* Loomis (1978)
 KEKERAPAN PEMEJANAN

ZB

Tunggal Berulang
Dosis besar Dosis kecil

KTM
KTM
( > cepat )
( > lambat/sulit)

AKUMULASI
( Kecepatan absorbsi > kecepatan eliminasi

KTM terlampaui

EFEK TOKSIK !!!

Contoh KEKERAPAN PEMEJANAN
 SAAT PEMEJANAN

ZB

Blastogenesis Organogenesis Pematangan

( ) ( )
Teratogenik

Saat Kritis
 TAKARAN PEMEJANAN

ZB

Normal Tak normal

Takaran
>>>
Hipersensitif Alergi
ZB - Sel sasaran
>>>

Ketoksikan
>>>
Faktor Intrinsik Makhluk
Hidup
=
Kondisi Makhluk Hidup

?
• Keadaan Fisiologi
• Keadaan Patologi
RINGKASAN POKOK BAHASAN II
Ketoksikan ZB

Dipengaruhi Faktor

Intrinsik ZB ??? Intrinsik Makhluk Hidup

Pengaruhnya
???

Keefektifan
• Translokasi ZB
• Antaraksi ZB