FAKTOR – FAKTOR YANG

MEMPENGARUHI TOKSISITAS

Yulian Wahyu Permadi, S.Farm., M.Si., Apt.

Faktor-faktor yang mempengaruhi
toksisitas zat beracun

1. Faktor intrinsik zat beracun

2. Faktor intrinsik makhluk hidup

 Faktor Intrinsik Zat Beracun

1. FAKTOR KIMIA

2. KONDISI PEMEJANAN
 FAKTOR KIMIA

ZAT BERACUN

SIFAT

Kimia-Fisika
KIMIA
*Tk.Ionisasi
• Struktur
*Keterlarutan
Reaksi / Interaksi
Translokasi obat

Efektivitas Translokasi
Aksi Kimia Biotransformasi

Toksisitas Obat Spesifik / selektif Sifat Metabolik

Tak spesifik
Reseptor spesifik
Menyeluruh
Apa? Mengapa? Bagaiamana?
 Contoh Sifat Fisika-kimia: Asam benzoat lebih mudah
diabsorbsi dari lambung daripada usus (kaitannya dg
pH dan pKa)

 Contoh aksi yg spesifik: paration dan metilparation

ketoksikan (LD50) lebih besar paration, berkaitan dg
penghambatan enzim asetilkolinesterase lebih besar
paration shg asetilkolin menumpuk

 Contoh yang tak spesifik: Asam dan basa kuat mampu

merusak sel, mungkin dg cara presipitasi protein yang
berakibat denaturasi protein

 Larutan pekat dari pelarut organik, eter, kloroform,

CCl4 aksinya tak spesifik.
 Efek Ionisasi dan keterlarutan
lipid atas translokasi zat beracun

Zat beracun (pka)

pH medium ionisasi

[Tak terionkan ] + [ terionkan]

Larut Lipid
Lipid
Translokasi mudah membran

Bagaimana cara memperkirakannya ?

Asam = pKa +log [tak terionkan]/[terionkan]

 Tugas

Apa pengaruh ionisasi dan

keterlarutan didalam lipid atas
translokasi dan ketoksikan zat
beracun?
 Sistem enzim
ZB-induk Metabolit
terubah

Sifat

Aktif (toksik) In aktif (tdk toksik)

Kapan ?

> Tak polar > polar

Mengapa ?

Resirkulasi/ redistribusi Ekskresi

Sel sasaran Toksisitas

 Tugas

Apa hubungannya antara

biotransformasi dan toksisitas
zat beracun
 Induksi Biotransformasi Zat Beracun

Sistem enzim
ZB-Induk Metabolit >>>>>>>>

induktor

Toksik Tidak toksik

Toksisitas meningkat Toksisitas menurun

Phenobarbital
 Inhibisi Biotransformasi Zat Beracun

Sistem enzim
ZB-Induk Metabolit <<<<<<<<

Inhibitor

Toksik Tidak toksik

Toksisitas menurun Toksisitas meningkat

 Faktor Kondisi Pemejanan

Jenis
Jalur
Frekwensi
Saat
Dosis/Takaran

Dapat berpengaruh pada ketoksikan zat beracun

 JENIS PEMEJANAN

AKUT Sub Kronis KRONIS

Keberadaan ZB di sel sasaran

Ketoksikan ZB
 JALUR PEMEJANAN

Intra Vaskuler Ekstra Vaskuler

(i.v, i.a., i.c) (p.o, inhalasi, s.c.,
i.m., i.p.)

Keberadaan ZB di sel sasaran

Ketoksikan ZB
 Contoh Pengaruh Jalur Pemejanan

Tabel 1. Pengaruh Jalur Pemejanan terhadap ketoksikan

akut (LD50) Di-isopropil –fluoro-asetat (DFA) pada kelinci

Jalur
Pemejanan LD50 Perbandingan
(X) (mg/Kg) ( X/ i.v)
i.v 0.34 1.00
i.p 1.00 2.90
i.m 0.85 2.50
s.c 1.00 2.90
oral 4~9 11.7~ 26.5
 Frekwensi Pemejanan

Tungggal Berulang
Dosis Besar Dosis Kecil

KTM KTM
( > cepat) ( > sulit)
Akumulasi
Kec Absorpsi > Kec eliminasi

KTM Terlampaui Efek Toksik

 SAAT PEMEJANAN

ZB

Blastogenesis Organogenesis Pematangan

TERATOGENIK (-)
(-)

SAAT KRITIS
 Dosis Pemejanan

ZB

Normal Tidak Normal

Dosis
Besar Hipersensitif Alergi

ZB- Sel sasaran

>>>>>>>>
?
Ketoksikan >>>>>>>>
Faktor Intrinsik makhluk Hidup

=
Kondisi Makhluk Hidup

1. Keadaan Fisiologi
2. Keadaan Patologi
 Keadaan Fisiologi

Berat Badan
Umur
Jenis Kelamin
Suhu Tubuh
Kecepatan pengosongan Lambung
Kecepatan aliran darah
Status Gizi
Kehamilan
Genetika
Berat badan besar = Kadar racun Kecil
BB ringan = kadar besar
Terkait dengan volume distribusi

Umur = ADME
Bayi belum sempurna enzim2 pemetabolisme

Jenis kelamin: kendali sistem Hormon,

kapasitas hati metabolisme tikus betina lebih
sedikit------- ketoksikan betina 2x lebih besar

Kec pengosongan lambung: keefektifan

absorbsi ZB dari sal cerna
Status gizi: mempengaruhi fungsi
metabolisme-----aktivitas enzim
(protein)…..kurang gizi, rendah protein.
 Keadaan Fisiologi

 Kapasitas Fungsional Cadangan

 Penyimpanan ZB dalam Tubuh
 Genetika
 Toleransi
Kapasitas Fungsional Cadangan

Organ

Punya Kapasitas Cadangan

Menutupi Efek Toksik Ringan

Ketoksikan Zat Beracun

 Penyimpanan Zat Beracun

Dalam Tubuh

Gudang Penyimpan

Protein Lemak Tulang

Akumulasi ZB

Resirkulasi Ketoksikan ZB

Contoh: DDT, Merkuri, Timah

 Genetika
Tempat aksi Obat

Protein Reseptor Protein nir enzim

Ciri Model genetika

Cacat

Jumlah <<<<<<
Molekul kurang sempurna

+ Dampak -
Dampak Positif: Resisten terhadap racun

Dampak negatif: lebih rentan

 Toleransi dan Resistensi

Toleransi murni melalui mekanisme adaptasi

Toleransi terjadi pada pemberian berikutnya
setelah exposure/pemejanan yang pertama

Resistensi: Karena Genetika

Resistensi terjadi sejak pemberian pertama kali
 Ringkasan

Ketoksikan ZB

Dipengaruhi Faktor

Intrinsik ZB ?????? Intrinsik makhluk Hidup

Pengaruhnya
??????
Berpengaruh
pada ketoksikan Efektifitas: Translokasi, interaksi ZB
ZB
Terima Kasih
Any Question.....?????