TOKSIKOLOGI DASAR

POKOK BAHASAN III

Faktor-Faktor
yang mempengaruhi toksisitas

Faktor intrinsik zat beracun

Faktor intrinsik makhluk hidup
Faktor intrinsik zat beracun

Faktor Kimia
Kondisi Pemejanan
 Faktor kimia
Zat beracun

Sifat
Kimia-fisika Kimia
• Tk.ionisasi • Struktur kimia
• Keterlarutan dalam lipid

Reaksi / interaksi
Translokasi obat

Efektifitas translokasi Aksi kimia Biotransformasi

Spesifik / selektif Tak spesifik

Sifat metabolik
Toksisitas Obat
reseptor spesifik

Apa ? Mengapa ? Bagaimana ?

 Keterlarutan zat beracun
dalam lipid
Tipe membran:
1. Blood-brain barrier :
- boleh dikatakan tidak berlubang
- bisa ditembus seny. Larut lemak
(ex: diethyl ether, halothane )

2. Renal tubules:
- Bisa ditembus seny. Lipid dan tak-terionkan
(bergantung pd pH & pKa)

3. Blood capillaries and renal glomerular membranes:

- Bisa dilalui senyawa polar dan non-polar
Transport zat beracun
melewati membran

Jenis tranlokasi:
1. Transport aktif
2. Transport terfasilitasi
3. Transport pasif
4. Pinositosis
5. P-glykoprotein
6. Transport pasangan ion
Diagram zat beracun dalam melewati
membran

Persamaan Handerson Hasselbach

Asam lemah

Basa lemah
 Efek ionisasi dan keterlarutan-lipid
Atas translokasi zat beracun
Zat beracun (pKa)
pH medium ionisasi

[ tak terionkan ] + [ terionkan ]

Larut lipid

Translokasi > mudah

???

Membran

Bagaimana cara memperkirakannya ?

[ tak terionkan]
Asam: pKa = pH + log-----------------------
[ terionkan ]
Apa ?
Efek bentuk sediaan terhadap
absorbsi zat beracun
Profil dissolusi dalam bentuk berbagai garam

A B
Plot konsentrasi zat beracun yang terdissolusi vs waktu (A)
Plot konsentrasi zat beracun dalam plasma vs waktu (B
Bioavalability
 Ingredients
 Tablet ingredients include materials to break up the tablet
formulation.
 Drug - may be poorly soluble, hydrophobic
 Lubricant - usually quite hydrophobic
 Granulating agent - tends to stick the ingredients together
 Filler - may interact with the drug, etc., should be water
soluble
 Wetting agent - helps the penetration of water into the tablet
 Disintegration agent - helps to break the tablet apart

solution > suspension > capsule >

tablet > coated tablet
 Biotransformasi dan toksisitas
Zat beracun
• Definisi Biotransformasi
Perubahan struktur kimia zat beracun (ZB) dikatalisir
oleh sistem enzim tertentu di dalam sel hidup

• Makna
Sistem enzim
ZB : induk Metabolit
Perubahan
- dimana perubahannya ?
- Siapa yang merubahnya ?
- Apa sifat ubahannya ?
- Bagaimana cara perubahannya ?
- Faktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi
perubahan itu ?

Arti Penting ?
 Sistem enzim
ZB-induk metabolit
terubah

Sifat ??

Aktif Inaktif
(toksik) (tak toksik)
Kapan ??
> Tak polar
> polar
Resirkulasi / Mengapa ??
Redistribusi EKSKRESI

Sel sasaran

Toksisitas

Apa hubungannya biotransformasi dan toksisitas ZB ?

 Pemacuan biotransformasi zat beracun

Sistem enzim
ZB-induk Metabolit
>>>

Zat lain Sifat

[ Pemacu ]
Toksik Tak toksik
[ ] [ ]
INDUKTOR

Toksisitas Toksisitas
[ ] [ ]
Contoh perubahan hayati obat karena
induktor
Penghambatan biotransformasi zat beracun

Sistem enzim
ZB-induk Metabolit
<<<

Zat lain Sifat

[ Penghambat ]
Toksik Tak toksik
[ ] [ ]
INHIBITOR

Toksisitas Toksisitas
[ ] [ ]
Contoh perubahan hayati obat karena
proses penghambatan (adanya inhibitor)
Contoh akibat antaraksi obat yang merugikan dan
secara klinik penting
Contoh beberapa akibat antaraksi obat
yang menguntungkan
FAKTOR KONDISI PEMEJANAN

Jenis Pemejanan
Jalur Pemejanan
Kekerapan Pemejanan
Saat Pemejanan
Takaran Pemejanan
JENIS PEMEJANAN

Akut Subkronis Kronis

Keberadaan ZB – di sel sasaran

Ketoksikan ZB ?
 JALUR PEMEJANAN

Intravaskular Ekstravaskular
( I.v., I.a., I.c ( p.o., inhalasi, s.c
i.m., i.p., dll )
Efektifitas ADME

Keberadaan ZB - di sel sasaran

Ketoksikan ZB !
Efek makanan terhadap
absorbsi obat
Contoh Pengaruh Jalur Pemejanan
Tabel I
Pengaruh jalur pemejanan terhadap ketoksikan akut (LD50)
Diisopropil-fluoro-asetat (DFP) pada kelinci*

Jalur Pemejanan LD50 Perbandingan

(x) (mg/kg) (x/i,.v.)

i.v. 0.34 1.00

i.p. 1.00 2.90
i.m. 0.85 2.50
s.c. 1.00 2.90
oral 4-9 11.7 – 26.5

*Loomis (1978)
 KEKERAPAN PEMEJANAN
ZB

Tunggal Berulang
Dosis besar Dosis kecil

KTM
KTM
( > cepat )
( > sulit )

AKUMULASI
( Kecepatan absorbsi > kecepatan eliminasi)

KTM terlampaui

EFEK TOKSIK !!!

 SAAT PEMEJANAN
ZB

Blastogenesis Organogenesis Pematangan

( ) ( )
Teratogenik

Saat Kritis
 TAKARAN PEMEJANAN
ZB

Normal
Tak normal

Takaran
>>>
Hipersensitif Alergi

ZB - Sel sasaran
>>>

Ketoksikan
>>>
RINGKASAN POKOK BAHASAN III
Ketoksikan ZB

Dipengaruhi Faktor

Intrinsik ZB ??? Intrinsik Makhluk Hidup

Pengaruhnya
???

Keefektifan
• Translokasi ZB
• Antaraksi ZB