HUBUNGAN STRUKTUR

DAN PROSES METABOLISME

OBAT
REAKSI METABOLISME FASA II
 Anggota kelompok 6 :
7120008 Neng Resti Siti Julpah
7120015 Anisa Fitri
7120021 Ayu Wulandari Wardiyanti
7120025 Ani Hamidah
7120023 Nita Nursovia
7120034 Shitie Fatimah
 1. REAKSI KONJUGASI

Reaksi konjugasi bertujuan untuk mengikat gugus fungsional hasil

metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat polar. Beberapa reaksi konjugasi
diantaranya:
A.KONJUGASI ASAM GLUKURONAT
Reaksi konjugasi asam glukuronat, konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan
konjugasi umum dalam metabolisme, hampir semua obat mengalami konjugasi ini di karenakan:
1. Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berinteraksi secara enzimatik dengan asam
glukuronat.
2. Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah cukup pada tubuh. Pembentukan β-glukuronida
melalui 2 tahap reaksi, yaitu:
a. Sintesis UDPGA (asam uridin-r’-difosfo-α- D-glukuronat) merupakan suatu koenzim aktif
b. Pemindahan gugus glukuronil dari UDPGA ke substrat. dikatalisis enzim mikrosom UDP-glukuronil
transferase, yang terdapat pada hati dan jaringan lain, seperti: ginjal, usus, kulit, paru, dan otak.
Macam – macam reaksi asam glukuronat :
1. O-glukoronida
-Senyawa hidroksil
a.Fenol, contohnya : asetaminofen, morfin, dan p-hidroksifenitoin
b.Alkohol, contohnya : kloramfenikol, trikloretanol, dan propanolol
c.Enol, ex: 4-hidroksikumarin
d.N-hidroksilamin, ex: N-hidroksidapson
e.N-hidroksilamid, ex: N-hidroksi-2-asetilaminoflueren
-Senyawa karboksil
(Asam aril akil, ex: naproksen, fenoprofen, asam fenilasetat, dan asam
sinamat)
2. N-glukuronida contohnya : ( Arilamin, ex: 7-amino-5-nitroindazol),(Alkilamin, ex:
desipramin), (Amida, ex: meprobamat), (Sulfonamida, ex: sulfisoksazol,
sulfadimetoksin), (Amin tersier, ex: Siproheptadin, tripelenamin).

3. S-glukuronida contohnya : (Propoltiourasil, metimazol, dan asam

dietiltiokarbamat)

4. C-glukuronida contohnya : Fenilbutazon dan sulfinpirazon

B. Reaksi konjugasi sulfat
Adalah jalur utama metabolisme untuk beberapa obat. Utamanya teejadi pada
senyawa yang mengandung gugus fenol, dan kadang terjadi pada senyawa alkohol,
amin aromatik, dan senyawa N-hidroksi.
Reaksi konjugasi sulfat meliputi 2 tahap, yaitu:
1. Aktivasi sulfat anorganik menjadi PAPS
2. Pemindahan gugus sulfat dari PSPS ke substrat di katalis oleh enzim
sulfotransferase yang terutama terdapat di hati, ganjil dan usus.
C. REAKSI GLISIN ATAU GLUTAMIN
Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus
asam karboksilat, terutama asam aromatik dan asam arilalkil. Jumlah konjugat asam
amino tersebut relatif kecil karena terbatasnya ketersediaan asam amino tubuh dan
adanya kompetisi dengan proses glukuronidasi. Berbeda dengan asam glukuronat
dan sulfat, pada proses konjugasi ini asam amino tidak diubah menjadi koenzim aktif.
Substrat diaktifkan oleh ATP dan koenzim A membentuk senyawa antara kompleks
asil koenzim A, yang segera mengasilasi glisin atau glutamin. Reaksi ini dikatalisis oleh
enzim khas yaitu glisin atau glutamin N-asil transferase. Proses pengaktifan dan asilasi
ini terjadi di mitokondria sel hati dan ginjal. Konjugat asam amino bersifat polar,
mudah larut dalam air dan dickskresikan melalui ginjal dan empedu.
Proses konjugasi substrat dengan asam amino (glisin atau glutamin) dapat dilihat
pada Gambar
Contoh: konjugasi dengan glisin dari asam benzoat dan asam salisilat
Metabolit yang mengandung gugus karboksilat, yang dihasilkan dari proses oksidasi
atau hidrolisis obat, juga mengalami konjugasi glisin. Contoh: bromfeniramin, H.-
histamin antagonis, teroksidasi menghasilkan turunan asam propionat, yang
kemudian terkonjugasi dengan glisin.
Haloperidol (antipsikotik), fenasemid (antikejang) dan isoniazid (antituberkulosis)
mengalami metabolisme melalui mekanisme yang serupa dengan bromfeniramin.
Konjugasi dengan glutamin terutama terjadi pada senyawa endogen turunan aril
asam asetat, seperti fenilasetat dan indolilasetat. Difenhidramin dimetabolisis
menjadi turunan asam arilasetat, yang kemudian terkonjugasi dengan glutamin.
D. REAKSI KONJUGASI DENGAN GLUTATION ATAU ASAM
MERKAPTURAT
Konjugasi glutation memegang peranan penting pada proses detoksifikasi senyawa
elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas, seperti
kerusakan jaringan, karsinogenik, mutagenik dan teratogenik, karena membentuk ikatan
kovalen dengan gugus-gugus nukleofil yang terdapat pada protein dan asam nukleat sel
Glutation (GSH) adalah tripeptida (y-glutamilsisteinilglisin) yang terdapat pada banyak
jaringan, terutama di hati. GSH mengandung gugus nukleofil sulfhidril (SH), yang dapat
bereaksi dengan senyawa elektrofil reaktif sehingga dapat melindungi jaringan sel yang
penting. Gugus SH dari glutation dapat bereaksi dengan senyawa yang kekurangan
elektron, membentuk glutation S-substitusi, yang dimetabolisis lebih lanjut menjadi
turunan asam merkapturat. Proses ini melibatkan pemecahan enzimatik dua asam amino
dari glutation S-substitusi, yaitu glisin dan asam glutamat, dan dikatalisis oleh enzim
glutation S-transferase, yang terdapat pada sitoplasma hati dan ginjal. Turunan sistein S-
substitusi yang dihasilkan kemudian mengalami N-asetilasi menjadi turunan asam
merkapturat
Pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan perubahannya menjadi
asam merkapturat dapat dilihat pada Gambar 4.9. Untuk bereaksi dengan glutation,
senyawa elektrofil dapat melalui salah satu dari dua mekanisme umum sebagai
berikut:
a. Pemindahan nukleofil pada atom C atau heteroatom lain yang kekurangan elektron,
atau
b. Adisi nukleofil pada ikatan rangkap yang kekurangan elektron.
Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan organofosfat,
mempunyai atom C yang kekurangan elektron sehingga dapat bereaksi dengan
glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk konjugat glutation.
Contoh: metilparation, suatu insektisida organofosfat, mengalami detoksifikasi
oleh glutation melalui 2 jalur:
A. Jalur a: melibatkan substitusi nukleofil alifatik membentuk S-metilglutation.
b. Jalur b: melibatkan substitusi nukleofil aromatik membentuk S-para
nitrofenilglutation.
Reaksi substitusi nukleofil dengan glutation dapat dilihat pada Gambar
Reaksi substitusi nukleofil aromatik dengan GSH lebih mudah terjadi pada cincin yang
mengandung satu atau lebih gugus penarik elektron kuat, misalnya gugus Cl dan NO2.
Contoh: 2,4-diklornitrobenzen dengan mudah mengadakan reaksi substitusi nukleofil
dengan GSH sedang klorbenzen kemampuan reaksinya rendah.

Azatioprin, mengalami reaksi substitusi nukleofil heteroaromatik dengan GSH.

Menghasilkan 6-merkaptopurin yang aktif sebagai antikanker.
 
Contoh: benzo(a)piren-4,5-dioksida, 4-brombenzen oksida dan stiren oksida . Adisi
nukleofil GSH juga dapat terjadi pada ikatan rangkap a B-tidak jenuh yang
berkonjugasi dengan gugus karbonil. Reaksi ini disebut adisi Michael.
Dietilmaleat, akrolein, prednison dan digitoksigenin akan mengalami adisi Michael
Serupa dengan asam etakrinat.Pada beberapa kasus, hasil metabolik reaktif yang
mengandung sistema, B-tidak jenuh dapat bereaksi dengan GSH.Contoh: N-
asetilimidokuinon, suatu hasil metabolik oksidatif reaktif dari asetaminofen,
mengalami konjugasi dengan GSH membentuk turunan asam merkapturat
 2. REAKSI ASETILASI

Reaksi Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang

mengandung gugus amin primer, amin
aromatik,sulfonamida,hidrazin dan amin alifatik primer. Dalam hal
ini dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase. Jalur metabolisme
obat yang mengandung gugus amin primer contohnya seperti
amin aromatik primer (AR-NH2), sulfonamida (H2N-C6H4-SO2-),
hidrazin (-NH-NH2),hidrazid (-CONH-NH2) dan amin alifatik primer
(R-NH2) tidak banyak meningkatkan kelarutan namun fungsi
utamanya adalah membuat senyawa tidak aktif dan detoksifikasi.
Polimorfisme asetilasi
1. Tipe asetilator lambat yaitu konjugasi dengan asetil koenzim A pada individu
berjalan lambat.
2. Tipe asetilator cepat yaitu konjugasi dengan acsetil koenzim A pada individu
berjalan cepat.
Contoh obat : isoniazid, hidralazin dan prokainamid.
 3. REAKSI METILASI
Reaksi metilasi biasanya terjadi pada obat yg mengandung gugus SH. Reaksi metilasi
berperan penting pada proses biosintesis, beberapa senyawa endogen, seperti:
norepinefrin, epinefrin, dan histamin, serta untuk bioinaktivasi obat koenzim yang
terlibat adalah S-adenosilmetionin (SAM) dan dikatalisis oleh enzim metiltransferase.
Enzim metiltransferase, bermacam-macam, antara lain: katekol-O-metiltransferase
(COMT), fenil-Ometiltransferase, N-metiltransferase, dan Smetiltransferase. COMT
selektif thdp gugus 1,2-dihidroksifenol (katekol) dan metilasi terjadi pada gugus
hidroksi fenol posisi C3.
TERIMAKASI