DIURETIK

Yulius Baki Korassa.,S.Farm., M.Si., Apt

PROSES PENGANGKUTAN ELEKTROLIT
Setelah mengalami filtrasi di
glomerolus, filtrat akan melalui tubulus-
tubulus ginjal. Disini 80% ion Na+ ,Cl-
dan air akan diabsorpsi kembali di
tubulus proksimal. Ion Na+ direabsorpsi
dengan mekanisma pompa natrium
yang aktif sehingga memerlukan energi,
sedangkan reabsopsi Cl- dan air terjadi
secara pasif dengan mengikuti transfer
ion Na+ melalui keseimbangan elektrolit
dan tekanan osmotik, sehingga filtrat
yang keluar dari tubulus proksimal akan
tetap isotonik terhadap jaringan
interstitial. Sedangkan fungsi sekresi
Glukosa dan asam amino direabsorpsi secara
lebih berperan pada sekresi ion K+ dan
penuh, sehingga tidak terdapat dalam urin.
H+ di tubulus distal.
Selama perjalanannya melalui tubulus
Mekanisme reabsopsinya dengan cara
ginjal 99% air akan direabsopsi di sodium co-transport, yaitu dengan
tubulus proksimal dan ansa Henle menambahkan zat carier yang mengikat zat
(tubulus distal relatif impermeable tersebut dan membawanya ke sel epitel
terhadap air), sehingga di tubulus distal tubulus yang kemudian dipisahkan kembali
konsentrasi akan 99 kali lebih besar sebelum zat yang dibawa berdifusi secara
dari konsentrasi filtrat awal. pasif ke jaringan interstitial.
DIURETIK
Diuretik adalah senyawa yang dapat meningkatkan volume
urin. Diuretik bekerja terutama dengan meningkatkan
ekskresi ion-ion Na+, Cl- atau HCO3- yang merupakan
elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretik juga
menurunkan absorbsi kembali elektrolit di tubulus renalis
dengan melibatkan proses pengangkutan aktif.
Penggunaan:
Mengurangi udem yang disebabkan oleh meningkatnya
cairan luar sel (kegagalan jantung kongestif, kegagalan
ginjal, oligourik, sirosis hepatik, keracunan kehamilan,
glaukoma, hiperkalesmia, diabetes insipidus, penggunaan
jangka panjang kortikosteroid dan estrogen, penunjang
pengobatan hipertensi)
PEMBAGIAN:
1. Diuretik yang hanya meningkatkan ekskresi air tidak
mempengaruhi kadar elektrolit tubuh.
2. Diuretik yang dapat meningkatkan ekskresi Na+
(natriuretik)
3. Diuretik yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl-
(saluretik)

Urin diekskresikan oleh ginjal. Unit fungsional dari ginjal

adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus
proksimalis dan distalis, loop of Henle dan saluran
pengumpul.
7 KELOMPOK DIURETIK
1. Diuretik osmotik
2. Diuretik pembentuk asam
3. Diuretik merkuri organik
4. Diuretik penghambat karbonik anhidrase
5. Diuretik turunan tiazida
6. Diuretik hemat kalium
7. Diuretik loop
DIURETIK OSMOTIK
Diuretik osmotik mempunyai tempat kerja :
a.Tubuli proksimal Diuretik osmotik ini bekerja pada tubuli
proksimal dengan cara menghambat reabsorpsi natrium dan air
melalui daya osmotiknya.
b.Ansa enleDiuretik osmotik ini bekerja pada ansa henle dengan
cara menghambat reabsorpsi natrium dan air oleh karena
hipertonisitas daerah medula menurun.
c.Duktus KoligentesDiuretik osmotik ini bekerja pada Duktus
Koligentes dengan cara menghambat reabsorpsi natrium dan air
akibat adanya papillary wash out, kecepatan aliran filtrat yang
tinggi, atau adanya faktor lain.Istilah diuretik osmotik biasanya
dipakai untuk zat bukan elektrolilit yang mudah dan cepat
diekskresi oeh ginjal.

contoh: manitol, glukosa, sukrosa dan urea.

DIURETIK PEMBENTUK ASAM
 Senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin
bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa
golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan
asidosis hiperkloremik sistemik.
 Contoh: amonium klorida, amonium nitrat dan kalsium
klorida
 Mekanisme
kerja:
DIURETIK MERKURI ORGANIK
 Mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi
dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-
ase) yang berperan pada produksi energi yang
diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam
membran tubulus, sehingga enzim menjadi tidak aktif.
Akhibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+ dan Cl- di
tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama
dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek
diuresis.
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
Diuretik merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3
atom C dan satu atom Hg pada salah satu ujung rantai yang
mengikat gugus hidrofil X.
 R= gugus aromatik, heterosiklik atau asiklik yang terikat pada
rantai propil melalui gugus karbamoil. Gugus R sangat
menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi diuretik.
 Y= biasanya gugus metil dapat pula gugus etil secara umum
pengaruh gugus terhadap sifat senyawa adalah kecil.
 X=substitusi yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus
teofilin, yang dapat menurunkan toksisitas obat, mengurangi
efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan absorpsi dan
juga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X
adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau
tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan
efek iritasi setempat.
DIURETIK PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE
 Senyawa penghambat anhidrase adalah saluretik,
digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang
ringan dan moderat, sebelum ditemukan diuretik
golongan tiazid.
Mekanisme kerja
 Karbonik anhidrase adalah metaloenzim yang berperan
dalam pembentukan asam karbonat, sebagai hasil
reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat
yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi H+ dan
HCO3-. Ion H+ inilah yang digunakan sebagai pengganti
ion-ion Na+ dan K+ yang diabsopsi kembali dalam
tubulus renalis.
Beberapa hipotesis;
 Karena struktur gugus sulfamil mirip dengan asam
karbonat, diuretik yang mengandung gugus sulfamil,
seperti turunan sulfonamid dan tiazid, dapat
menghambat enzim karbonik anhidrase dan antagonis
ini bukan tipe kompetitif.
 Adanya atom nitrogen pada gugus sulfonamid yang
bersifat sangat nukleofil dapat bereaksi dengan
karbonik anhidrase dan menghambat kerja enzim.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS:
 Yang berperan terhadap aktivitas diuretik penghambat
karbonik anhidrase adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan
disubstitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan aktivitas
diuretik karena pengikatan obat-reseptor menjadi lemah.
 Pemasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid)
dapat meningkatkan aktivitas obat dan memperpanjang masa
kerja obat. Hal ini disebabkan karena metazolamid
mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi
kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan afinitas
terhadap enzim lebih besar.
 Modifikasi yang lain dari struktur asetazolamid secara umum
akan menurunkan aktivitas. Deasetilasi akan menurunkan
aktivitas dan perpanjangan gugus alkil pada rantai asetil
akan meningkatkan toksisitas.
DIURETIK TURUNAN TIAZID
 Mengandung gugus sulfamil sehingga dapat
menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui
bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya
pemblok proses pengangkutan aktif ion klorida dan
absorpsinya kembali ion yang menyertainya pada loop
of Henle, dengan mekanisme yang belum jelas,
kemungkinan karena peran dari prostaglandin. Turunan
tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di
tubulus distalis tetapi efeknya relatif lemah.
FARMAKOKINETIK

 Tiazid diabsorpsi dengan baik dalam

traktus gastrointestinal (GI).
Hidroklorotiazid memiliki kekuatan ikat
protein yang lebih lemah dibandingkan
dengan furosemid.
 Waktu paruh tiazid lebih panjang
daripada diuretik loop (kuat). Untuk
alasan ini tiazid harus diberikan pada pagi
hari untuk menghindari nokturia
(berkemih di malam hari).
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS:
1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2
atau Co2. Gugus SO2 mempunyai aktivitas yang lebih
besar.
2. Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah,
biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti alkil
terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan
CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada
C3-C4 dapat meningkatkan aktivitas diuretik ± 10
kali.
5. Substitusi langsung pada posisi 4,5 atau 8 dengan
gugus alkil akan menurunkan aktivitas diuretik.
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS:
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat
penting seperti l dan F3. Hilangnya gugus tersebut
menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian
gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa
dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi.
Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak
mempunyai aktivitas diuretik.
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan
gugus-gugus elektronegatif lain membentuk gugus induk
baru yang dinamakan diuretik seperti tiazid (thiazide-like
diuretics) seperti pada turunan salisilanilid (xipamid),
turunan benzhidrazid (klopamid dan indapamid) dan
turunan ptalimidin.
THIAZIDE –LIKE DIURETIC
Beberapa perubahan
struktural senyawa
thiazide yang memiliki
efek diuretik
1. QUINAZOLINONE DERIVATIVE

 Sulfone kelompok diganti dengan thiazide kelompok

karbonil.
 Efek diuretik dan efek samping seperti thiazide.
 Co:Quinethazone, metolazone.
2. PHTHALIMIDINE DERIVATIVE

Cincin terbuka
dari
quinazolidine
 Apakah analog quinazolinones.
Zat dalam grup ini memiliki pengaruh yang lebih kuat dari
hydrochlorothiazide
 Durasi aksi dalam tubuh.
 Saat memasuki tubuh diubah menjadi bentuk aktif dengan
efek diuretik.
3. INDOLINE DERIVATIVE
 Membuka sebuah
cincin thiazide.
 Sebuah bagian
chlorobenzamide.
 Sulfonamide hanya 1
grup.
 efek diuretik seperti
thiazide, namun efek
antihipertensi yang
lebih baik.
indapamide
DIURETIK HEMAT KALIUM
Mekanisme:
 Diuretik hemat kalium ini bekerja pada hilir tubuli
distal dan duktus koligentes daerah korteks dengan
cara menghambat reabsorpsi natrium dan sekresi
kalium dengan jalan antagonisme kompetitif
(sipironolakton) atau secara langsung (triamteren dan
amilorida).

Pembagian:
 Diuretik dengan efek langsung (amilorid dan
triamteren)
 Antagonis aldosteron (spironolakton)
 DIURETIC HEMAT KALIUM
KLASIFIKASI MENURUT JENIS MEKANISME

1. Aldosterone antagonist
spironolactone

2. Non aldosterone antagonist

Triamterene, amiloride
 ALDOSTERONE ANTAGONIST
Spironolactone adalah prototipe.
 Bertindak sebagai antagonis kompetitif
aldosteron.

spironolactone
Diuretik yang mempertahankan kalium menyebabkan
diuresis tanpa kehilangan kalium dalam urine.
Spironolakton, yang merupakan antagonis aldosteron dan
bersaing dengan reseptor tubularnya yang terletak di
nefron sehingga mengakibatkan retensi kalium dan
peningkatan ekskresi air serta natrium. Obat ini juga
meningkatkan kerja tiazid dan diuretik loop.
Diuretik yang mempertahankan kalium lainnya termasuk
amilorida, yang bekerja pada duktus pengumpul untuk
menurunkan reabsorpsi natrium dan ekskresi kalium
dengan memblok saluran natrium, tempat aldosteron
bekerja.
Diuretik ini digunakan bersamaan dengan diuretik yang
menyebabkan kehilangan kalium serta untuk pengobatan
edema pada sirosis hepatis
5.2 NON ALDOSTERONE
ANTAGONIST
Triamterene
 Sebuah turunan
pteridine (asam
folat, riboflavin)
untuk mengganggu
pertukaran ion pada
tubulus distal.
5.2 NON ALDOSTERONE
ANTAGONIST
Amiloride
 Struktur Pyrazine
adalah analog terbuka
triamterene
DIURETIKA LOOP
Mekanisme kerja:
1. Penghambat enzim Na+, K+, ATP-ase
2. Penghambat atau pemindahan siklik-AMP
3. Penghambat glikosis

Pembagian:
 Turunan asam fenoksiasetat
 Turunan sulfonamid
TURUNAN ASAM FENOKSIASETAT
 Asam etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena
dapat berinteraksi dengan gugus sulfhidril enzim yang
bertanggungjawab pada proses absorbsi kembali Na+ di
tubulus renalis, yang berperan pada interaksi tersebut
adalah gugus α, β-ikatan rangkap tidak jenuh.
PADA TURUNAN FENOKSIASETAT AKTIVITAS OPTIMAL DICAPAI
BILA:
1. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin
benzen
2. Gugus akriloil sulfhidril yang reaktif terletak pada
posisi para dari gugus asam oksiasetat
3. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3
atau posisi 2 dan 3
4. Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C
terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus
akriloil.
5. Atom-atom H terletak pada posisi ujung –C=C dari
gugus akriloil.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
1. Reduksi gugus αβ-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas,
karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim.
2. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas.
3. Adanya gugus etil pada atom Cβ membuat senyawa mempunyai
aktivitas maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin
menurun.
4. Substitusi pada cinin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto
cincin aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibanding
substitusi pada posisi meta, karena efek induktif gugus penarik
elektron tersebut dapat menunjang serangan nukleofil terhadap
gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau metil pada posisi orto dan meta
akan lebih meningkatkan aktivitas. Adanya gugus pendorong
elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau
alkoksi akan menurunkan aktivitas secara dratis.
5. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan
aktivitas, letak gugus orto atau meta akan menurunkan aktivitas.
TURUNAN SULFAMOIL BENZOAT
Pembagian:
 Asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat

Contoh= furosemid, azosemid

 5-sulfamoil-3-aminobenzoat

Contoh= bumetanid dan piretanid

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
 Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat
mempunyai aktivitas diuretik optimum.
 Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk
aktivitas diuretik optimum.
 Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti
gugus Cl dan CF3, dapat pula diganti dengan gugus fenoksi,
alkoksi, anilino, benzil, benzoil atau C6H5-S-, dengan disertai
penurunan aktivitas.
 Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen
pada gugus 2 amino relatif terbatas, hanya gugus furfuril,
benzil dan tienilmetil yang menunjukan aktivitas diuretik
optimal.
 Pada turunan asam 5 sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen
pada gugus 3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi
aktivitas diuretik optimal.