 Kimia Farmasi 

Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Diuretika

Masih ingatkah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan zat-zat yang dapat
memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal.
Diuretika merupakan obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah
diuretik mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume
urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan ) zat-zat
terlarut dan air. Cairan. Diuretika bekerja terutama dengan meningkatkan ekskresi ion-ion
Na+ , Cl- , atau HCO3-, yang merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretika juga
menurunkan absorpsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses
pengangkutan aktif. Fungsi utama diuretika adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang
berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel
kembali menjadi normal.
Sebelum membahas lebih lanjut mengenai diuretika, terlebih dahulu kita harus
memahami bagaimana proses pembentukan urin di ginjal. Ginjal berfungsi memelihara
kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Selain
itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari
ginjal adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle
dan saluran pengumpul. Adapun proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yaitu:
1. Filtrasi
Filtrasi merupakan proses penyaringan darah yang mengandung zat-zat sisa
metabolisme. Proses ini terjadi di glomerulus. Hasil filtrasi glomerulus kemudian akan
menuju kapsula bowman dan dihasilkan urin primer. Urin primer terdiri atas air, gula,
asam amino, garam/ion anorganik, urea.
2. Reabsorpsi
Proses reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal yang nantinya akan menghasilkan urin
sekunder. Urin primer yang terkumpul di kapsula bowman masuk ke tubulus proksimal
dan terjadi reabsorpsi. Pada proses ini, terjadi proses penyerapan kembali zat-zat yang
masih berguna bagi tubuh oleh dinding tubulus lalu masuk ke pembuluh darah yang
mengelilingi tubulus. Zat-zat yang diserap kembali antara lain glukosa, asam amino,
ion-ion anorganik. Hasil dari reabsoprsi urin primer adalah urin sekunder yang
mengandung sisa limbah nitrogen dan urea. Urin sekunder kemudian masuk ke loop of
henle (lengkungan henle). Pada tahap ini, terjadi osmosis air di lengkungan henle
desenden sehingga volume urin sekunder berkurang dan menjadi pekat. Ketika urin
sekunder mencapai lengkungen henle asenden, garam Na+ dipompa keluar dari tubulus
sehingga urin menjadi lebih pekat.

113
  Kimia Farmasi 

3. Augmentasi
Urin sekunder dari lengkungan henle kemudian akan masuk ke tubulus distalis untuk
masuk tahap augmentasi (pengumpulan zat-zat yang tidak dibutuhkan lagi oleh tubuh).
Zat sisa yang dikeluarkan oleh pembuluh kapiler adalah ion hydrogen (H+), ion kalium
(K+), NH3 dan kreatinin. Setelah melewati tubulus distalis, urin banyak kehilangan air
sehingga urin makin pekat. Proses augmentasi ini menghasilkan urin yang
sesungguhnya. Urin sesungguhnya ini mengandung urea, asam urine, ammonia, sisa-
sisa pembongkaran protein dan zat-zat yang berlebih dalam darah seperti vitamin,
obat-obatan, hormon serta garam mineral. Urin sesungguhnya ini kemudian menuju ke
saluran pengumpul untuk dibawa ke perlvis yang kemudian menuju kandung kemih.
Urin inilah yang akan keluar melalui uretra.

Proses pembentukan urin ditampilkan secara skematik pada Gambar 4.1. berikut
beserta bagian-bagian nefron.

Gambar 4.1. Proses Pembentukan Urin

A. PENGGOLONGAN DIURETIKA

Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu:
1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar
elektrolit tubuh.
2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik).
3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).

Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotik,
diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik
anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop. Berikut
penjelasan dari masing-masing kelompok diuretika.

114
  Kimia Farmasi 

1. Diuretika Osmotik
Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan
mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosis. Umumnya diuretika osmotik
mempunyai berat molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif
disaring melalui kapsula Bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis.
Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke
tubulus renalis, yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa, sehingga terjadi
diuresis.
Diuretika osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air.
Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit,
dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia. Contoh: manitol, glukosa, sukrosa, dan
urea.
Manitol adalah diuresis osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai keadaan
sembab, bila turunan tiazida sudah tidak efektif lagi. Manitol juga digunakan sebagai bahan
diagnostic untuk mengukur kecepatan filtrasi glomerulus. Dosis diuretik : 50-200 g/hari,
diberikan melalui infuse I.V.200 mg/kg bb dengan kadar 15-25%.

2. Diuretika Pembentuk Asam

Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin
bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah
dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sismetik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain
adalah iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidaknormalan fungsi
ginjal. Contoh: ammonium klorida, ammonium nitrat, dan kalsium klorida. Mekanisme kerja
dari golongan diuretika pembentuk asam ditampilkan pada Gambar 4.2.

Gambar 4.2. Mekanisme Kerja Diuretika Pembentuk Asam

Penggunaan ammonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-
2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi ammonia, yang akan
menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4+ , yang segera berinteraksi dengan ion Cl-
membentuk NH4Cl dan kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun
secara drastis. Reaksi penetralan kelebihan asam ini ditampilkan pada Gambar 4.3. berikut.

115
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.3. Reaksi Penetralan Kelebihan Asam oleh Tubuh (Ginjal)

NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena
dapat meningkatkan sekresi cairan saluran napas sehingga mudah dikeluarkan.

3. Diuretika Merkuri Organik

Diuretika merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali
ion-ion Na+, Cl- dan air. Absorpsi pada saluran cerna rendah dan menimbulkan iritasi
lambung sehingga pada umumnya diberikan secara parenteral. Dibanding obat diuretik lain,
penggunaan diuretika merkuri organik mempunyai beberapa keuntungan, antara lain tidak
menimbulkan hipokalemi, tidak mengubah keseimbangan elektrolit dan tidak mempengaruhi
nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik yang berat
sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik.
Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan
gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang
diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim
menjadi tidak aktif (Gambar 4.4.). Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+ dan Cl- di tubulus
menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga
terjadi efek diuresis

Gambar 4.4. Mekanisme diuretika merkuri organik

Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom
Hg pada salah satu ujung rantai, yang mengikat gugus hidrofil X. Struktur umum diuretika
merkuri organik sebagaimana terlihat pada Gambar 4.5. di bawah :

116
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.5. Struktur umum diuretika merkuri organik

Keterangan :
R1 : gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui
gugus karbamoil. Gugus R sangat menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi
diuretika
2
R : biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap
sifat senyawa adalah kecil.
X : substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat
menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan
kecepatan absorpsi, dan juga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X
adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau tiosorbitol, dapat mengurangi
toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.

Contoh senyawa diuretika merkuri organik dapat dilihat pada Gambar 4.6 – 4.8 berikut ini :

Gambar 4.6. Struktur molekul Meretoksilin

Gambar 4.7. Struktur molekul Meretoksilin

Gambar 4.8. Struktur molekul Meretoksilin

117
  Kimia Farmasi 

4. Diuretika Penghambat Karbonik Anhidrase

Diuretika penghambat karbonik anhidrase (CA) merupakan senyawa golongan
sulfonamid. Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara
luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum ditemukannya diuretika
turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan
saluran cerna, menurunya nafsu makan, parestesia, asidosis sistemik, alkalisasi urin dan
hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik dan alkalinisasi urin dapat mengubah secara
bermakna perbandingan bentuk terionisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain dalam
cairan tubuh, sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan, metabolism, ekskresi
aktifitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas
karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang, diuretika penghambat karbonik anhidrase
lebih banyak digunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaucoma, dikombinasi
dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous humour
dan menurunkan tekanan dalam mata.
Karbonik anhidrase adalah metaloensim yang berperan dalam pembentukan asam
karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat yang terbentuk
kemudian terionisasi menjadi H+ dan HCO3-. Ion H+ inilah yang digunakan sebagai pengganti
ion-ion Na+ dan K+ yang diabsorpsi kembali ke tubulus renalis.
Mekanisme kerja di atas di gambarkan secara skematik pada Gambar 4.9 sebagai berikut:

Gambar 4.9. Mekanisme kerja diuretik penghambat karbonik anhidrase

Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga
jumlah ion H+ sebagai pengganti ion Na+ juga menurun. Akibatnya jumlah ion Na+ yang
diabsorpsi kembali akan menurun dan ion Na+ yang tertinggal, bersama-sama dengan ion
HCO3- dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan
menyebabkan efek diuresis.

Gambar 4.10. Hubungan struktur diuretik karbonik anhidrase

118
  Kimia Farmasi 

1. Yang berperan terhadap aktivitas diuretika penghambat karbonik anhidrase adalah

gugus sulfamil bebas. Mono dan subtitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan
aktivitas diuretik karena pengikatan obat – reseptor lemah.
2. Pemasukan gugusan metil pada asetazolamid ( metazolamid ) dapat meningkatkan
aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena
metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi kembali pada
tubulus menjadi lebih baik dan afinitas terhadap enzim lebih besar. Metazolamid
mempunyai aktivitas diuretik 5 kali lebih besar dibanding asetazolamid.
3. Modifikasi yang lain dari struktur asetazolamid secara umum akan menurunkan
aktivitas. Destilasi akan menurunkan aktivitas dan perpanjangan gugus alkil pada rantai
asetil akan meningkatkan toksisitas

Contoh :
a. Asetazolamid, diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui urin
dalam bentuk tidak berubah ± 70%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam
setelah pemberian oral, dengan waktu paruh ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan
untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit
mal, dikombinasikan dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis sebagai diuretik
dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2 – 4 dd.
b. Metozolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik.
Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek
puncak dalam 6 – 8 jam.

5. Diuretika Turunan Tiazida

Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-
ion Na+, Cl-, dan air. Turunan ini juga meningkatkan eksresi ion-ion K+, Mg2+ dan HCO3- dan
menurunkan ekskresi asam urat. Diuretika turunan tiasida terutama digunakan untuk
pengobatan sembab pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada
pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara langsung
menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi
dengan obat-obat anti hipertensi, seperti reserpin dan hidralazin, untuk pengobatan
hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi. Diuretika turunan tiasida menimbulkan efek
samping hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai
yang akut.
Diuretika mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonil
anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblokan proses
pengangkutan aktif ion klorida, dan absorbsi kembali ion yang menyertainya pada loop of
henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin
turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase ditubulus distalis tetapi efeknya
relatif lemah.

119
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.11. Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida

Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida yang secara
skematis ditampilkan pada Gambar 4.11. :
1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2 mempunyai
aktivitas yang lebih besar.
2. Pada posisi 2 ada subsituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada subsituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-
C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan
aktivitas diuretik ± 10 kali.
5. Subtitusi langsung pada posisi 4, 5, atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3.
Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian
gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga
memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan
disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif
lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (thiazide-
like diuretics) seperti turunan salisilanilid, turunan benzhidrazid dan turunan
ptalimidin.

Adapun senyawa yang termasuk dalam turunan tiazida adalah senyawa turunan
klorotiazid dan hidroklorotiazid, sebagaimana yang tersaji dalam tabel di bawah ini

1. Turunan klorotiazida

Gambar 4.12. Struktur senyawa turunan klorotiazida

120
  Kimia Farmasi 

Contoh senyawa obat diuretika turunan klorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.1 berikut ini.

Tabel 4.1. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Klorotiazida

Nama Generik Nama Dagang R R1
Klorotiazida, USP Diuril –Cl –H
Benztiazida, USP Exna, Hydrex –Cl

2. Turunan hidroklorotiazida

Gambar 4.13. Struktur diuretika turunan hidroklorotiazida

Contoh senyawa obat diuretika turunan hidroklorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.2 berikut
ini.
Tabel 4.2. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Hidroklorotiazida

Nama Generik Nama Dagang R R1 R2

Hidroklorotiazida, USP HydroDIURIL, –Cl –H –H
Esidrix, Oretic
Hidroflumetiazida, USP Saluron, diucardin –CF3 –H –H
Bendroflumetiazida, USP Naturetin –CF3 –H

Triklormetiazida, USP Naqua, Metahydrin –Cl –CHCl2 –H

Metiklotiazida, USP Enduron, –Cl –CH2Cl –CH3
Aquatensen
Politiazida, USP Renese –Cl –CH2–S– CH2–CF3 –CH3

Siklotiazida, USP Anhydron –Cl –H

Penggunaan diuretik turunan tianisida memberikan efek negatif yang sangat mudah
diprediksi karena komposisi kimianya atau tempat kerjanya disepanjang nefron. Efek negatif
dari penggunaan diuretik turunan tianisida adalah :

121
  Kimia Farmasi 

1. menyebabkan reaksi hipersensitivitas seperti urtikaria, demam akibat obat, diskrasias

darah, dan nefritis interstisial karena semua diuretik ini memiliki gugus sulfamoil;
2. menyebabkan hipokalemia akibat peningkatan eksresi k+ di ginjal yang diinduksi oleh
diuretik;
3. pada awal penggunaannya, diuretik ini menghasilkan sedikit penurunan pada curah
jantung;
4. penggunaan tiazida dan diuretik mirip-tiazida dalam jangka panjang kadang-kadang
menyebabkan hiperkalsemia atau hiperurisemia.

6. Diuretika Hemat Kalium

Diuretika hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktifitas natriuretik ringan
dan dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+ senyawa tersebut bekerja pada tubulus distalis
dengan cara memblok penukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+
dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air, aktifitas diuretiknya relatif lemah, biasanya di
berikan bersama-sama dengan diuretika turunan tiasida. Kombinasi ini menguntungkan
karena dapat mengurangi sekresi ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan
menimbulkan efek aditif, obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat
memperberat penyakit diabetes dan pirai, serta menyebabkan gangguan pada saluran cerna.
Diuretika hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul,dengan mengubah kekuatan
pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorbsi kembali ion Na+ dan ekskresi
ion K+ sehingga meningkatkan ekskresi ion Na+ dan Cl- dalam urine.
Berdasarkan efek yang ditimbulkannya, diuretika hemat kalium dibagi menjadi 2
kelompok, yaitu:

1. Diuretika dengan efek langsung

Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika hemat kalium dengan
efek langsung adalah Amilorid dan Triamteren. Berikut penjelasan lebih detail tentang
Amilorid dan Triamteren.
a. Amilorid HCl, merupakan diuretika turunan pirazin. Selain bekerja melalui
mekanisme kerja diatas, Amilorid HCl juga dapat mengubah permeabilitas
membran terhadapion Na+ dan menyebabkan retensi ion K+ dan H+. Amilorid
digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi
2 – 3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tertinggi dicapai dalam 3 –
4 jam, waktu paro ± 6 jam dan mempunyai masa kerja cukup panjang ± 24 jam.
Penggunaan obat dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasikan dengan
diuretika turunan tiazida. Dosis oral untuk diuretik adalah 5 mg 1 – 2 dd,
sedangkan dosis oral untuk mengontrol hipertensi adalah 5 mg 1 dd. Struktur
molekul Pirazin dan Amilorid ditampilkan pada Gambar 4.14. berikut.

122
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.14. Struktur molekul Pirazin dan Amilorid

b. Triamteren adalah diuretika turunan pteridin, absorpsi dalam saluran cerna
cepat tetapi tidak sempurna. Ketersediaan hayatinya sebesar 30 – 70%, pada
cairan tubuh ± 45 – 75% dan terikat oleh protein plasma. Kadar protein tertinggi
obat dicapai dalam 1 – 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh
biologis 2 – 4 jam. Dosis diuretik Triamteren adalah 150 – 300 mg/hari. Struktur
molekul Pteridin dan Traimteren ditampilkan pada Gambar 4.15.

Gambar 4.15. Struktur molekul Pteridin dan Traimferen

2. Diuretika Antagonis Aldosteron

Aldosteron, adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis.
Merupakan senyawa yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan
absorpsi kembali ion Na+ dan Cl- seta ekskresi ion K+ dalam saluran pengumpul. Contoh
senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika antagonis aldosteron adalah
Spironolakton.
Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti spironolakton
bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor
pada saluran pengumpul, dimana terjadi pertukaran ion Na+ dan K+. penghambatan tersebut
menyebabkan peningkatan ekskresi ion Na+ dan Cl-, serta retensi ion K+.
Anda mungkin dapat menduga bahwa penghambatan pertukaran Na+ dalam cairan
luminal dengan K+ dan H+ intraseluler dapat menyebabkan retensi ion K+ dan H+ pada
individu tertentu. Efek merugikan yang penting pada Spironolakton antara lain hiperkalemia
dan asidosis metabolik ringan khususnya pada individu dengan fungsi ginjal yang buruk. Oleh
sebab itu, pasien yang menggunakan Spironolakton harus diperingatkan untuk tidak
mengonsumsi suplemen K+. Penggunaan spironolakton bersama obat lain seperti inhibitor
enzim pengonfersi angiotensis (ACE), antagonis reseptor angiotensis II, bloker B-adrenergik

123
  Kimia Farmasi 

perlu mendapatkan perhatian karena dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi [K+]

plasma. Selain itu, spironolakton dapat menyebabkan ginekomastia pada pria dan payudara
melunak serta gangguan menstruasi pada wanita karena aktifitas residu hormonalnya.
Ginekomastia terjadi pada sekitar 6-10% pria yang diberikan dosis 50 mg/hari atau kurang
hingga 52% pria yang diberikan dosis lebih dari 150 mg/hari. Efek merugikan lainnya antara
lain gejala gastrointestinal minor dan ruam.
Spironolakton dapat digunakan secara tunggal sebagai diuretik yang sangat lemah
untuk mengeluarkan cairan edema pada individu gagal jantung kongestif, sirosis hati yang
disertai dengan asites, atau sindrom nefrotik atau sebagai senyawa antihipertensi. Namun,
penggunaan utamanya adalah kombinasi dengan diuretik yang bekerja pada tempat 2 atau 3
dalam upaya mengurangi hilangnya K+ dalam urine yang disebabkan oleh golongan diuretik
tempat 2 atau 3.

7. Diuretika LOOP
Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktifitasnya jauh lebih
besar dibanding turunan tiasida dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok
pengangkutan aktif NaCl pada loop Henle sehingga menurunkan absorbsi kembali NaCl dan
meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25% .
Model kerja diuretika loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti, tetapi
ada 3 hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tersebut
yaitu:
1. Penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase;
2. Penghambatan atau pemindahan siklik-AMP;
3. Penghambatan glikolisis.
Diuretika loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti hiperurisemi,
hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis, kelainan hematologis, dan
dehidrasi. Biasanya diuretika loop digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut,
sembab arena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena keracunan kehamilan,
sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Diuretik loop dapat digunakan
berkombinasi dengan obat antihipertensi, seperti L-α-metildopa untuk pengobatan
hipertensi yang cukup berat dan berat.
Struktur kimia golongan ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua
kelompok, yaitu :

1. Turunan Asam Fenoksiasetat.

Contoh senyawa obat yang termasuk dalam kelompok diuretika loop dari turunan
asam fenoksiasetat adalah Asam Etakrinat. Struktur molekul Asam Etakrinat
ditampilkan pada Gambar 4.16.

124
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.16. Struktur molekul Asam Etakrinat

Asam Etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan

gugus sulfhidril enzim yang bertanggungjawab pada proses absorpsi kembali Na+ di tubulus
renalis. Gugus yang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus α, β-ikatan rangkap tidak
jenuh. Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila:
a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen
b. Gugus akriloil sufhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam
oksiasetat.
c. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3
d. Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a dari
karbonil pada gugus akriloil.
e. Atom-atom H terletak pada posisi ujung –C=C- dari gugus akriloil.

Hubungan struktur dan aktivitas pada asam etakrinat sebagai diuretik dijelaskan
sebagai berikut:
a. Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas, karena
senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim;
b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas;
c. Adanya gugus etil pada atom Cβ membuat senyawa mempunyai aktivitas
maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin menurun;
d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto c incin
aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibandingkan substitusi pada
posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebut dapat
menunjang serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau
metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas. Adanya gugus
pendorong elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi,
akan menurunkan aktivitas secara drastis;
e. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak
gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas.

125
  Kimia Farmasi 

2. Turunan Sulfamoil Benzoat

Turunan sulfamoil benzoat dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-
sulfamoil-2-aminobenzoat dan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat. Contoh asam 5-sulfamoil-
2-aminobenzoat adalah furosemid, dan azosemid, sedangkan contoh asam 5-sulfamoil-3-
aminobenzoat adalah bumetanid, dan piretanid.
Hubungan struktur dan aktivitas turunan sulfanoil benzoat sebagai diuretik dijelaskan
sebagai berikut :
a. Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat mempunyai
aktivitas diuretik optimum.
b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas diuretik
yang optimum
c. Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus-gugus Cl dan
CF3, dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6-H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH-
), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, dengan disertai penurunan aktivitas
d. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus 2 amino
relatif terbatas, hanya gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang menunjukkan
aktivitas diuretik optimal.
e. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada gugus 3 amino
relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik optimal.

Contoh senyawa obat diuretika LOOP yang merupakan turunan sulfamoil benzoat
adalah :
a. Furosemid, merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8 – 10 kali diuretika
tiazida. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5 – 1 jam setelah pemberian oral, dengan masa
kerja yang relatif pendek ± 6 – 8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat,
ketersediaanhayatinya 60 – 69% pada subyek normal, dan ± 91 – 99% obat terikat oleh
plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai 0,5 – 2 jam setelah pemberian secara
oral, dengan waktu paro biologis ± 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan
hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah.

Gambar 4.17. Struktur molekul Furosemida

b. Bumetanid, merupakan diuretic yang kuat dengan masa kerja pendek (±4 jam).
Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3 dapat meningkatkan aktivitas diuretic
sampai ±50 kali, tetapi masa kerjanya pendek.

126
  Kimia Farmasi 

Gambar 4.18. Struktur molekul Bumetanida

Latihan

1) Jelaskan pengertian dari diuretika!

2) Sebutkan dan jelaskan penggolongan diuretika berdasarkan efek terapinya!
3) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika penghambat karbonil anhidrase!
4) Jelaskan hubungan struktur aktivitas diuretika golongan fenoksiasetat!
5) Jelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas diuretika merkuri organik!

Petunjuk Jawaban Latihan

Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Diuretika.

Ringkasan

1. Diuretika merupakan zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis)

melalui kerja langsung terhadap ginjal.
2. Ginjal berfungsi memelihara kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat
asing dan sisa pertukaran zat. Selain itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam
dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari ginjal adalah nefron yang terdiri dari
glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle dan saluran pengumpul.
Proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yakni proses filtrasi, reabsoprsi dan
augmentasi
3. Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu: (1).
Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar
elektrolit tubuh. (2). Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik). (3).
Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).
4. Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotic,
diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik
anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop

127
  Kimia Farmasi 

Tes 1

Pilih satu jawaban benar !

1) Zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung
terhadap ginjal disebut ....
A. analgetika
B. anestetika
C. diuretika
D. antiradang

2) Proses pembentukan urin di ginjal secara berurutan adalah ....

A. filtrasi-reabsorpsi-augmentasi
B. filtrasi-augmentasi-reabsorpsi
C. augmentasi-reabsorpsi-filtrasi
D. reabsorpsi-augmentasi-filtrasi

3) Di bawah ini yang termasuk obat golongan diuretika osmotik adalah

A. mannitol
B. furosemida
C. klorotiazid
D. spironolakton

4) Meretoksilin adalah diuretika golongan ....

A. osmotik
B. penghambat asam
C. merkuri organik
D. penghambat karbonil anhidrase

5) Pada diuretika penghambat karbonil anhidrase, gugus yang berperan adalah ....
A. gugus hidroksil
B. gugus sulfamoil
C. gugus amina
D. gugus keton

6) modifikasi struktur berikut ini yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika golongan
adalah....
A. substitusi alkil pada C4
B. substitusi alkil pada C5
C. substitusi alkil pada C6
D. hilangnya ikatan rangkap pada C3-C4

128
  Kimia Farmasi 

7) Benztiazida merupaka diuretika turunan ....

A. klortiazida
B. hidroklortiazida
C. fenoksiasetat
D. pteridin

8) Asam etakrinat merupakan diuretika turunan ....

A. klortiazida
B. hidroklortiazida
C. fenoksiasetat
D. pteridin

9) Modifikasi struktur turunan fenoksiasetat yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika

adalah ....
A. Reduksi gugus α,β keton tidak jenuh
B. gugus oksiasetat pada posisi para
C. gugus oksiasetat pada posisi meta
D. gugus oksiasetat pada posisi orto

10) Furosemida merupakan diuretika golongan ....

A. fenoksiasetat
B. tiazida
C. sulfamoil benzoate
D. merkuri organic

129