KIMIA FARMASI MEDISINAL

DIURETIKA

Sumantri
Daftar Pustaka:
Abraham, D.J., (Ed.), 2003, Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,
Sixth Edition, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York.
Foye, W.O., Lemke, T.L., & Williams, D.A., 2009, Principles of Medicinal
Chemistry, 5th Ed., Lea & Febiger, Boston.
Mutschler, E., 1999, Dinamika Obat, Edisi V, Penerbit ITB, Bandung.
Siswandono, Soekardjo, B., (Ed.), 2016, Kimia Medisinal, Edisi Kedua, Cetakan
Pertama, Airlangga University Press, Surabaya.
Thomas, G., 2007, Medicinal Chemistry, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.,
New York.
Wilson, C.O., Gisvolds, O., & Doorge, R.F. (Ed.), 2011, Textbook of Organic
Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 12th Ed., Lippincott Co., Toronto.
 Diuretika adalah obat yang dapat memperbanyak & mempercepat
pengeluaran urin (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal.
 Proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yaitu :
1. filtrasi : proses ini terjadi di glomerulus.
2. reabsorpsi : proses ini terjadi di tubulus proksimal.
3. augmentasi: pengumpulan zat-zat yang tidak dibutuhkan lagi oleh
tubuh urin yg sesungguhnya ini menuju ke
saluran pengumpul untuk dibawa ke pelvis yang
kemudian menuju kandung kemih urin
keluar melalui uretra.
Gb.1. Proses pembentukan urin.
Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi 3 kelompok,
yaitu:
1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi
kadar elektrolit tubuh.
2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik).
3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).
Secara umum diuretika dibagi menjadi 7 kelompok yakni:
1. diuretika osmotik
2. diuretika pembentuk asam
3. diuretika merkuri organik
4. diuretika penghambat karbonik anhidrase
5. diuretika turunan tiazida
6. diuretika hemat kalium
7. diuretika loop
1. Diuretika osmotik
 Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi
urin dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosis.
 Bila diberikan dalam larutan pekat akan menarik air dan elektrolit
ke tubulus renalis oleh perbedaan tekanan osmose diuresis.
 Contoh: manitol, glukose, sukrose, urea.
2. Diuretika pembentuk asam
 Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat
menyebabkan urin bersifat asam efek diuretik.
 Contoh: ammonium klorida, ammonium nitrat, dan kalsium klorida.

Gb.2. Mekanisme kerja diuretik pembentuk asam.

Gb.2a. Reaksi penetralan kelebihan asam oleh tubuh (Ginjal).

3. Diuretika merkuri Organik
 Diuretika merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat

absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air.

 Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat
berinteraksi dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-
ase)
yang berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi
kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim
menjadi tidak aktif (Gambar 4.4.). Akibatnya absorpsi kembali ion-
ion
Na+ dan Cl- di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama

dengan sejumlah ekivalen air terjadi efek diuresis.

 Gb. 4. Struktur umum diuretika merkuri organik.
Keterangan :
R1 : gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui
gugus karbamoil. Gugus R sangat menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi
diuretika.
R2 : biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus
terhadap
sifat senyawa adalah kecil.
X : substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat
menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan
kecepatan absorpsi, dan juga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X
adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau tiosorbitol, dapat mengurangi
toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.

Gb.5. Struktur molekul Meretoksilin.

 Gb. 6. Struktur molekul Klormerodin.

Gb.7. Struktur molekul Tiomerin.

4. Diuretika penghambat Karbonik Anhidrase
Diuretika penghambat karbonik anhidrase (CA) adalah saluretik yg merupakan
senyawa golongan sulfonamid.
Karbonik anhidrase adalah metaloensim yang berperan dalam pembentukan asam
karbonat, sbg hasil reaksi: H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-
Ion H+ digunakan sbg pengganti ion-ion Na+ dan K+ yang diabsorpsi kembali ke
tubulus renalis.
Mekanisme kerja di atas di gambarkan secara skematis sbb.:
 Gb.8. Mekanisme kerja diuretik penghambat karbonik anhidrase.

Hubungan struktur & aktivitas dari obat diuretik karbonik anhidrase

Gb.9. Hubungan struktur diuretik karbonik anhidrase.

Hubungan struktur & aktivitas dari obat diuretik karbonik anhidrase
1. Gugus sulfamil bebas berperan thd aktivitas diuretika penghambat karbonik
anhidrase.
Mono subtitusi pada gugus sulfamil menghilangkan aktivitas diuretik karena
pengikatan obat – reseptor lemah.
2. Pemasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid) meningkatkan
aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat karena kelarutan metazolamid
dalam lemak > reabsorpsi ke tubulus lebih baik dan afinitas thd
enzim>
Aktivitas diuretik Metazolamid = 5 kali > dibanding Asetazolamid.
3. Modifikasi lain dari struktur asetazolamid secara umum menurunkan
Contoh :
aktivitas.
a. Asetazolamid, diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui
Deasetilasi aktivitas < dan perpanjangan gugus alkil pd rantai asetil
urin
toksisitas >
dalam bentuk tidak berubah ± 70%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2
jam
setelah pemberian oral, dengan waktu paruh ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan
untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit
mal, dikombinasikan dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis sebagai
diuretik
dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2 – 4 dd.
b. Metozolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik.
5. Diuretika turunan Tiazida
- Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali
ion-
ion Na+,Cl-, dan air. Turunan ini juga meningkatkan eksresi ion-ion K+, Mg2+ dan
HCO3- dan menurunkan ekskresi asam urat.
- Efek saluretiknya karena mengandung gugus sulfamil & memblokir proses
pengangkutan aktif ion klorida, dan reabsorbsi ion yang menyertainya pada loop of
Henle karena peran dari prostaglandin menghambat enzim karbonil
anhidrase.

Gb.10. Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan

Tiazida.
Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida (Gb.10) :
1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2
mempunyai
aktivitas yang lebih besar.
2. Pada posisi 2 ada subsituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada subsituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl,
CH2SCH2CF3),
CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan
aktivitas diuretik ± 10 kali.
5. Subtitusi langsung pada posisi 4, 5, atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF 3.
Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian
gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak
sehingga
memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan
disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus
Turunan tiazida :
1. Turunan klorotiazid
2. Hidroklorotiazid

Gb.11. Struktur senyawa turunan Klorotiazida.

 Gb.12. Struktur diuretika turunan
hidroklorotiazida.
Tabel 4.2. Contoh senyawa obat Diuretik turunan Hidroklorotiazida.
6. Diuretika hemat Kalium
Diuretika hemat kalium adalah senyawa natriuretik ringan yg dapat menurunkan
sekresi ion H+ & K+ yg bekerja pada tubulus distalis dengan cara memblokir
penuka-
ran ion Na+ dengan ion H+ & K+ retensi ion K+ & meningkatkan sekresi ion
Na+ dan air aktifitas diuretik.
Diuretika hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul dengan mengubah
kekuatan
pasif yang mengontrol pergerakan ion-ion, memblokir reabsorbsi ion Na + dan
ekskresi ion K+ meningkatkan ekskresi ion Na+ dan Cl- dalam urin.

Pembagian Diuretika berdasarkan efek yang ditimbulkannya :

1. Diuretika dengan efek langsung:
Contoh: Amilorid dan Triamteren.
a. Amilorid HCl mrp diuretika turunan pirazin. Selain mekanisme kerja diatas
Amilorid
HCl juga mengubah permeabilitas membran thd ion Na+ dan menyebabkan retensi
ion K+ & H+.

Gb.13. Struktur molekul Pirazin dan Amilorid.

 b. Triamteren adalah diuretika turunan pteridin

Gb.14. Struktur molekul Pteridin dan Triamferen.

2. Diuretika Antagonis Aldosteron
Aldosteron adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks
Adrenalis
aktif menahan elektrolit meningkatkan reabsorpsi ion Na+ dan

Cl- serta ekskresi ion K+ dalam saluran pengumpul.

Contoh : Spironolakton.
7. Diuretika LOOP
Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktifitasnya

jauh lebih besar dibanding turunan tiasida dan senyawa saluretik lain.
Turunan ini dapat memblok pengangkutan aktif NaCl pada loop Henle
sehingga menurunkan absorbsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi
NaCl lebih dari 25% .
Mekanisme kerja :
1. Penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase
2. Penghambatan atau pemindahan siklik-AMP
3. Penghambatan
Struktur glikolisis
kimia golongan Diuretika LOOP dibagi menjadi 2 kelompok :
1. Turunan Asam Fenoksiasetat
Contoh : Asam Etakrinat
 Gb.15. Struktur molekul Asam Etakrinat.

Gugus α, β-ikatan rangkap tidak jenuh pada Asam Etakrinat

berikatan/berinter-aksi dengan gugus sulfhidril enzim yang mengkatalisis
reabsorpsi Na+ di tubulus renalis aktivitas diuretik.
.
Hubungan struktur dan aktivitas pada Asam Etakrinat sebagai diuretik :
1. Pada turunan Fenoksiasetat (Asam Etakrinat) aktivitas optimal dicapai bila:
a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen.
b. Gugus akriloil sufhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus

asam oksiasetat.
c. Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3.
d. Substituen alkil dari 2 - 4 atom C terletak pada posisi α- dari karbonil
pada
gugus akriloil.
e. Atom-atom H terletak pada posisi ujung –C=C- dari gugus akriloil.
2. a. Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh aktivitas negatif (-)
karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus -SH
enzim.
b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil aktivitas <.
c. Adanya gugus etil pada atom Cβ aktivitas maksimal.
Semakin banyak atom C aktivitasnya <.
d. Substitusi pada cincin aromatik dan adanya atom Cl pada posisi orto cincin
aromatik aktivitas > dibandingkan substitusi pada posisi meta karena

efek induktif gugus penarik elektron tsb. dapat menunjang serangan

nukleofil
thd gugus -SH.
e. Disubstitusi atom Cl atau metil pada posisi orto dan meta aktivitas
>.
f. Adanya gugus pendorong elektron kuat pada cincin aromatik spt. gugus
amino
2. Turunan Sulfamoil Benzoat
atau alkoksi
Turunan aktivitasdibagi
Sulfamoil Benzoat <<. 2 golongan yaitu
g. Adanya
a. turunangugus
asamoksiasetat pada posisi para
5-sulfamoil-2-aminobenzoat, aktivitas
contoh: >, sedangkan
furosemid,
letak
azosemid.
gugus tsb. pada
b. turunan asamposisi orto atau meta
5-sulfamoil-3-aminobenzoat,aktivitas
contoh:<.bumetanid,
piretanid.
Hubungan struktur dan aktivitas turunan Sulfamoil Benzoat diuretik
sbb.:
a. Substituen pada posisi 1 harus bersifat asam karena gugus
karboksilat
memiliki aktivitas diuretik yang optimum.
b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 aktivitas diuretik yang optimum.
c. Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron spt. -Cl &
-CF3 ,
bila diganti dgn gugus fenoksi (C6H5O-), alkoksi, anilino
(C6H5NH-),
benzil, benzoil, atau C6H5-S- aktivitas < .
d. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada
gugus
2-amino yaitu gugus furfuril, benzil dan fenilmetil aktivitas
diuretik optimal.
e. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada
Turunan sulfamoil benzoat diuretika LOOP :
a. Furosemid
- mrp diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8-10 kali diuretika tiazida.
- Furosemid digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan & moderat
karena
dapat menurunkan tekanan darah.

Gb.16. Struktur kimia Furosemida.

b. Bumetanid
- merupakan diuretik kuat dengan masa kerja pendek (±4 jam).
- pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3 aktivitas diuretik
kuat sampai ±50 kali, tetapi masa kerjanya pendek.

Gb. 17. Struktur kimia Bumetanida.