TUGAS

TEORI KIMIA MEDISINAL

DIURETIK

Kelompok 1 Diuretik
Anggota :
Khofifah Septriana 1904010173
Ai Rani Lestari 1904010104
Irma AndrianI 1904010115
Ellvania S.F 1904010092
 DIURETIK

DIURETIK PHARMMEPER
1 2

PHARMACOKINETIC FARMACOCHEMIE
3 4
PART 01
DIURETIK
 DIURETIK

PENGERTIAN

Diuretika adalah senyawa yang dapat meningkatkan volume urin. Diuretika bekerja terutama dengan
meningkatkan ekskresi ion-ion Na+, Cl-, HCO3-, yang merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel.
Diuretika juga menurunkan absorbsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses
pengangkutan aktif. Diuretika terutama digunakan untuk mengurangi sembab (edema) yang disebabkan oleh
meningkatnya jumlah cairan luar sel, pada keadaan yang berhubungan kegagalan jantung kongestif,
kegagalan ginjal, oligourik, sirosis hepatik, keracunan kehamilan, glaukoma, hiperkalsemi, diabetes
insipidus dan sembab yang disebabkan oleh penggunaan jangka panjang kortikosterpoidatau estrogen.
Diuretika juga digunakan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi.
 DIURETIK

KELOMPOK PEMBAGIAN DIURETIK

Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :
1.Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar elektrolit tubuh.
2.Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (natriuretik),
3.Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl-( saluretik).

Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu diuretika osmotik, diuretika pembentuk
asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik anhidrase, diuretika turunan tiazida,
diuretika hemat kalium dan diuretika loop.
Berdasarkan cara bekerja, ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini.
Antara lain :

1.Diuretik osmotik dan Aquaretics.

Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit oleh tubuli,
hingga rabsorpsi air juga terbatas. Efeknya adalah
diuresis osmotik dengan ekskresi air kuat dan relatif
sedikit ekskresi Na+. Contoh : manitol, glukosa,
sorbitol, sukrosa, dan urea.

2.Penghambat karbonik anhidrase ginjal.

Diuretik jenis ini merintangi enzim karbonanhidrase
di tubuli proksimal, sehingga disamping karbonat,
juga Na+ dan K+ diekskresikan lebih banyak,
bersamaan dengan air. Khasiat diuretiknya hanya
lemah, setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie,
maka perlu digunakan secara selang seling
(intermittens). Contoh : asetazolamida.
Berdasarkan cara bekerja, ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini.
Antara lain :

3.Diuretik derifat tiasid.

Efeknya lebih lemah dan lebih lambat, tetapi
bertahan lebih lama (6-48 jam) dan terutama
digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan
kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-
obat ini memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila
dosis optimal dinaikkan lagi efeknya tidak
bertambah (diuresis, penurunan tekanan darah).
Contoh : hidroclorotiazid, talidon, indapamida dan
klopamida.
4.Diuretik loop.
Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak
singkat (4-6 jam). Banyak digunakan pada keadaan
akut, misalnya pada udema otak dan paru-paru.
Memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya
bila dosis dinaikkan efeknya senantiasa bertambah.
Contoh : furosemida, bumetanida dan etakrinat.
Berdasarkan cara bekerja, ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini.
Antara lain :

5.Diuretik hemat kalium (Potassium Sparing Diuretic).

Efek obat ini hanya lemah dan khusus digunakan
terkombinasi dengan diuretika lainnya guna
menghemat ekskresi kalium. Aldosteron
menstimulasi reabsorpsi Na+ dan ekskresi K+ ;
proses ini dihambat secara kompetitif oleh obat-obat
ini. Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal
hanya lemah efek ekskresinya mengenai Na+ dan
K+. Tetapi pada penggunaan diuretika loop tiazid
terjadi ekskresi kalium dengan kuat, maka dengan
6.Diuretik merkuri organik.
pemberian bersama penghemat ekskresi kalium ini
menghambat ekskresi K+ dengan kuat pula. 7.Diuretik pembentukan asam.
Mungkin juga ekskresi dari magnesium dihambat. Diuretika pembentuk asam adalah senyawa
anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat
asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa
golongan ini efek diuretiknya lemah dan
menimbulkan asidosis hiperkloremik sistemik. Efek
samping yang ditimbulkan antara lain iritasi
lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis
dan ketidaknormalan fungsi ginjal. Contoh :
amonium klorida, amonium nitrat dan kalsium
klorida
PART 02
PHARMMEPER
TABEL 1. ANALISIS PHARMMEPER
 ANALISIS PHARMMEPER

1. Kode PDB : 3BL1

Judul: Inhibitor karbonat anhidrase. Interaksi indapamide dan diuretik terkait dengan 12 isozim mamalia dan studi kristalografi
sinar-X untuk adisi indapamide-isozim II.

C.Temperini, A.Cecchi, A.Scozzafava, C.T.Supuran.

ABSTRAK

Diuretik seperti hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, quinethazone, metolazone, chlorthalidone, indapamide, furosemide,

dan bumetanide yang mengandung bagian sulfamoyl primer dievaluasi kembali sebagai inhibitor dari 12 human carbonic
anhydrases (hCAs, EC 4.2.1.1). Obat ini sangat menghambat (kisaran nanomolar rendah) beberapa isozim CA yang terlibat dalam
proses fisiologis kritis, di antara 16 yang ada pada vertebrata, misalnya metolazon terhadap CA VII, XII, dan XIII, chlorthalidone
terhadap CA VB, VII, IX, XII, dan XIII, indapamide terhadap CA VII, IX, XII, dan XIII, furosemide terhadap CA I, II, dan XIV,
dan bumetanide terhadap CA IX dan XII. Struktur kristal sinar-X dari adisi hCA II-indapamide juga diselesaikan pada resolusi
tinggi.
 ANALISIS PHARMMEPER

2. Kode PDB: 3KM6

Judul: Obat diuretik yang mengikat glutathione transferase manusia P1-1: peran potensial Cys-101 terungkap dalam mutan ganda
C47S/Y108V.
I.Quesada-Soriano, LJParker, A.Primavera, J.Wielens, JKHolien, JMCasas-Solvas, A.Vargas-Berenguel, AMAguilera,
M.Nuccetelli, APMazzetti, M.Lo Bello, MWParker, L .García-Fuentes.
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic (EA), baik inhibitor dan substrat kelas pi glutathione S-transferase (GST P1-1), telah diuji dalam
uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Kami baru-baru ini mempelajari peran residu situs aktif Tyr-108 dalam mengikat
EA ke enzim dan menemukan bahwa analisis diperumit dengan pengikatan kovalen obat ini ke Cys-47 yang sangat reaktif. Upaya
sebelumnya untuk menghilangkan ikatan ini dengan modifikasi kimia menghasilkan hasil yang ambigu dan oleh karena itu kami
memutuskan di sini untuk menghasilkan mutan ganda C47S/Y108V oleh mutagenesis yang diarahkan situs dan ekspresi lebih
lanjut dalam Escherichia coli dan interaksi EA dan konjugat GSH (EASG) diperiksa dengan kalorimetri studi dan difraksi sinar-
X. Anehnya, dengan tidak adanya Cys-47, Cys-101 (terletak di antarmuka dimer) menjadi target modifikasi oleh EA, meskipun
pada tingkat konjugasi yang lebih rendah daripada Cys-47. Mutasi Cys-47 --> Ser pada enzim mutan ganda menginduksi kerja
sama positif antara dua subunit ketika ligan dengan afinitas ke situs-G berikatan dengan enzim. Namun, mutasi ini tampaknya
tidak mempengaruhi sifat termodinamika pengikatan ligan ke situs pengikatan elektrofilik (situs H) dan stabilitas termal atau
kimia dari mutan ganda ini tidak secara signifikan mempengaruhi mekanisme pembukaan baik dengan tidak adanya atau adanya
ligan. . Struktur kristal apo dan kompleks EASG pada dasarnya identik dengan beberapa pengecualian di situs-H dan di jaringan
air pada antarmuka dimer. Hak Cipta (c) 2010 John Wiley & Sons, Ltd
 ANALISIS PHARMMEPER

3. Kode PDB: 3KMO

Judul: Obat diuretik yang mengikat glutathione transferase manusia P1-1: peran potensial Cys-101 terungkap dalam mutan ganda
C47S/Y108V.
I.Quesada-Soriano, LJParker, A.Primavera, J.Wielens, JKHolien, JMCasas-Solvas, A.Vargas-Berenguel, AMAguilera,
M.Nuccetelli, APMazzetti, M.Lo Bello, MWParker, L .García-Fuentes.
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic (EA), baik inhibitor dan substrat kelas pi glutathione S-transferase (GST P1-1), telah diuji dalam
uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Kami baru-baru ini mempelajari peran residu situs aktif Tyr-108 dalam mengikat
EA ke enzim dan menemukan bahwa analisis diperumit dengan pengikatan kovalen obat ini ke Cys-47 yang sangat reaktif. Upaya
sebelumnya untuk menghilangkan ikatan ini dengan modifikasi kimia menghasilkan hasil yang ambigu dan oleh karena itu kami
memutuskan di sini untuk menghasilkan mutan ganda C47S/Y108V oleh mutagenesis yang diarahkan situs dan ekspresi lebih
lanjut dalam Escherichia coli dan interaksi EA dan konjugat GSH (EASG) diperiksa dengan kalorimetri studi dan difraksi sinar-
X. Anehnya, dengan tidak adanya Cys-47, Cys-101 (terletak di antarmuka dimer) menjadi target modifikasi oleh EA, meskipun
pada tingkat konjugasi yang lebih rendah daripada Cys-47. Mutasi Cys-47 --> Ser pada enzim mutan ganda menginduksi kerja
sama positif antara dua subunit ketika ligan dengan afinitas ke situs-G berikatan dengan enzim. Namun, mutasi ini tampaknya
tidak mempengaruhi sifat termodinamika pengikatan ligan ke situs pengikatan elektrofilik (situs H) dan stabilitas termal atau
kimia dari mutan ganda ini tidak secara signifikan mempengaruhi mekanisme pembukaan baik dengan tidak adanya atau adanya
ligan. . Struktur kristal apo dan kompleks EASG pada dasarnya identik dengan beberapa pengecualian di situs-H dan di jaringan
air pada antarmuka dimer. Hak Cipta (c) 2010 John Wiley & Sons, Ltd
 ANALISIS PHARMMEPER

4. KODE PDB : 3F4X

Judul: Obat diuretik yang mengikat glutathione transferase manusia P1-1: peran potensial Cys-101 terungkap dalam mutan ganda
C47S/Y108V.
I.Quesada-Soriano, LJParker, A.Primavera, J.Wielens, JKHolien, JMCasas-Solvas, A.Vargas-Berenguel, AMAguilera,
M.Nuccetelli, APMazzetti, M.Lo Bello, MWParker, L .García-Fuentes.
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic (EA), baik inhibitor dan substrat kelas pi glutathione S-transferase (GST P1-1), telah diuji dalam
uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Kami baru-baru ini mempelajari peran residu situs aktif Tyr-108 dalam mengikat
EA ke enzim dan menemukan bahwa analisis diperumit dengan pengikatan kovalen obat ini ke Cys-47 yang sangat reaktif. Upaya
sebelumnya untuk menghilangkan ikatan ini dengan modifikasi kimia menghasilkan hasil yang ambigu dan oleh karena itu kami
memutuskan di sini untuk menghasilkan mutan ganda C47S/Y108V oleh mutagenesis yang diarahkan situs dan ekspresi lebih
lanjut dalam Escherichia coli dan interaksi EA dan konjugat GSH (EASG) diperiksa dengan kalorimetri studi dan difraksi sinar-
X. Anehnya, dengan tidak adanya Cys-47, Cys-101 (terletak di antarmuka dimer) menjadi target modifikasi oleh EA, meskipun
pada tingkat konjugasi yang lebih rendah daripada Cys-47. Mutasi Cys-47 --> Ser pada enzim mutan ganda menginduksi kerja
sama positif antara dua subunit ketika ligan dengan afinitas ke situs-G berikatan dengan enzim. Namun, mutasi ini tampaknya
tidak mempengaruhi sifat termodinamika pengikatan ligan ke situs pengikatan elektrofilik (situs H) dan stabilitas termal atau
kimia dari mutan ganda ini tidak secara signifikan mempengaruhi mekanisme pembukaan baik dengan tidak adanya atau adanya
ligan. . Struktur kristal apo dan kompleks EASG pada dasarnya identik dengan beberapa pengecualian di situs-H dan di jaringan
air pada antarmuka dimer. Hak Cipta (c) 2010 John Wiley & Sons, Ltd
 ANALISIS PHARMMEPER

5. KODE PDB: 5ZC5

Judul: 6-Diganti Hexamethylene Amiloride (HMA) Derivatif sebagai Inhibitor Ampuh dan Selektif dari Aktivator Plasminogen
Urokinase Manusia untuk Digunakan dalam Kanker.
BJBuckley, A.Aboelela, E.Minaei, LXJiang, Z.Xu, U.Ali, K.Fildes, CYCheung, SMCook, DCJohnson, DABachovchin,
GMCook, M.Apte, M.Huang, M .Ranson, MJKelso.
ABSTRAK
Metastasis adalah penyebab kematian pada sebagian besar ( ∼90%) kanker ganas. Amilorida diuretik hemat kalium oral dan
turunannya 5-N, N-(hexamethylene)amiloride (HMA) dilaporkan menunjukkan efek antitumor/metastasis yang kuat pada
beberapa model in vitro dan hewan. Efek ini kemungkinan disebabkan, setidaknya sebagian, untuk penghambatan aktivator
plasminogen urokinase (uPA), penentu protease kunci dari invasi sel dan metastasis. Studi ini melaporkan penemuan analog
HMA 6-substitusi yang menunjukkan potensi nanomolar terhadap uPA, selektivitas tinggi atas protease serin mirip tripsin terkait,
dan efek penghambatan minimal terhadap saluran natrium epitel (ENaC), target diuretik dan antikaliuretik amilorida.
Pengurangan metastasis paru-paru ditunjukkan untuk dua analog dalam model metastasis tikus eksperimental tahap akhir, dan
satu analog sepenuhnya menghambat pembentukan metastasis hati dalam model tikus xenograft ortotopik kanker pankreas.
Hasilnya mendukung evaluasi lebih lanjut dari turunan HMA 6 tersubstitusi sebagai obat antikanker penargetan uPA.
 ANALISIS PHARMMEPER

6. KODE PDB: 5ZAJ

Judul: 6-Diganti Hexamethylene Amiloride (HMA) Derivatif sebagai Inhibitor Ampuh dan Selektif dari Aktivator Plasminogen
Urokinase Manusia untuk Digunakan dalam Kanker.
BJBuckley, A.Aboelela, E.Minaei, LXJiang, Z.Xu, U.Ali, K.Fildes, CYCheung, SMCook, DCJohnson, DABachovchin,
GMCook, M.Apte, M.Huang, M .Ranson, MJKelso.
ABSTRAK
Metastasis adalah penyebab kematian pada sebagian besar ( ∼90%) kanker ganas. Amilorida diuretik hemat kalium oral dan
turunannya 5-N, N-(hexamethylene)amiloride (HMA) dilaporkan menunjukkan efek antitumor/metastasis yang kuat pada
beberapa model in vitro dan hewan. Efek ini kemungkinan disebabkan, setidaknya sebagian, untuk penghambatan aktivator
plasminogen urokinase (uPA), penentu protease kunci dari invasi sel dan metastasis. Studi ini melaporkan penemuan analog
HMA 6-substitusi yang menunjukkan potensi nanomolar terhadap uPA, selektivitas tinggi atas protease serin mirip tripsin terkait,
dan efek penghambatan minimal terhadap saluran natrium epitel (ENaC), target diuretik dan antikaliuretik amilorida.
Pengurangan metastasis paru-paru ditunjukkan untuk dua analog dalam model metastasis tikus eksperimental tahap akhir, dan
satu analog sepenuhnya menghambat pembentukan metastasis hati dalam model tikus xenograft ortotopik kanker pankreas.
Hasilnya mendukung evaluasi lebih lanjut dari turunan HMA 6 tersubstitusi sebagai obat antikanker penargetan uPA.
 ANALISIS PHARMMEPER

7. KODE PDB: 5ZAH

Judul: 6-Diganti Hexamethylene Amiloride (HMA) Derivatif sebagai Inhibitor Ampuh dan Selektif dari Aktivator Plasminogen
Urokinase Manusia untuk Digunakan dalam Kanker.
BJBuckley, A.Aboelela, E.Minaei, LXJiang, Z.Xu, U.Ali, K.Fildes, CYCheung, SMCook, DCJohnson, DABachovchin,
GMCook, M.Apte, M.Huang, M .Ranson, MJKelso.
ABSTRAK
Metastasis adalah penyebab kematian pada sebagian besar ( ∼90%) kanker ganas. Amilorida diuretik hemat kalium oral dan
turunannya 5-N, N-(hexamethylene)amiloride (HMA) dilaporkan menunjukkan efek antitumor/metastasis yang kuat pada
beberapa model in vitro dan hewan. Efek ini kemungkinan disebabkan, setidaknya sebagian, untuk penghambatan aktivator
plasminogen urokinase (uPA), penentu protease kunci dari invasi sel dan metastasis. Studi ini melaporkan penemuan analog
HMA 6-substitusi yang menunjukkan potensi nanomolar terhadap uPA, selektivitas tinggi atas protease serin mirip tripsin terkait,
dan efek penghambatan minimal terhadap saluran natrium epitel (ENaC), target diuretik dan antikaliuretik amilorida.
Pengurangan metastasis paru-paru ditunjukkan untuk dua analog dalam model metastasis tikus eksperimental tahap akhir, dan
satu analog sepenuhnya menghambat pembentukan metastasis hati dalam model tikus xenograft ortotopik kanker pankreas.
Hasilnya mendukung evaluasi lebih lanjut dari turunan HMA 6 tersubstitusi sebagai obat antikanker penargetan uPA
 ANALISIS PHARMMEPER

8. KODE PDB: 2GSS

Struktur tiga dimensi dari glutathione transferase P1-1 kelas Pi manusia dalam kompleks dengan inhibitor asam ethacrynic dan
konjugat glutathione-nya.
A.J.Oakley, J.Rossjohn, M.Lo Bello, A.M.Caccuri, G.Federici, M.W.Parker.
 
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic ampuh telah diuji dalam uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Targetnya adalah enzim
detoksifikasi glutathione transferase yang sering ditemukan diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan kanker. Kami telah
memecahkan struktur kristal glutathione transferase P1-1 kelas pi manusia dalam kompleks dengan asam ethacrynic inhibitor dan
konjugat glutathione-nya. Asam ethacrynic ditemukan untuk mengikat dalam mode nonproduktif ke salah satu situs pengikatan
ligan enzim (situs H) sedangkan situs pengikatan glutathione (situs G) ditempati oleh molekul pelarut. Tidak ada penataan ulang
struktural situs G tanpa adanya ligan. Struktur menunjukkan bahwa glutathione terikat diperlukan untuk asam etakrinat untuk
berlabuh ke situs H dalam mode pengikatan yang produktif. Pengikatan konjugat asam-glutathione ethacrynic menunjukkan
bahwa kontak bagian glutathione dengan protein identik dengan yang diamati dalam struktur kristal enzim dengan substrat dan
inhibitor berbasis glutathione lainnya. Bagian asam ethacrynic dari konjugat mengikat di situs H dengan cara yang belum diamati
dalam struktur kristal kompleks inhibitor berbasis glutathione lainnya. Struktur kristal melibatkan Tyr 108 sebagai partisipan
elektrofilik dalam adisi Michael glutathione ke asam etakrinat.
 
 ANALISIS PHARMMEPER

9. KODE PDB: 3GSS

Struktur tiga dimensi dari glutathione transferase P1-1 kelas Pi manusia dalam kompleks dengan inhibitor asam ethacrynic dan
konjugat glutathione-nya.
A.J.Oakley, J.Rossjohn, M.Lo Bello, A.M.Caccuri, G.Federici, M.W.Parker.
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic ampuh telah diuji dalam uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Targetnya adalah enzim
detoksifikasi glutathione transferase yang sering ditemukan diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan kanker. Kami telah
memecahkan struktur kristal glutathione transferase P1-1 kelas pi manusia dalam kompleks dengan asam ethacrynic inhibitor dan
konjugat glutathione-nya. Asam ethacrynic ditemukan untuk mengikat dalam mode nonproduktif ke salah satu situs pengikatan
ligan enzim (situs H) sedangkan situs pengikatan glutathione (situs G) ditempati oleh molekul pelarut. Tidak ada penataan ulang
struktural situs G tanpa adanya ligan. Struktur menunjukkan bahwa glutathione terikat diperlukan untuk asam etakrinat untuk
berlabuh ke situs H dalam mode pengikatan yang produktif. Pengikatan konjugat asam-glutathione ethacrynic menunjukkan
bahwa kontak bagian glutathione dengan protein identik dengan yang diamati dalam struktur kristal enzim dengan substrat dan
inhibitor berbasis glutathione lainnya. Bagian asam ethacrynic dari konjugat mengikat di situs H dengan cara yang belum diamati
dalam struktur kristal kompleks inhibitor berbasis glutathione lainnya. Struktur kristal melibatkan Tyr 108 sebagai partisipan
elektrofilik dalam adisi Michael glutathione ke asam etakrinat.
 ANALISIS PHARMMEPER

10. KODE PDB: 3HJM

Judul: Struktur tiga dimensi dari glutathione transferase P1-1 kelas Pi manusia dalam kompleks dengan inhibitor asam ethacrynic
dan konjugat glutathione-nya.
A.J.Oakley, J.Rossjohn, M.Lo Bello, A.M.Caccuri, G.Federici, M.W.Parker.
ABSTRAK
Obat diuretik asam ethacrynic ampuh telah diuji dalam uji klinis sebagai adjuvant dalam kemoterapi. Targetnya adalah enzim
detoksifikasi glutathione transferase yang sering ditemukan diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan kanker. Kami telah
memecahkan struktur kristal glutathione transferase P1-1 kelas pi manusia dalam kompleks dengan asam ethacrynic inhibitor dan
konjugat glutathione-nya. Asam ethacrynic ditemukan untuk mengikat dalam mode nonproduktif ke salah satu situs pengikatan
ligan enzim (situs H) sedangkan situs pengikatan glutathione (situs G) ditempati oleh molekul pelarut. Tidak ada penataan ulang
struktural situs G tanpa adanya ligan. Struktur menunjukkan bahwa glutathione terikat diperlukan untuk asam etakrinat untuk
berlabuh ke situs H dalam mode pengikatan yang produktif. Pengikatan konjugat asam-glutathione ethacrynic menunjukkan
bahwa kontak bagian glutathione dengan protein identik dengan yang diamati dalam struktur kristal enzim dengan substrat dan
inhibitor berbasis glutathione lainnya. Bagian asam ethacrynic dari konjugat mengikat di situs H dengan cara yang belum diamati
dalam struktur kristal kompleks inhibitor berbasis glutathione lainnya. Struktur kristal melibatkan Tyr 108 sebagai partisipan
elektrofilik dalam adisi Michael glutathione ke asam etakrinat.
PART 03
PHARMACOKINETIC
ANALISIS PHARMACOKINETIC

Fungsi:
Untuk menganalisis admet dan toksisitas senyawa obat.
Ketentuan:
 Parameter absorption : caco2 permeability, intestinal
absorption
 Parameter distribution : VDss
 Parameter excretion : CYP2D6
 Parameter toxicity : AMES TOXICITY, LD50,
HEPATOTOXICITY
TABEL 2. DATA FARMAKOKINETIK SENYAWA INDUK DAN TURUNANNYA
 ABSORPTION

pkCSM Analisis CaCO2

PkCSM adalah pendekatan baru terhadap Suatu senyawa dianggap memiliki permeabilitas
prediksi sifat farmakokinetik, yang bergantung CaCO2 tinggi jika memiliki papp > 8x10-6 cm / s.

pada tanda tangan berbasis grafik. Ini untuk model prediktif pkCSM, permeabilitas CaCO 2

menyandikan pola jarak antara atom dan
digunakan untuk mewakili molekul kecil dan
untuk melatih model prediksi (pkCSM 2019)
tinggi akan diterjemahkan dalam nilai predictide >0,90
(pkCSM 2019). Berdasarkan hasil prediksi nilai
permeabilitas CaCO2 menggunakan pkCSM didapatkan
hasil seperti tabel di atas, semua ligan memiliki nilai
CaCO2 cell lebih tinggi dari ligan pembanding yaitu
1.17. Nilai CaCO2 tertinggi dimiliki oleh II-E dan nilai
CaCO2 terendah dimiliki oleh II-K yaitu 0.904.
 ABSORPTION

HIA Analisis HIA

Untuk senyawa tertentu, ia Berdasarkan hasil prediksi nilai HIA Caco2
memprediksi persentase yang akan menggunakan pkCSM didapatkan hasil seperti
diserap melalui usus manusia. Molekul tabel diatas, semua ligan sampel dan ligan
dengan absorbansi kurang dari 30% pembanding memiliki nilai HIA diatas 30%.
dianggap kurang terserap (pkCSM Dengan demikian semua sampel dan pembanding
2019). ter absorbsi dengan baik didalam pencernaan.
Nilai HIA sampel tertinggi dimiliki oleh II-C
bernilai 91.165 dan terendah dimiliki oleh
farnesol. Sedangkan nilai HIA II-I bernilai 87.863.
 DISTRIBUTION

VDss Analisis VDss

VDss dianggap rendah Berdasarkan hasil prediksi

jika di bawah 0,71 L / kg nilai VDss (human)
log (VDss <-0,15) dan menggunakan pkCSM
tinggi jika di atas 2,81 L / didapatkan hasil seperti tabel
kg (VDss> 0,45) (pkCSM di atas, semua ligan memiliki
2019). nilai VDss <-0,15 dan
dianggap memiliki VDss
rendah.
 METABOLISM

CYP2D6
CYP2D6 yang dikenal juga sebagai debrisoquin hidroksilase dan merupakan isoenzim CYP pertama diketahui,
aktifitasnya dihambat oleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine, terbinafine

Analisis CYP2D6

Prediktor akan menilai apakah suatu molekul tertentu kemungkinan dimetabolisasikan oleh p450 (pkCSM 2019).
Berdasarkan hasil prediksi metabolisme menggunakan pkCSM didapatkan hasil seperti table diatas, semua sampel
ligan tidak dimetabolisme dihati
 EXCRETION

Renal OCT2 Analisis Renal OCT2

Renal OCT2 merupakan transporter Substat OCT2 memiliki potensi untuk
pengambilan ginjal yang memiliki interaksi yang merugikan dengan
peran penting dalam disposisi dan inhibitor OCT2 yang diberikan
pembersihan obat dan senyawa bersama. Pada table diatas diperoleh
endogen ginjal. adanya potensi untuk interaksi yang
merugikan yaitu pada ligan II-D, II-E,
II-J.
 TOXICITY

LD50
Toksisitas akut mengacu pada efek toksik yang
terjadi setelah pemberian oral dosis tunggal dalam
selang waktu 24 jam. Dosis Letal tengah
atau LD50 adalah tolak ukur statistik setelah
pemberian dosis tunggal yang sering dipergunakan
untuk menyatakan tingkatan dosis toksik sebagai
data kuantitatif.
Lanjutan
Untuk senyawa tertentu, log LC50 akan
diprediksi nilai LC50 di bawah 0,5 mN
(logLC <-0,3) dianggap sebagai toksisitas
akut tinggi (pkCSM 2019).
 TOXICITY

AMES Toxicity

Memprediksi apakah suatu senyawa yang diberikan

kemungkinan adalah Ames positif dan karenanya
bersifat mutagenic (pkCSM 2019).
Berdasarkan hasil prediksi Ames Toxicity
menggunakan pkCSM didapatkan hasil seperti
table diatas, semua sampel ligan bersifat
mutagenik.
 TOXICITY

HEPATOTOXICITY Analisis
HEPATOTOXICITY
Hepatotoksisitas merupakan keadaan dimana sel- Hasil Tabel diatas menunjukan bahwasemua
sel hati mengalami kerusakan karena zat-zat kimia ligan tidak memberikan efek Hepatotoksisitas,
yang bersifat toksik. sehingga tidak dapat menimbulkan efek
keracunan yang bersifat kronis.
PART 04
FARMACOCHEMIE
ANALISIS FARMACOCHEMIE

Fungsi:
Untuk mengetahui suatu senyawa dapat digunakan per
oral atau tidak.
Ketentuan:
 Bm : < 500
 Log p : < 5
 Donor hydrogen : < 5
 Donor acceptor : < 10
 Molar refractivity : 40-130
TABEL. 3 DATA LIPINSKI RULE OF FIVE
 UJI SIFAT MOLEKULAR
LIGAN

Lipinski Rule Of Five

Lipinski Rule Of Five memiliki persyaratan untuk sebuah

molekul , yaitu : jumlah donor ikatan hidrogen maksimal
5, jumlah akseptor ikatan hidrogen kurang dari 10, berat
molekul kurang dari 500g/mol dan nilai logP kurang dari
5 (Lipinski Rule of five 2019)
 UJI SIFAT MOLEKULAR
LIGAN

Analisis Lipinski Rule Of Five Lanjutan

Berdasarkan hasil prediksi uji sifat Pada Ligan II-E sampai

molekular ligan menggunakan II-L nilai LogP lebih
pkCSM didapatkan hasil seperti dari 5, yaitu pada II-E
tabel diatas, semua ligan sampel dengan nilai 6.680879,
dan ligan pembanding tidak II-F 9.61359, II-G
memenuhi persyaratan sebagian 7.011279, II-H
sesuai dengan aturan Lipinski Rule 7.011279, II-I 7.402779,
Of Five. Maka, melanggar aturan II-J 8.501969, II-K
Lipinski Rule Of Five tidak bisa 8.260079, dan II-L
dibuat obat oral. 8.260079
 KESIMPULAN

 Pada Absorption, Nilai CaCO2 tertinggi dimiliki oleh II-E dan nilai
CaCO2 terendah dimiliki oleh II-K yaitu 0.904. Dan Nilai HIA sampel
tertinggi dimiliki oleh II-C bernilai 91.165 dan terendah dimiliki oleh
farnesol. Sedangkan nilai HIA II-I bernilai 87.863.
 Pada Distribution, nilai VDss terendah yaitu pada ligan II-B yaitu dengan
nilai -0,471.
 Pada Metabolism, Berdasarkan hasil prediksi metabolisme menggunakan
pkCSM didapatkan hasil seperti table diatas, semua sampel ligan tidak
dimetabolisme dihati
 Pada Ekskresi, diperoleh adanya potensi untuk interaksi yang merugikan
yaitu pada ligan II-D, II-E, II-J.
 Pada Analisis Lipinski Rule Of Five tidak bisa dibuat sediaan oral
THANK YOU