PATOFISIOLOGI DIABETES MELLITUS

A. Biosintesis, sekresi, dan sekresi Insulin Insulin diproduksi oleh sel beta pankreas. Awalnya disintesis sebagai rantai tunggal-86-asam amino prekursor polipeptida, preproinsulin. Pengolahan proteolitik selanjutnya menghilangkan sinyal peptida aminoterminal, sehingga menghasilkan proinsulin. Proinsulin secara struktural terkait dengan insulin-seperti faktor pertumbuhan I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin. Pembelahan sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan peptida C dan A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) rantai insulin, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Molekul insulin matang dan C peptida disimpan dan dikeluarkan bersama-sama dari butiran sekretorik sel beta. Karena bersihan peptida C di hepar lebih lambat dibandingkan insulin, maka merupakan penanda yang berguna untuk sekresi insulin dan memungkinkan diskriminasi sumber endogen dan eksogen insulin dalam evaluasi hipoglikemia. Beta pankreas menghasilkan Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau amylin, sebuah peptida 37-asam amino, bersama dengan insulin. Peran IAPP dalam fisiologi normal adalah belum jelas, tetapi merupakan komponen utama dari fibril amiloid yang ditemukan di beta pankreas pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan analog insulin kadang-kadang digunakan dalam mengobati kedua tipe DM. Insulin manusia sekarang dapat diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan; perubahan struktural pada satu atau lebih residu yang berguna untuk memodifikasi karakteristik fisik dan farmakologis.

Sintesis insulin - Insulin diproduksi dengan beberapa langkah. Awalnya, preproinsulin yang tidak aktif disekresikan ke dalam retikulum endoplasma. Pengolahan pasca-translasi urutan sinyal N-terminal dan membentuk jembatan disulfida. Terakhir, polipeptida terpotong pada dua posisi untuk melepaskan rantai intervensi C. Ini dan insulin aktif akhirnya dikemas menjadi butiran sekretorik untuk

Glukosa merupakan kunci utama pengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas, meskipun asam amino, keton, berbagai nutrisi, peptida gastrointestinal, dan neurotransmiter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa> 3,9 mmol / L (70 mg / dL) merangsang sintesis insulin, terutama oleh translasi protein meningkatkan dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT2. Glukosa fosforilasi oleh glukokinase adalah hal terbatas yang mengontrol glukosa. Berikutnya glukosa 6-fosfat melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas saluran ATP-sensitif K+. Saluran ini terdiri dari dua protein yang terpisah: satu adalah tempat pengikatan hipoglikemik oral (misalnya, sulfonilurea, meglitinides), yang lain adalah perbaikan dalam hati K + channel protein (Kir6.2). Penghambatan saluran K + ini menginduksi sel depolarisasi membran beta, yang membuka pompa Kalsium (masuknya kalsium), dan menstimulasi sekresi insulin.

Diabetes dan kelainan pada glukosa-dirangsang sekresi insulin. Glukosa dan nutrisi lainnya mengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Glukosa diangkut oleh transporter glukosa GLUT2; metabolisme glukosa berikutnya oleh aktivitas sel beta mengubah saluran ion, menyebabkan sekresi insulin. Reseptor SUR adalah situs pengikatan untuk obat yang bertindak sebagai secretagogues insulin. Mutasi dalam peristiwa atau protein digarisbawahi adalah penyebab diabetes onset dewasa bentuk muda (MODY) atau diabetes. SUR, reseptor sulfonilurea; ATP, adenosin trifosfat, ADP, adenosin difosfat, cAMP, adenosin monofosfat siklik. (Diadaptasi dari WL Lowe, in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana, 1998)

Sekresi insulin - Insulin disekresi oleh sel beta dipicu oleh meningkatnya kadar glukosa. Dimulai dengan penyerapan glukosa oleh transporter GLUT2, fosforilasi glikolitik glukosa menyebabkan peningkatan ATP: ADP rasio. Kenaikan ini inactivates saluran kalium yang depolarizes membran, menyebabkan saluran kalsium untuk membuka memungkinkan ion kalsium mengalir ke dalam. Kenaikan berikutnya dalam kadar kalsium menyebabkan pelepasan insulin dari exocytotic granul penyimpanan mereka.

Setelah insulin disekresikan ke dalam sistem vena portal, sekitar 50% didegradasi oleh hati. Insulin yang tidak terekstraksi memasuki sirkulasi sistemik lalu terikat pada reseptor dalam target. Reseptor Insulin terikat dengan merangsang aktivitas tirosin kinase, yang mengarah ke autofosforilasi reseptor dan molekul sinyal perekrutan intraseluler, seperti insulin reseptor substrat (IRS). IRS dan protein adaptor lainnya memulai kaskade kompleks reaksi fosforilasi dan defosforilasi, mengakibatkan efek metabolisme dan mitogenik luas insulin. Sebagai contoh, aktivasi dari jalur phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase) menstimulasi translokasi transporter glukosa (misalnya, GLUT4) ke permukaan sel, sebuah proses yang sangat penting untuk penyerapan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi jalur sinyal reseptor insulin lainnya menginduksi sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis, dan pengaturan berbagai gen insulin-sel responsif. Homeostasis glukosa mencerminkan keseimbangan antara produksi glukosa hepatik dan uptake dan penggunaan glukosa di jaringan perifer. Insulin adalah regulator paling penting dari keseimbangan metabolisme, tapi pengaruh terhadap jalur lain

termasuk input saraf, sinyal metabolisme, dan hormon lainnya (misalnya, glukagon) mengakibatkan pengendalian pasokan dan penggunaan glukosa. Dalam keadaan puasa, kadar insulin rendah meningkatkan produksi glukosa dengan mempromosikan glukoneogenesis hepatik dan glikogenolisis dan mengurangi penyerapan glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin (otot rangka dan lemak), sehingga meningkatkan mobilisasi prekursor disimpan seperti asam amino dan asam lemak bebas (lipolisis) . Glukagon, disekresikan oleh sel alfa pankreas ketika glukosa darah atau kadar insulin yang rendah, merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis oleh hati dan ginjal medula. Setelah makan, beban glukosa memunculkan peningkatan insulin dan glukagon jatuh, menyebabkan pembalikan dari proses-proses. Insulin, suatu hormon anabolik, mempromosikan penyimpanan karbohidrat dan lemak dan sintesis protein. Bagian utama dari glukosa postprandial digunakan oleh otot rangka, efek insulin-dirangsang ambilan glukosa. Jaringan lain, terutama otak, memanfaatkan glukosa dengan cara insulin independen.

Jalur transduksi sinyal Insulin dalam otot rangka. Reseptor insulin aktivitas kinase tirosin intrinsik dan berinteraksi dengan substrat reseptor insulin (IRS dan SHC) protein. Sejumlah "docking" protein mengikat protein seluler dan memulai tindakan metabolisme insulin [GRB-2, SOS, SHP-2, p65, P110, dan phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transpor glukosa melalui PI-3kinase dan jalur Kabel, yang mempromosikan vesikel intraselular translokasi mengandung glukosa transporter GLUT4 ke membran plasma. (Diadaptasi dari WL Lowe, in Principles of Molecular Medicine, JL Jameson (ed). Totowa, NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931, 1999. For additional details see AR Saltiel, CR Kahn: Nature 414:799, 2001.)

Penyerapan glukosa - Insulin mengikat reseptor insulin menginduksi kaskade transduksi sinyal yang memungkinkan transporter glukosa (GLUT4) untuk transportasi glukosa ke dalam sel.

B. Patogenesa Diabetes Mellitus 1. DM tipe 1 DM tipe 1 berkembang karena adanya hubungan yang kuat antara geetik, lingkungan dan faktor imunologis yang merusak sel Beta Pankreas. Seseorang dengan kelemahan genetik dapat memiliki sel Beta yang normal saat lahir, kemudian kehilangan sel Beta tersebut karena autoimun dalam bulan atau tahun. Proses atoimun ini dipicu oleh infeksi atau pengaruh lingkungan yang terkena pada molekul sel Beta spesifik. Massa sel Beta kemudian akan menurun dan sekresi insulin juga akan terganggu, walaupun kadar toleransi glukosa masih terjaga. Diabetes tidak akan muncul hingga kerusakan sel beta lebih besar (80%). a. Faktor genetik. Kontribusi faktor genetik terhadap DM tipe 1 menyangkut banyak gen. Alel atau varian genetik yang terkait dengan diabetes tipe 1 menunjukkan adanya kerentanan atau perlindungan terhadap DM tipe 1. Adanya interaksi antara kerentanan genetik dan faktor lingkungan diperkirakan menjadi elemen dasar untuk terjadinya penyakit dan sebagai target potensial untuk kedua faktor dan pencegahan penyakit. Kesesuaian untuk diabetes tipe 1 adalah sekitar 50% untuk kembar monozigot. Penentu genetik utama dari kerentanan terhadap diabetes terletak dalam kompleks histokompatibilitas utama

(IDDM 1). Lebih dari 90% pasien yang berkembang dengan diabetes tipe 1 memiliki baik DR3, DQ2 atau DR4, DQ8 haplotype, sedangkan kurang dari 40% dari kontrol normal memiliki ini heterozigositas haplotypes. DR3-DR4 tertinggi pada anak-anak yang menderita diabetes sebelum usia 5 tahun (50%) dan terendah pada orang dewasa yang mengalami diabetes tipe 1 (20-30%), dibandingkan dengan prevalensi penduduk AS sebesar 2,4%. Hanya satu non-gen HLA telah diidentifikasi dengan pasti (IDDM 2 pada kromosom 11p5.5) menyumbang sekitar 10% dari keluarga agregasi tipe 1 diabetes.Lokus ini adalah daerah polimorfik yang memetakan ke sejumlah variable number of tandem nucleotide repeats (VNTR) 5 'dari gen insulin. Studi pada manusia menunjukkan bahwa perbedaan ukuran dari VNTR 5'dari gen insulin berhubungan dengan risiko untuk diabetes tipe 1. Bentuk panjang VNTR (pengulangan > 100, kelas III) dikaitkan dengan perlindungan dari diabetes. Pengaruh lokus gen insulin mungkin berhubungan dengan variasi dalam ekspresi insulin dalam timus. Tabel di bawah ini menunjukkan ringkasan dari lokus kerentanan untuk diabetes tipe 1. Kerentanan pada lokus untuk diabetes tipe 1 berkaitan dengan lokasi kromosom dan kandidat gen atau penanda mikrosatelit Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites IDDM 1 6p21 HLA-DQ/DR IDDM 2 11p15 InsulinVNTR IDDM 3 15q26 D15s107 IDDM 4 11q13 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5 IDDM 5 6q24-27 ESR, MnSOD IDDM 6 18q12-q21 D18s487, D18s64, JK (Kidd locus) IDDM 7 2q31 D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3 IDDM 8 6q25-27 D6s264, D6s446, D6s281 IDDM 9 3q21-25 D3s1303 IDDM 10 10p11-q11 D10s193, D10s208, D10s588 IDDM 11 14q24.3-q31 D14s67 IDDM 12 2q33 CTLA-4, CD28 IDDM 13 2q34 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5 IDDM 14 ? NCBI # 3413 IDDM 15 6q21 D6s283, D6s434, D6s1580 IDDM 16 ? NCBI # 3415 IDDM 17 10q25 D10s1750-D10s1773 b. Faktor autoimun

Walaupun sel lain pada pulau pankreas berfungsi, berkembang menyerupai sel Beta dan kebanyakan menghasilkan protein yang sama seperti sel Beta, hal ini tidak dapat dijelaskan secara terpisah karena proses autoimun. Pulau pankreas diinfiltrasi oleh limfosit (insulitis). Setelah sel Beta hancur, proses inflamasi berkurang, pulau menjadi atrofi dam pertanda imunologis menghilang. Penelitian terhadap insulitis dan proses autoimun pada manusia dan binatang dengan DM tipe 1 menunjukkan adanya abnormalitas pada sistem imun humoral dan seluler dengan adanya: autoantibodi pada sel pulau langerhans, limfosit yang aktif pada pulau langerhans, kelenjar limfe peripankreasm dan sirkulasi sistemik, limfosit T yang berproliferasi terhadap stimulasi dari protein pulau langerhans, da pelepasan sitokin. Mekanisme pasti kerusakan sel Beta tidak diketahui secara pasti, namun dapat berhubungan dengan metabolik dari Nitric Oxide, apoptosism dan sitotoksisitas CD8. Molekul pulau pankreas yang terkena proses autoimun termasuk insulin, Glutamic Acid Decarboxylase (GAD; enzim untuk biosintesis neurotransmiter GABA), ICA-512/IA-2 (homolog dari tirosin fosfat), dan phogrin (protein granul sekresi insulin). c. Faktor imunologi Penelitian terhadap ICA (Islet Cell Autoantibody) dapat mengklasifikasi seseorang terkena DM tipe 1 dan mengidentifikasi seseorang nondiabetes yang memiliki resiko terkena DM tipe 1. ICA didapatkan pada 75% kasus DM tipe 1 onset baru. Hubungan dengan gangguan sekresi insulin pada intravena tes toleransi glukosa, memprediksi >50% berkembang menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun. Tanpa gangguan sekresi insulin, diprediksi <25% menjadi DM tipe 1 dalam 5 tahun.

d.

Faktor Lingkungan

Dua hipotesis utama dapat menjelaskan peningkatan kejadian diabetes tipe 1. Hipotesis pertama adalah bahwa agen lingkungan seperti virus mungkin dapat terjadi. Musim, peningkatan insiden, dan epidemi diabetes tipe 1, serta studi lintas setor dan retrospektif, menunjukkan bahwa virus tertentu dan beberapa aspek makanan anak usia dini dapat mempengaruhi resiko terjadinya diabetes tipe 1. Banyak faktor dengan berbagai pemicu lingkungan telah ditemukan pada diabetes tipe 1, namun sejauh ini hanya sindrom rubella bawaan telah meyakinkan terkait dengan DM tipe 1. 2

rangkuman penelitian telah berusaha untuk menunjukkan hubungannya dengan diabetes tipe 1. Rangkuman penelitian hubungan faktor lingkungan dengan DM tipe 1 Agent Enterovirus Type of study Prospective Case-control Mumps Rubella Rotavirus Chickenpox Cow's milk* Prospective Case-control Retrospective Case control Prospective Prospective Cross sectional Prospective Common childhood vaccinations Case-control Prospective Prospective 317 823 4400 Case-control 3202 No of participants 155 260 65 127 386 54 n/a 725 253 317 Hubungan positif dengan autoimunitas Tidak berhubungan dengan autoimunitas Tidak berhubungan dengan autoimunitas Tidak berhubungan dengan autoimunitas Tidak berhubungan dengan autoimunitas Tidak berhubungan dengan autoimunitas Hubungan positif dengan autoimunitas Kedua studi ini menunjukkan buktibukti menunjukkan hubungan antara diabetes tipe 1 dan konsumsi makanan dan air yang mengandung nitrat Prospective Retrospective 867 1280 Outcome Berhubungan dengan autoantibodi diabetes Infeksi in utero berhubungan dengan DM tipe 1 Tidak berhubungan Seluruh penelitian berhubungan dengan diabetes autoantibodi

Nirates, nitrites, or nitrosamines

* The data on cow's milk are conflicting. The TRIGR study (Finland) is under way to determine if elimination of cow's milk from infants' diet can prevent type 1 diabetes. Penelitian DAISY (Diabetes AutoImmunity Study in the Young) di Denver,

Colorado, diikuti bayi dari lahir dan sampai saat ini tidak menemukan bukti bahwa konsumsi susu sapi, infeksi enterovirus, atau vaksinasi berhubungan terhadap risiko diabetes, namun, laporan tentang dua faktor pertama masih membingungkan. Laporan terbaru (termasuk dari studi DAISY) bahwa konsumsi sereal atau gluten meningkatkan risiko diabetes tipe 1 masih perlu dikonfirmasi. Alasan mengapa risiko autoimunitas pulau pankreas meningkat oleh paparan sereal atau gluten tidak sepenuhnya jelas dan mungkin hasil dari sebuah mekanisme yang melibatkan respon imun yang menyimpang terhadap antigen sereal di usus imatur terhadap sistem kekebalan tubuh pada individu yang rentan. Menariknya, ada beberapa laporan kasus pasien terhadap perkembangan autoantibodi anti-pulau langerhans dan DM tipe 1 (serta gangguan endokrin autoimun lainnya) setelah pengobatan dengan interferon alfa. Senyawa seperti poli-IC (RNA virus) yang menginduksi interferon dapat menghasilkan insulitis (kehancuran selektif sel pankreas) dan diabetes pada model binatang, memperkuat hubungan antara induksi diabetes dan interferon. interferon yang terlibat sebagai sitokin yang penting menghubungkan virus dan inisiasi diabetes tipe 1, dan penetralan sitokin ini berpotensi mencegah penyakit. Hipotesis kedua, dalam rubrik "hipotesis kebersihan," menunjukkan bahwa faktor lingkungan juga dapat menghambat perkembangan autoimunitas. Sebagai penyederhanaan yang berlebihan, lingkungan kita untuk bayi muda jauh dari bersih, yang menyebabkan kekurangan immunoregulation sehingga "Th2" penyakit (misalnya, asma) dan "Th1" penyakit (misalnya diabetes tipe 1) meningkat secara dramatis. PATOGENESA Ciri khas DM tipe 1 adalah kehancuran selektif sel yang memproduksi insulin dalam pankreas, atau insulitis. Studi yang mempelajari adanya ekspresi autoantibodi diabetes terkait pada anak-anak muda sejak lahir menunjukkan bahwa munculnya tanda tersebut merupakan risiko utama untuk perkembangan tipe 1 diabetes. Namun, peran autoantibodi dalam patogenesis diabetes tipe 1 tidak ditemukan pada manusia. Bahkan, sebuah laporan kasus baru-baru menunjukkan perkembangan diabetes tipe 1 pada

pasien dengan agammaglobulinaemia X, menunjukkan bahwa autoantibodi yang tidak diperlukan baik untuk inisiasi atau perkembangan tipe 1 diabetes. Secara umum, diabetes tipe 1 dianggap sebagai penyakit yang dimediasi oleh sel T, dan bukti yang lebih luas dengan penelitian pada manusia dan tikus mendukung hal ini. Pemeriksaan jaringan pulau pankreas diperoleh dari biopsi pada pasien dengan diabetes tipe 1 dengan insulitis, adanya infiltrat yang tersusun oleh limfosit T CD4 dan CD8, limfosit B, dan makrofag, menunjukkan bahwa sel ini memiliki peran dalam kerusakan cells pankreas. Studi awal pada tikus menunjukkan bahwa anti-CD3 untuk pengobatan mencegah diabetes, dan percobaan menggunakan anti-CD3 antibodi pada pasien dengan diabetes tipe 1 masih dalam penelitian. Dalam grafik di bawah, digambarkan model umum dari kerusakan sel menyebabkan diabetes tipe 1.

Model patogenesa dan riwayat dari Diabetes tipe 1. Modifikasi dari Atkinson and Eisenbarth (Dikutip dari: Eisenbarth GS, ed. Type 1A diabetes: cellular, molecular and clinical immunology, teaching slides www.barbaradaviscenter.org/)

Interaksi awal dari gen dan faktor lingkungan tampaknya memicu respon kekebalan mediasi, dengan munculnya autoantibodi sebagai tanda pertama dari kerusakan sel , akhirnya diikuti oleh hilangnya respon insulin fase pertama. Pada awalnya perkembangan diabetes mengakibatkan kerusakan sel secara signifikan yang dipicu oleh perkembangan fenotip sel T yang lebih agresif dan perubahan dalam Th1 dan Th2 untuk keseimbangan menuju lingkungan yang pro inflamasi. Ekspresi FasLigand pada sel T sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan pulau pankreas selama insulitis menunjukkan bahwa apoptosis dimediasi Fas terjadi

dan karena itu menyediakan satu mekanisme yang mungkin dari kerusakan sel beta pankreas. Perkembangan diabetes tipe 1 pada awalnya mengakibatkan kerusakan sel signifikan dipicu oleh pengembangan fenotip sel T lebih agresif dan perubahan Th1 Th2 untuk keseimbangan lingkungan pro inflamasi. Ekspresi FasLigand pada sel T sitotoksik juga menandai perkembangan diabetes. Pemeriksaan pulau selama insulitis menunjukkan bahwa apoptosis yang dimediasi Fas dapat terjadi dan karena itu merupakan satu mekanisme yang mungkin destruksi sel Beta pankreas.