Penyakit batu empedu (kolelitiasis) Pada sekitar 75% pasien, batu empedu terdiri atas kolesterol (perempuan lebih

banyak terkena daripada laki-laki), dan sisanya disebut sebagai batu pigmen yang terutama mengandung bilirubin tidak terkonjugasi. Persamaan dari kedua jenis senyawa pembentuk batu ini adalah zat tersebut sukar larut dalam air. Kolesterol (Ch) normalnya tidak adakan mengendap di empedu karena empedu mengandung garam empedu (BS) terkonjugasi dan fosfatidilkolin (Pch = lesitin) dalam jumlah cukup agar kolesterol berada di dalam larutan misel. Jika rasio konsentrasi [Ch]/[BS+PCH] meningkat, Ch dalam kisaran yang kecil akan tetap berada di dalam larutan misel yang sangat jenuh. Kondisi yang sangat jenuh ini mungkin karena hati juga mensekresi kolesterol dalam bentuk konsentrasi tinggi di dalam nukleus vesikel unilamelar di kandung empedu dengan cara tertentu sehingga Pch membuat larutan yang membantu menguliti vesikel yang berdiameter 50-100 nm ini. Jika kandungan kolesterol relatif semakin meningkat, akan dibentuk vesikel multimisel (hingga 1000 nm). Zat ini kurang stabil dan akan melepaskan kolesterol yang kemudian diendapkan pada lingkungan cairan dalam bentuk kristal kolesterol. Kristal ini merupakan prekursor batu empedu. Penyebab peningkatan rasio [Ch]/[BS+Pch] yang penting adalah: Peningkatan sekresi kolesterol. Hal ini terjadi karena peningkatan sintesis kolesterol atau penghambatan esterifikasi kolesterol, misalnya oleh progesteron selama kehamilan. Penurunan sekresi garam empedu. Hal ini terjadi karena penurunan simpanan garam empedu, seperti pada penyakit Crohn atau setelah reseksi usus, atau karena sekuestrasi garam empedu yang memanjang di kandung empedu, seperti pada puasa (bahkan pada puasa yang hanya berlangsung semalam) atau pada pemberian nutrisi parenteral. Pemberian nutrisi parenteral menurunkan sirkulasi enterohepatik garam empedu sehingga sekresinya kedalam empedu berkurang. Karena sekresi kolesterol tidak berhubungan secara linear dengan sekresi garam empedu, rasio [Ch]/[BS+Pch] akan meningkat jika sekresi garam empedu rendah. Rasio ini semakin meningkat dibawah pengaruh estrogen karena estrogen menyebabkan peningkatan rasio konsentrasi kolat dengan kenodeoksikolat sehingga lebih banyak kolesterol akan disekresikan di setiap molekul garam empedu. Penurunan sekresi fosfatidilkolin sebagai penyebab batu kolesterol telah ditemukan pada perempuan cili, yang hidupnya hampir hanya dengan memakan sayur-sayuran.

Batu pigmen sebagian besar terdiri atas kalsium bilirubinat yang akan memberikan warna hitam atau coklat. Batu hitam juga mengandung kalsium karbonat dan fosfat, sedangkan batu coklat juga mengandung stearat, palmitat, dan kolesterol. Peningkatan jumlah bilirubin tidak terkonjugasi dalam empedu, yang hanya larut dalam misel merupakan penyebab utama pembentukan pigmen batu; normalnya, empedu hanya mengandung 1-2%. Penyebab meningkatnya konsentrasi bilirubin tidak terkonjugasi adalah:

Peningkatan pelepasan hemoglobin, misal pada anemia hemolitik. Karena jumlah bilirubin yang sangat banyak, proses konjugasi yang diperantarai oleh glukoronidasi di hati tidak dapat memenuhi kebutuhan Penurunan kemampuan konjugasi di hati. Misalnya pada sirosis hati Dekonjugasi bilirubin non-enzimatik (terutama monoglukoronat) di empedu Dekonjugasi enzimatik (-glukosidase) oleh bakteri

Dekonjugasi enzimatik hampir selalui merupakan penyebab batu pigmen coklat. Bakteri juga mendekonjugasi garam empedu secara enzimatik (penurunan pembentukan misel dengan pengendapan kolesterol) dan melepaskannya melalui fosfolipase A2, palmitat dan stearat (dari fosfatidilkolin) yang akan mengendap sebagai garam kalsium. Batu hitam, terutama dibentuk oleh tiga mekanisme pertama yang telah disebutkan diatas, disamping komponen lain juga mengandung kalsium karbonat dan fosfat. Kalsium karbonat dan fosfat diduga terbentuk karena kemampuan kandung empedu untuk melakukan pengasaman menurun.

Kandung empedu merupakan tempat pemekatan komponen empedu yang spesifik (Ch,BS,Pch). Pemekatan ini berlangsung beberapa kali dengan disertai penarikan air. Kandung empedu juga memainkan peranan yang penting dalam pembentukan batu empedu (kolelitiasis setelah kolesistektomi jarang terjadi). Gangguan pengosongan kandung empedu dapat menjadi salah satu penyebab. Hal ini dapat terjadi akibat insufisiensi pelepasan CCK (kurangnya pelepasan asam lemak bebas di lumen pada insufisiensi pankreas) sehingga perangsangan utama untuk kontraksi kandung empedu melemah, atau karena setelah vagotomi nonselektif sinyal kontraksi kedua yang paling penting yaitu asetilkolin, tidak ditemukan. Kontraksi kandung empedu juga melemah pada kehamilan. Hal ini berarti bukan hanya pengosongan yang jarang atau tidak ada, tetapi juga pengosongan yang tidak lengkap meningkatkan lamanya empedu menetap di kandung empedu. Akibatnya, kristal yang mengendap memiliki cukup waktu untuk membentuk konkremen yang besar. Peningkatan sekresi mukus (dirangsang ole prostaglandin) dapat menyebabkan peningkatan jumlah kristalisasi nukleus. Kolelitiasis kemungkinan dapat mengakubatkan: Kolik. Jika terdapat batu yang menyumbat duktus sistikus atau duktus biliaris komunis untuk sementara waktu, tekanan di duktus biliaris akan meningkat dan peningkatan kontraksi peristaltik di tempat penyumbatan mengakibatkan nyeri visera di daerah epigastrium, mungkin dengan penjalaran ke punggung, serta muntah Pada kolesistitis akut, gejala yang ditimbulkan sama dengan yang telah disebutkan diatas, dan ditambah dengan demam dan leukositosis. Penyebab yang penting adalah trauma pada epitel kandung empedu yang disebabkan oleh batu. Prostaglandin akan dilepaskan

dari epitel kandung empedu selain fosfolipase A2, fosfolipase A2 memecah fosfatidilkolin menjadi lisolesitin(yakni, menghilangkan asam lemak pada C2), yang selanjutnya menyebabkan kolesistitis akut. Pada beberapa keadaan, hal ini dapat menyebabkan perforasi kandung empedu. Kolangitis bakterialis biasanya terjadi saat aliran empedu terhenti karena kolelitiasis. Akibatnya, terjadi peningkatan tekanan yang disertai pelebaran kandung empedu, dan kolestasis pascahepatik serta pankreatitis biliaris juga dapat timbul Pada kasus yang relatif jarang, kanker kandung empedu tejradi karena didasari penyakit batu empedu

Kolestasis Kolestasis adalah penyumbatan aliran empedu, yang dapat disebabkan oleh kelainan intrahepatik seperti fibrosis kistik, granulomatosis, efek samping obat(misalnya alopurinol, sulfonamida), konsentrasi estrogen yang tinggi, reaksi graft versus host setelah transplantasi, atau secara sekunde akibat penyumbatan duktus biliaris ekstrahepatik Pada kolestasis, kanalikuli biliaris akan melebar, fluiditas membran sel kanalikuli menurun,(kolesterol melekat, efek garam empedu), brush bordernya mengalami kerusakan (atau seluruhnya tidak ada), dan fungsi sitoskeleton, termasuk motilitas kanalikuli, menjadi terganggu. Selain itu, salah satu dari dua ATP yang dibawa oleh pembawa garam empedu yang diperuntukkan bagi membran kanalikuli, pada kolestasis akan digabungkan ke tempat yang salah, yakni pada membran basolateral. Selanjutnya, garam empedu yang menetap akan meningkatkan permeabilitas tight junction dan mengurangi sintesis ATP mitokondria. Meskipun demikian, sulit untuk menentukan apakah kelainan yang timbul ini merupakan penyebab atau akibat dari kolestasis. Beberapa obat (misal. Siklosporin A) memiliki aktivitas kolestasis dengan menghambat pembawa garam empedu, dan estradiol karena menghambat Na+-K+-ATPase dan menurunkan fluiditas membran Sebagian besar akibat kolestasis terjadi karena retensi komponen empedu: bilirubin menyebabkan ikterus, sedangkan kolesterol menyebabkan penimbunan kolesterol di lipatan tendon dan kulit, serta di sel membran hati, ginjal, dan eritrosit (ekinosit, akantosit). Pruritus (gatal) yang mengganggu diduga karena pengendapan endorfin dan/atau garam empedu. Tidak adanya empedu dalam usus menyebabkan feses yang berlemak dan malabsorpsi. Akhirnya ineksi akibat penimbunan empedu akan menyebabkan kolangitis yang memiliki efek kolestatik tersendiri.