BIOSINTESIS HEMOGLOBIN (PORFIRIN)

Oleh: Dr. Husnil Kadri, M.Kes

Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang

Struktur Porfirin Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk oleh 4 cincin pirol. Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4 jembatan metenil (-HC=). Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya mampu mengikat ion logam. Contoh; - heme pada Hb mengikat Fe - klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg
2

Struktur Porfirin (C20H14N4)

Beberapa Hemoprotein
Protein Fungsi

- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah - Mioglobin menyimpan oksigen di dalam otot - Sitokrom c keterlibatan pada rantai transpor elektron - Sitokrom P450 hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan - Katalase degradasi hidrogen peroksida (H2O2) - Triptofan pirolase oksidasi triptofan

Sintesis Heme di Mitokondria 85% sintesis heme terjadi dalam sel pembentuk eritrosit pada sumsum tulang Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin. Piridoksal fosfat diperlukan untuk mengaktifkan glisin. Hasil kondensasi tsb ialah; asam a-amino-b-keto-adipat Kondensasi diatas dikatalisis oleh Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).
5

Sintesis Heme di Mitokondria

Asam a-amino-b-keto-adipat dengan cepat mengadakan dekarboksilasi untuk membentuk d-aminolevulinat (ALA). Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.
ALA-sintase adalah enzim pengendali laju reaksi biosintesis porfirin di hepar.
6

Sintesis Heme di Mitokondria

Sintesis Heme di Sitosol Dua molekul ALA berkondensasi melalui kerja enzim ALA-dehidratase. Produk; - 1 mol.porfobilinogen (PBG) - 2 mol. H2O ALA-dehidratase mengandung seng (Zn). Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb), sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.
8

Sintesis Heme di Sitosol

Sintesis Heme di Sitosol Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana. Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-1sintase (PBG deaminase). Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I atau, Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis oleh uroporfirinogen III kosintase.
10

11

Sintesis Heme di Sitosol Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase menjadi koproporfirinogen III. Pada penderita porfiria, uroporfirinogen dekarboksilase juga bisa mengubah Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I. Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.
12

Sintesis Heme di Sitosol

13

Sintesis Heme di Mitokondria Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria. Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis dekarboksilasi senyawa tsb menjadi protoporfirinogen III (IX).

Enzim ini hanya mampu koproporfirinogen III.

bekerja untuk
14

Sintesis Heme di Mitokondria

15

Sintesis Heme di Mitokondria Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh protoporfirinogen oksidase menjadi protoporfirin III (IX).

Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada protoporfirin III yang dikatalisis oleh ferokelatase/heme sintase agar menjadi heme.
16

Sintesis Heme di Mitokondria

17

Sintesis Heme di Mitokondria

18

Sintesis Heme

19

Pengaturan Sintesis Heme Enzim regulator adalah ALA-sintase. Heme bertindak sebagai regulator negatif (umpan balik negatif) sintesis enzim ALAsintase. Jika heme meningkat, maka sintesis ALAsintase akan menurun.
20

Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Sintesis Heme

1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450 akan banyak menghabiskan heme intrasel, akibatnya sintesis heme akan meningkat. 2. Glukosa & hematin sintesis ALA-sintase. dapat mencegah

21

Sifat Porfirin

Berbagai porfirinogen tidak berwarna. Sedangkan semua porfirin berwarna, karena adanya ikatan rangkap yang menyatukan cincin pirol. Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat atau pelarut organik disinari dgn UV, maka akan mengeluarkan cahaya fluorecen merah. Sifat porfirin ini digunakan untuk menegakkan diagnosis porfiria dengan menggunakan spektrofotometer.
22

Porfirin pada Sel Kanker

Sel kanker tertentu mengambil lebih banyak porfirin daripada sel normal. Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan untuk fototerapi kanker. Metode terapi; - Penderita tumor diberi hematoporfirin, - kemudian tumor tsb disinari dengan laser argon yang akan memicu porfirin menjadi sitotoksik.
23

Porfiria

Merupakan gangguan genetik biosintesis heme. Umumnya autosomal dominan, kecuali porfiria eritropoitik kongenital. Gejala; - nyeri abdomen - gangguan neuropsikiatri - fotosensitifitas kulit - bila berat = prototipe manusia srigala
24

Dasar Biokimia Porfiria

Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin akibat ALA dapat menghambat enzim ATPase di jaringan saraf atau, ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran impuls saraf.

25

Dasar Biokimia Porfiria

Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit. Bila terpajan cahaya tampak (400nm), maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi dengan oksigen molekular membentuk radikal oksigen. Radikal oksigen dapat merusak lisosom & organel lain mengeluarkan enzim pengurai yang merusak kulit.
26

Dasar Biokimia Porfiria

Mutasi DNA

Abnormalitas enzim pada sintesis heme

Akumulasi ALA & PBG atau penurunan heme dlm sel & Cairan tubuh Tanda & gejala neuropsikiatrik Akumulasi porfirinogen di kulit & jaringan tubuh

Oksidasi spontan porfirinogen menjadi porfirin Fotosensitifitas

27

Terapi Porfiria
Hanya simptomatik. Represor ALA-sintase; - glukosa - hematin (bentuk hidroksida dari heme) - b-karoten untuk fotosensitifitas - preparat tabir surya Kontraindikasi; - preparat anestesi - alkohol - griseofulvin & barbiturat
28

Tipe Porfiria
1. Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik) - defisiensi ALA-sintase - gejala: anemia - Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun

2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik) - gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik - Lab: ALA urine positif 3. Porfiria akut intermiten (hepatik) - defisiensi uroporfirinogen-1-sintase - gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik - Lab: PBG & uroporfirin urine positif

29

Tipe Porfiria
4. Eritropoitik kongenital (eritropoitik) - defisiensi uroporfirinogen-III-sintase - gejala: tanpa fotosensitifitas - Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif
Porfiria kutanea tarda (hepatik) - defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase - gejala: fotosensitifitas - Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif Koproporfiria herediter (hepatik) - defisiensi koproporfirinogen oksidase - gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik - Lab: PBG & uroporfirin urine positif protoporfirin feses positif

5.

6.

30

Tipe Porfiria
7. Porfiria variegata (hepatik) - defisiensi protoporfirinogen oksidase - gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsikiatrik - Lab: PBG urine positif protoporfirin feses positif

8.

Protoporfiria (eritropoitik) - defisiensi ferrokelatase - gejala: fotosensitifitas - Lab: protoporfirin feses positif protoporfirin sel darah merah positif

31

Kepustakaan
Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4. Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harpers Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9. Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam: Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta: Bina Aksara, 1993: 147.
32