Migrasi, Diferensiasi, dan Aspek Genetik

Neural Crest

Pada masa embrional terjadi invaginasi ektoderm yang akhirnya akan membentuk
neural tube dan neural crest. Sebenarnya neural crest ini adalah bagian dorsal dari neural tube.
Neural Crest ini terdiri atas sel-sel multipoten. Neural crest ini kemudian akan berdiferensiasi
dan bermigrasi ke berbagai tempat, seperti sistem saraf, kulit, gigi, kepala, wajah, hati,
kelenjar adrenal, dan saluran pencernaan. Bagain saraf yang dibentuk oleh neural crest ini
adalah sistem saraf perifer yang mencangkup neuron dan sel-sel ganglianya.
1
,
2
,
3

Pengetahuan tentang neural crest ini dimulai dengan pemaparan neural crest pada
tahun 1868 oleh Wilhelm. Menurut pemaparan beliau neural crest mulai melakukan migrasi
sebelum neural tube selesai menutup atau tepatnya pada Carnegie Stages (CS) 12 to 18. 1,2


gambar 1Carnegie Stages
Proses migrasi neural crest cell (NCC) ini juga dapat diidentifikasi dengan
pengukuran senyawa-senyawa diantaranya adalah fibroblast growth factor (FGF). Sox9,
Sox10 dan Pax3 pada masa premigratory NCC, pada saat NCC telah aktif bermigrasi akan
muncul senyawa lain, yakni Pax7 dan AP-2alpha. Untuk mengetahui migrasi lokal,
digunakan label HNK-1 untuk migrasi NCC yang sedikit dan p75(NTR) untuk porsi besar
dari migrasi NCC. Selain itu BMP4 and BMP7 juga menginduksi terbentuknya protein Slug
dan RhoB pada sel neural crest. Pengukuran ini dianggap penting karena kegagalan migrasi
neural crest ini diketahui dapat mengakibatkan banyang penyakit diantaranya adalah
megakolon kongenital. Untuk kepentingan terapi ini maka sedang dibudi-dayakan pembuatan
neural crest dari stem sel dengan alur sebagai berikut:1,2



gambar 2 Migrasi Neural Crest
4

Pada gambar diatas warna merah menandakan bahwa adanya migrasi neural crest,
warna hijau menunjukan protein RhoB yang meninggalkan neural crest, dan warna kuning
menungjukan aktifasi keduanya.4
Stem Cell Neuroectodermal Neural Crest
Perpindahan protein
RhoB ini menimbulkan reaksi
mendorong dan menarik
sitoskeleton sehingga memcu
terjadinya migrasi. Protein Slug
juga berfungsi untuk
mendisosiasi tight junction antar
sel. Hal lain yang memicu
terjadinya migrasi adalah
hilangnya N-cadherin pada
permukaan sel. Beberapa protein
yang juga memicu terjadinya
migrasi antara lain adalah
fibronectin, laminin, tenascin,
beberapa molekul kolagen, dan
proteoglycans. Namun ada juga
protein yang menghambat
migrasi yakni ephrin proteins.
Protein ini diekspresikan di
bagian posterior tiap sclerotome.
Ephrin protein yang muncul akan
dikenali oleh reseptor Ephrin di
sclerotome. Pada saat ephrin
sudah melekat direseptor maka
protein tirosin kinase akan
terfosforilasi dan mengganggu
pergerakan sitoskeleton sehingga
sel tidak bisa bermigrasi. Selama
proses migrasi tersebut, terjadi
kerjasama antara neural crest
melalui kompleks gap juntion.2,4

Derivat Nural Crest
Derifat neural crest bisa dikelompokkan berdasarkan jenisnya dan berdasrkan asalnya.
Berdasarkan jenisnya bisa dilihat pada tabel disamping ini:

Table 1Derivat Neural Crest3
Berdasarkan asal/lokasinya derivat neural crest dapat dikelompokkkan sebagai
berikut:1,2,3
a. Cranial neural crest
Bagian ini berasal dari dorsolateral neural crest dan menjadi lengkung pharyngeal
(mandibuar). Kantung dan lengkung pharyngeal akan menjadi thymic cells, gigi
odontoblasts, tulang tengah telinga dan rahang. Bagian lain yang membentuk bagian
cranial adalah craniofacial mesenchyme yang akan membentuk kartilago(sclera),
tulang, otot, saraf cranial, glia, dan jaringan ikat di wajah.
b. Thoracic neural crest cells menjadi cholinergic neurons.
c. Cardiac neural crest
Sel asalnya berada antara cranial dan trunk neural crest. Hasilnya berupa neuron,
kartilago, and jaringan ikat (Pharyngeal arches 3,4,6). Juga membentuk pembuluh
darah berupa Heart outflow tract. Heart outflow tract adalah dari aortic
arch/pulmonary artery septum menuju large arteries wall musculoconnective tissue.
d. Trunk neural crest
Sel-selnya berasal dari dua 2 alur utama somit (dorsolateral) dan antara somit dan
neural tube (ventrolateral). Dorsolateral akan menjadi melanosit dan melakukan
kolonilisasi dengan kulit dan folikel rambut dibagian lamina basalis.Sedangkan
bagian ventrolateral akan membentuk dorsal root ganglia (sensorik), saraf simpatik,
medula adrenal dan saraf arteri.
e. Vagal and sacral neural crest
Sesuai namanya neural crest ini tersusun atas 2 bagian yakni vagal (neck) yang terdiri
atas somit1-7 dan bagian sacral berasal dari bagian posterior ke somit 28. Bagian
ventralnya terdiri atas splanchnic mesenchyme dari sistem gastrointestinal.
Splanchnic mesenchyme akan membentuk saraf parasimpatik di usus. Bagian ini juga
membentuk adrenergic neurons.

gambar 3Derivat Neural Crest5

Diferensiasi sel Neural Crest
Secara garis besar diferensiasi neural crest terbagi atas 4 yakni:2,
5

a. Neuron dan sel glia sensori, simpatik dan parasimpatik. Perbahan sel neural crest
menjadi sel saraf sensori ditentukan oleh adanya suatu faktor transkripsi, yakni
neurogenin. Bone morphogenetic protein 2 (BMP2) memicu neural crest untuk
menjadi neuron. Sedangkan glial growth factor (GGF) dan neuregulin menghambat
pembentukan neuron dan memicu pembentukan sel glia dari neural crest. Sel saraf
sensori ini sama dengan saraf motori dan interneuron mulai berhenti membelah pada
masa fetal
b. Sel epineprin (medula) kelenjar adrenal.
c. Pigmen (melanosit) dipicu oleh faktor marakrin berupa endothelin-3.
d. Tulang dan jaringan ikat (kepala).
e. Saraf cranial V, VII, IX, dan X.

gambar 4 Daerah Neural Crest4

Gen-gen yang berperan dalam migrasi neural crest:
Gen Fungsi
Hoxa-1 Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur
telinga.
Hoxb-1 Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur
telinga.
Hoxa-2 Pembentukan pharyngeal kedua
Hoxa-3 Pembentukan throids, kenejar paratiroid, tulang pendek, dan pembuluh
jantung
Table 2 gen Neural Crest2

Kegagalan dalam poliferasi, migrasi dan difrensiasi neural creast dapa mengakibatkan
abnormalitas. Jarang ditemukan terjadinya abnormalitas wajah dan jantung pada orang yang
sama. Abnormalitas pada bentuk dan fungsi dari neural crest dapat menyebabkan beberapa
penyakit diantaranya adalah Waardenburg syndromes, holoprosencephaly (HPE) and the
craniosynostoses.3,
6

a. Waardenburg syndromes adalah penyakit yang ditandai dengan pigmentasi yang
tidak normal
b. Holoprosencephaly adalah kelainan pada otak depan dan malformasi wajah.
c. craniosynostoses adalah kelainan karena agenesis atau prematur osifikasi pada
struktur kranial karena mutasi hormon FGFR.
d. Melanoma karena gangguan melanosit

1
. Neural Crest Development. [homepage on the Internet]. 2012 [cited 2012 May 24].
Available from: UNSW Embriology, Web site:
http://php.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Neural_Crest_Development
2
. The Neural Crest. [homepage on the Internet]. No date [cited 2012 May 24]. Available
from: NCBI, Web site: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10065/
3
DonkelaarMJT, Lammens M, Hori A. Clinical neuro embriology. Springer:Berlin;2006. P.
191-19
4
Gilbert SF. Developmental Biology. 6th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates;
2000.
5
MariebEN, Wilhelm PB, Mallatt J. Human Anatomy. 6 ed. Pearson:San Francisco;2010. P.
367-369, 458, 478
6
Sadler TW. #9ed. Langman embriologi.Wolters Kluwer ;Philadephia;2004. P. 95