Pertumbuhan Otak

Kompleksitas menjadi manusia: Seberapa dalam mereka melipat?

"Apa yang mungkin merupakan pertanyaan paling menarik dari semua adalah apakah otak
cukup kuat untuk menyelesaikan masalah ciptaannya sendiri," kata Gregor Eichele pada
tahun 1992. Menentukan bagaimana otak — organ yang memahami, berpikir, mencintai,
membenci, mengingat. , mengubah, menipu dirinya sendiri, dan mengoordinasikan semua
proses tubuh kita yang sadar dan tidak sadar - dibangun tidak diragukan lagi yang paling
menantang dari semua teka-teki perkembangan. Kombinasi pendekatan tingkat genetik,
seluler, dan sistem sekarang memberi kita pemahaman yang sangat awal tentang bagaimana
anatomi dasar otak menjadi teratur.

Diferensiasi tabung saraf ke berbagai daerah otak dan sumsum tulang belakang terjadi
secara bersamaan dalam tiga cara berbeda. Pada tingkat anatomi yang kasar, tabung saraf
dan lumennya menonjol dan mengerut untuk membentuk vesikel otak dan sumsum tulang
belakang. Pada tingkat jaringan, populasi sel di dinding tabung saraf mengatur diri mereka
sendiri ke berbagai daerah fungsional otak dan sumsum tulang belakang. Akhirnya, pada
tingkat sel, sel-sel neuroepithelial berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel saraf (neuron)
dan sel terkait (glia) yang ada dalam tubuh. Dalam bab ini, kita akan berkonsentrasi pada
perkembangan otak mamalia secara umum, serta otak manusia pada khususnya, karena kita
mempertimbangkan apa yang membuat kita menjadi manusia.

Punchline

Pertumbuhan otak dimulai dengan perluasan tabung saraf yang baru terbentuk di sepanjang
sumbu apicobasal dalam tiga wilayah: zona ventrikel, zona mantel atau menengah, dan
zona marginal. Sel induk yang disebut radial glia membentang neuroepithelium ini dan
berkembang biak, sehingga memunculkan sel-sel progenitor dan neuron. Neuron yang baru
lahir menggunakan serat radial yang berorientasi radial untuk bermigrasi menuju zona
marginal. Dalam korteks serebral, gradien Reelin yang terkonsentrasi pada dasarnya
mengatur pelapisan neuron yang bermigrasi dari dalam ke luar. Bergmann glia bertindak
mirip dengan glia radial, tetapi berfungsi di otak kecil untuk menghasilkan neuron Purkinje.
Potensi pembaharuan diri dan neurogenik dari sel punca ini dipengaruhi oleh banyak faktor,
termasuk orientasi spindel mitosis, pewarisan centriole dan cilium induk, partisi
pensinyalan Notch, dan faktor mitogenik dari cairan tulang belakang otak. Otak manusia
yang besar dan kompleks telah berevolusi melalui modifikasi mekanisme yang
mengendalikan neurogenesis serebelar, yaitu, perluasan populasi progenitor glial radial dan
ekspresi diferensial gen neurogenesis unik. Neurogenesis tidak berakhir saat lahir tetapi
tetap aktif dengan berbagai cara sepanjang hidup.

Neuroanatomi dari Sistem Saraf Pusat Berkembang

Otak Anda mengandung sekitar 170 miliar sel, jumlah neuron yang sama, dan sel glial yang
terkait (Azevedo et al. 2009). Namun, ada berbagai jenis sel neuron dan glial, dari yang
relatif kecil (mis., Sel granula) hingga yang sangat besar (mis., Neuron Purkinje). Semua
keragaman ini dimulai dengan sel neuroepithelial multipoten dari tabung saraf.

Sel-sel dari sistem saraf pusat berkembang

Sel induk saraf embrio Sel neuroepithelial adalah sel induk saraf multipoten pertama dari
embrio. Mereka membentuk pelat saraf dan tabung saraf awal, dan sebagai sel epitel,
mereka terpolarisasi sepanjang apikal ke sumbu basal (FIGURE 14.1A). Setelah pelat
menutup ke tabung saraf, permukaan apikal neuroepithelium berbatasan dengan rongga
internal tabung, yang akan menjadi diisi dengan cairan serebrospinal. Permukaan basal dari
setiap sel berakhir dengan endfoot, atau pembengkakan membran basal di permukaan luar
tabung saraf. Permukaan CNS juga disebut sebagai permukaan pial, setelah pia mater yang
mewakili membran fibrosa yang mengelilingi jaringan saraf. Sebagai sel punca, sel
neuroepithelial sangat proliferatif, menghasilkan sel progenitor untuk tipe sel neuronal dan
glial pertama dari tabung saraf (Turner dan Cepko 1987).

GAMBAR 14.1 Jenis sel CNS. (A) Memindai mikrograf elektron dari tabung saraf ayam
yang baru dibentuk, menunjukkan sel-sel neuroepithelial pada berbagai tahap siklus sel
mereka yang mencakup seluruh lebar epitel. (B) Neuron Purkinje dengan proses
dendritiknya yang rumit. Jika Anda perhatikan dengan cermat, dendrit-dendrit itu tidak
buram; melainkan, tonjolan membran postsinaptik yang disebut duri terlihat samar. (C)
Berasal dari hippocampus tikus, satu oligodendrocyte (hijau) yang membungkus beberapa
akson (ungu) dalam kultur bersama. (D) Korteks serebral tikus dengan endfeet astroglial
(kuning) membungkus pembuluh darah (merah). Inti sel adalah cyan. (Atas perkenan K.
Tosney; B atas perkenan Boris Barbour; C dari Fields 2013, milik Doug Fields; D
mikrograf oleh Madelyn May, Honourable Mention, 2011 Olympus BioScapes Digital
Imaging Competition.)

Sel neuroepithelial hanya ada pada embrio awal dan akhirnya berubah menjadi
sel ventrikel (ependymal) dan sel glial radial, atau radial glia. Sel-sel ependymal tetap
merupakan komponen integral dari lapisan tabung saraf dan mengeluarkan cairan
serebrospinal. Radial glia1 mempertahankan morfologi terpolarisasi yang mencakup sumbu
apicobasal dari sistem saraf pusat (SSP) dan menjalankan dua fungsi utama. Pertama,
mereka berfungsi sebagai sel induk saraf utama sepanjang perkembangan embrionik dan
janin, menunjukkan pembaharuan diri dan generasi multipoten dari kedua neuron dan sel
glial (Doetsch et al. 1999; Kriegstein dan Alvarez-Buylla 2009); dan kedua, mereka
berfungsi sebagai perancah untuk migrasi sel-sel nenek moyang lain dan neuron yang baru
lahir (Bentivoglio dan Mazzarello 1999). Dua fungsi ini menyediakan mekanisme dasar
yang mendorong pertumbuhan otak.
Neuron dan saraf Neuron adalah sel yang melakukan potensi listrik dan mengubah impuls
listrik ini menjadi sinyal yang mengoordinasikan fungsi tubuh kita, pikiran, sensasi, dan
persepsi dunia. Perpanjangan yang baik dan bercabang dari neuron yang digunakan untuk
mengambil impuls listrik dari sel lain disebut dendrit (Gambar 14.2A). Beberapa neuron
mengembangkan hanya beberapa dendrit, sedangkan yang lain (seperti neuron Purkinje;
Gambar 14.1B) mengembangkan arbor dendritik yang luas dan bercabang. Sangat sedikit
dendrit ditemukan pada neuron kortikal saat lahir, dan salah satu peristiwa luar biasa pada
tahun pertama kehidupan manusia adalah peningkatan jumlah proses seluler reseptif ini.
Selama tahun ini, setiap neuron kortikal mengembangkan permukaan dendritik yang cukup
untuk menampung sebanyak 100.000 koneksi, atau sinapsis, dengan neuron lain. Neuron
rata-rata di korteks yang sangat berkembang dari otak manusia terhubung dengan 10.000
sel saraf lainnya, memungkinkan korteks manusia berfungsi sebagai pusat pembelajaran
dan penalaran.

Ciri penting lain dari neuron yang sedang berkembang adalah aksonnya.
Sedangkan dendrit sering banyak dan tidak memanjang jauh dari tubuh sel neuron, atau
soma, akson dapat memanjang 2–3 kaki (lihat Gambar 14.2A). Reseptor rasa sakit di
jempol kaki Anda, misalnya, harus mengirimkan pesan sampai ke sumsum tulang belakang
Anda. Salah satu konsep dasar neurobiologi adalah bahwa akson adalah perpanjangan terus
menerus dari tubuh sel saraf. Proses di mana koneksi neuronal antara tubuh sel didirikan
dari soma ke soma melalui akson telah menjadi salah satu peristiwa yang paling banyak
diselidiki dalam perkembangan saraf. Seperti yang akan kita jelaskan di Bab 15, untuk
"menyambungkan" otak embrionik, akson meluas dari tubuh sel, dipimpin oleh kerucut
pertumbuhan motil di ujungnya yang menggunakan lingkungan cue-sarat untuk menavigasi
ke targetnya untuk koneksi sinaptik.

Pensinyalan neuron Berbagai variasi molekul yang dikenal sebagai neurotransmitter

sangat penting dalam menghasilkan banyak potensi aksi. Akson dikhususkan untuk
mensekresi neurotransmitter spesifik melintasi celah kecil — celah sinaptik — yang
memisahkan akson neuron pensinyalan dari dendrit atau soma sel targetnya. Beberapa
neuron mengembangkan kemampuan untuk mensintesis dan mengeluarkan asetilkolin
(neurotransmitter pertama yang diketahui), sedangkan yang lain mengembangkan jalur
enzimatik untuk membuat dan mensekresi epinefrin, norepinefrin, octopamine, glutamat,
serotonin, asam g-aminobutirat (GABA), atau dopamin, antara lain neurotransmiter. Setiap
neuron harus mengaktifkan gen-gen yang bertanggung jawab untuk membuat enzim yang
dapat mensintesis neurotransmitter-nya. Dengan demikian, perkembangan saraf melibatkan
diferensiasi struktural dan molekuler.

Sel glial Ada tiga kategori sel glial: oligodendrosit, astroglia, dan mikroglia. Neuron
mengirimkan informasi melalui impuls listrik yang bergerak dari satu daerah tubuh ke
daerah lain di sepanjang akson. Untuk mencegah penyebaran sinyal listrik dan untuk
memfasilitasi konduksi ke sel target, akson dalam SSP diisolasi oleh oligodendrosit
(Gambar 14.1C). Oligodendrosit membungkus dirinya sendiri di sekitar developmentaxon
dan kemudian menghasilkan membran sel khusus yang disebut selubung mielin (Gambar
14.2B). Dalam sistem saraf tepi (mis., Semua saraf dan neuron di luar sistem saraf pusat),
mielinisasi dicapai oleh sejenis sel glial, yaitu sel Schwann (Gambar 14.2C). Percobaan
transplantasi telah menunjukkan bahwa akson, dan bukan sel glial, mengontrol ketebalan
selubung mielin dengan jumlah neuregulin-1 yang dikeluarkan oleh akson (Michailov et al.
2004).

Selubung mielin sangat penting untuk fungsi saraf yang tepat dan juga membantu
menjaga akson tetap hidup selama beberapa dekade. Kehilangan selubung ini
(demielinisasi) dikaitkan dengan kejang-kejang, kelumpuhan, dan penderitaan yang
melemahkan tertentu seperti multiple sclerosis (Emery 2010; Nave 2010). Ada mutan tikus
di mana himpunan bagian neuron memiliki mielin yang buruk. Pada mutan trembler, sel-sel
Schwann tidak dapat menghasilkan komponen protein tertentu sehingga mielinisasi kurang
dalam sistem saraf perifer tetapi normal di SSP. Sebaliknya, pada jimpy mutan tikus, SSP
kekurangan mielin tetapi saraf perifer tidak terpengaruh (Sidman et al. 1964; Henry dan
Sidman 1988).

Sel-sel astroglial mewakili kelas sel glial yang beragam yang meliputi radial glia
dan berbagai subtipe astrosit yang terdiferensiasi (mis., Tipe I, tipe II, dan astrosit reaktif)
(Gambar 14.1D). Astrosit awalnya dinamai sesuai dengan bentuk bintang (astral) bentuknya
dalam hidangan budaya, dan, secara historis astrosit dianggap berfungsi sebagai jaringan
ikat sistem saraf, yaitu "lem" nya. Namun, penelitian modern telah mengungkapkan bahwa
astrosit melakukan berbagai fungsi penting untuk sistem saraf dewasa. Fungsi-fungsi ini
termasuk membangun penghalang darah-otak, merespons untuk peradangan pada SSP, dan
(yang paling penting) mendukung homeostasis sinaps dan transmisi saraf.

Penanda utama untuk astroglia adalah protein filamen menengah yang disebut
glial fibrillary acidic protein (Gfap). Mutasi protein yang salah lipatan pada gen gfap
manusia dapat menyebabkan penyakit Alexander, penyakit neurodegeneratif yang
disebabkan oleh agregat protein berserat yang merusak berbagai fungsi sistem saraf
(Brenner et al. 2001; Hagemann et al. 2006).

Mikroglia sering dianggap sebagai "sel kekebalan" dari sistem saraf pusat, karena
mereka berfungsi untuk menelan neuron dan glia yang sekarat dan tidak berfungsi. Seperti
namanya, mikroglia relatif kecil dibandingkan jenis sel lain dari sistem saraf. Mereka juga
sangat motil, dengan perilaku yang mengingatkan pada makrofag. Faktanya, mikroglia
tidak dilahirkan dalam sistem saraf, tetapi pertama kali dihasilkan oleh sel-sel progenitor
makrofag yang berasal dari kantung kuning telur (Wieghofer et al. 2015). Progenitor
mikroglial yang bersirkulasi ini berakar pada SSP sebelum pembentukan sawar darah-otak.
GAMBAR 14.2 Transmisi saraf dan mielinisasi. (A) Neuron motorik. Impuls listrik (panah
merah) diterima oleh dendrit, dan neuron terstimulasi mentransmisikan impuls melalui
aksonnya ke jaringan targetnya. Akson (yang panjangnya mungkin 2-3 kaki) adalah
ekstensi seluler, atau proses, melalui mana neuron mengirimkan sinyal. Kerucut
pertumbuhan akson adalah alat gerak dan alat indera yang secara aktif mengeksplorasi
lingkungan, mengambil petunjuk arah yang memberi tahu ke mana harus pergi. Akhirnya,
kerucut pertumbuhan akan membentuk koneksi, atau sinaps, dengan jaringan target akson.
(B, C) Dalam sistem saraf tepi, sel Schwann membungkus diri di sekitar akson; dalam
sistem saraf pusat, mielinisasi dicapai oleh proses oligodendrosit. Mikrograf menunjukkan
akson yang diselimuti oleh membran myelin dari sel Schwann. (Milik mikrograf dari C. S.
Raine.)
Jaringan sistem saraf pusat yang sedang berkembang
Neuron-neuron otak disusun menjadi lapisan-lapisan (lamina) dan kelompok-kelompok
(nuclei2), masing-masing memiliki fungsi dan koneksi yang berbeda. Tabung saraf asli
terdiri dari neuroepithelium germinal, lapisan sel punca neural yang membelah satu
lapisan sel dengan cepat. Sauer dan koleganya (1935) menunjukkan bahwa sel-sel
neuroepithelium germinal menjangkau seluruh lebar epitel, dari permukaan luminal tabung
saraf ke permukaan luar. Selama evolusi, adaptasi telah menyebabkan neuroepithelium
germinal menghasilkan keragaman daerah yang sangat kompleks di dalam SSP. Akan
tetapi, semua daerah ini adalah elaborasi pola dasar tiga zona lapisan yang sama: ventrikel
(di sebelah lumen), mantel (sedang), dan marginal (luar) (Gambar 14.3).

Ketika sel-sel induk di zona ventrikel terus membelah, sel-sel yang bermigrasi
membentuk lapisan kedua di sekitar tabung saraf asli. Lapisan ini menjadi semakin tebal
karena lebih banyak sel yang ditambahkan darinya dari neuroepithum germinal. Lapisan
baru ini adalah zona mantel, atau menengah. Sel-sel zona mantel berdiferensiasi menjadi
neuron dan glia. Neuron membuat koneksi di antara mereka sendiri dan mengirimkan akson
menjauh dari lumen, sehingga menciptakan zona marginal yang buruk dalam tubuh sel
saraf. Akhirnya, oligodendrosit menutupi banyak akson di zona marginal dalam selubung
mielin, memberi mereka penampilan berwarna keputihan. Oleh karena itu, lapisan marginal
aksonal sering disebut materi putih, sedangkan zona mantel, yang berisi badan sel neuronal,
disebut sebagai materi abu-abu (lihat Gambar 14.3). Epitel germinal dari zona ventrikel
kemudian akan menyusut menjadi ependyma yang melapisi rongga otak.

Di sini kita akan memfokuskan penyelidikan struktur SSP pada arsitektur yang terkait
dengan sumsum tulang belakang dan medula, otak kecil, dan otak besar.

Sumsum tulang belakang dan organisasi medula Pola tiga zona dasar dari ventrikel
(ependymal), mantel, dan lapisan marginal dipertahankan sepanjang pengembangan
sumsum tulang belakang dan medula (daerah posterior otak belakang). Jika dilihat secara
melintang, mantel secara bertahap menjadi struktur berbentuk kupu-kupu yang dikelilingi
oleh zona marginal atau materi putih, dan keduanya menjadi terbungkus dalam jaringan
ikat. Ketika tabung saraf matang, alur longitudinal — sulkus limitans — membaginya
menjadi bagian dorsal dan ventral. Bagian punggung menerima masukan dari neuron
sensorik, sedangkan bagian perut terlibat dalam mempengaruhi berbagai fungsi motorik
(GAMBAR 14.4). Anatomi perkembangan ini menghasilkan dasar fisiologi medula dan
medula spinalis (seperti lengkung refleks).

Organisasi serebelum Di otak kecil, migrasi sel dan proliferasi selektif dan kematian sel
menghasilkan modifikasi dari pola tiga zona yang ditunjukkan pada Gambar 14.3.
Perkembangan cerebellar menghasilkan korteks yang sangat terlipat (wilayah luar) yang
terdiri dari neuron Purkinje dan neuron granula yang diintegrasikan ke dalam "nuklei" yang
mengontrol fungsi keseimbangan dan menyampaikan informasi dari korteks serebelar ke
daerah otak lainnya. Dalam perkembangan otak kecil, peristiwa kritis tampaknya adalah
migrasi sel-sel progenitor saraf ke permukaan luar otak kecil yang sedang berkembang. Di
sini mereka membentuk zona germinal baru — lapisan granular eksternal — dekat batas
luar tabung saraf.

Gambar 14.3 Diferensiasi dinding tabung saraf. Bagian dari tabung saraf manusia 5 minggu
(kiri) mengungkapkan tiga zona: ventrikel (ependymal), menengah (mantel), dan marginal.
Di medula spinalis dan medula (kanan atas), zona ventrikel tetap menjadi satu-satunya
sumber neuron dan sel glial. Di otak kecil (kanan tengah), lapisan mitosis kedua, lapisan
granular eksternal, terbentuk pada daerah yang terjauh dari zona ventrikel. Suatu jenis
neuron yang disebut sel granul bermigrasi dari lapisan ini kembali ke zona peralihan untuk
membentuk lapisan granular internal. Di korteks serebral (kanan bawah), neuron dan
glioblas yang bermigrasi membentuk lempeng kortikal yang mengandung enam lapisan.
(Setelah Jacobson 1991.)

GAMBAR 14.4 Perkembangan sumsum tulang belakang manusia. (A – D) Tabung saraf

secara fungsional dibagi menjadi daerah punggung dan perut, dipisahkan oleh sulkus
limitans. Ketika sel-sel dari somit yang berdekatan membentuk tulang belakang, tabung
saraf berdiferensiasi menjadi zona ventrikel (ependymal), mantel, dan marginal serta atap
dan pelat lantai. Sulcus limitans memisahkan bagian dorsal ("alar;" kuning) dari sumsum
tulang belakang yang menerima informasi dari bagian ventral ("basal;" hijau) dari sumsum
tulang belakang, yang memproyeksikan neuron motorik. (E) Segmen sumsum tulang
belakang dengan akar sensorik (dorsal) dan motorik (ventral). (Setelah Larsen 1993.)
Pada batas terluar dari lapisan granular eksternal, yang tebalnya 1-2 sel, sel-sel
progenitor saraf berkembang biak dan bersentuhan dengan sel yang mengeluarkan protein
morfogenetik tulang (BMP). BMP menentukan sel-sel postmitotik yang berasal dari divisi
progenitor saraf untuk menjadi sejenis neuron yang disebut sel granul (Alder et al. 1999).
Sel granula bermigrasi kembali ke zona ventrikel (ependymal), di mana mereka membentuk
suatu wilayah yang disebut lapisan granular internal (lihat Gambar 14.3). Sementara itu,
zona ventrikel asli otak kecil menghasilkan berbagai neuron dan sel glial, termasuk neuron
Purkinje yang khas dan besar, tipe sel utama otak kecil (Gambar 14.5). Neuron Purkinje
mensekresi landak Sonic, yang menopang pembelahan prekursor sel granula di lapisan
granular eksternal (Wallace 1999). Setiap neuron Purkinje memiliki punjung dendritik yang
sangat besar yang menyebar seperti pohon di atas badan sel seperti bohlam (lihat Gambar
14.1B). Neuron Purkinje yang khas dapat membentuk sebanyak 100.000 sinapsis dengan
neuron lain lebih banyak koneksi daripada jenis neuron lain yang diteliti. Setiap neuron
Purkinje juga mengirimkan akson ramping, yang terhubung ke neuron di inti serebelar yang
dalam.
 Neuron purkinje sangat penting dalam jalur listrik otak kecil. Semua impuls
listrik akhirnya mengatur aktivitas mereka karena neuron Purkinje adalah satu-satunya
neuron output korteks serebelar. Regulasi seperti itu membutuhkan sel yang tepat untuk
berdiferensiasi di tempat dan waktu yang tepat. Bagaimana rangkaian acara yang rumit ini
tercapai? Renungkan beberapa gagasan tentang mekanisme apa yang mungkin
mengendalikan pola diferensiasi neuron, karena kita akan kembali ke pertanyaan
menyeluruh ini nanti dalam bab ini.

GAMBAR 14.5 Organisasi serebelar. (A) Bagian sagital dari serebelum tikus berlabel
berfoto berfoto menggunakan mikroskop confocal dual-foton. (B) Pembesaran area kotak di
(A) menggambarkan organisasi neuron dan sel glial yang sangat terstruktur. Neuron
Purkinje berwarna biru muda dengan proses hijau terang, Bergmann glia berwarna merah,
dan sel granula berwarna biru gelap. (Atas perkenan T. Deerinck dan M. Ellisman,
Universitas California, San Diego.)
Organisasi serebral Susunan tiga zona dari tabung saraf juga terlihat, meskipun
dimodifikasi, di otak besar. Cerebrum diatur dalam dua cara yang berbeda. Pertama, seperti
otak kecil, ia diatur secara radial ke dalam lapisan-lapisan yang berinteraksi satu sama lain.
Sel-sel progenitor saraf tertentu dari zona mantel bermigrasi pada proses glial radial menuju
permukaan luar otak dan menumpuk di lapisan baru, lempeng kortikal (lihat Gambar 14.3).
Lapisan abu-abu yang baru ini akan menjadi neokorteks, ciri khas otak mamalia. Spesifikasi
neokorteks melibatkan faktor transkripsi Lhx2, yang mengaktifkan banyak gen serebral
lainnya. Pada tikus yang kekurangan Lhx2, korteks serebral gagal terbentuk (Gambar 14.6;
Mangale dkk. 2008; Chou dkk. 2009)
GAMBAR 14.6 Lhx2 diperlukan untuk pengembangan neokorteks. Seluruh bagian mount
dan koronal otak tipe liar dan tikus knockout bersyarat Lhx2, di mana sel-sel induk awal
mengalami hilangnya Lhx2. Penanda neokorteks Satb2 (coklat) menunjukkan ekspresi
tinggi di daerah dorsomedial (DM) dan lateral (L) dari neokorteks pada tikus tipe liar,
sedangkan pada tikus knockout Lhx2, tingkat signifikan ekspresi penanda Satb2 hanya
ditemukan dalam neokorteks dorsomedial. (Dari Chou et al. 2009.)
Neokorteks akhirnya bertingkat menjadi enam lapisan tubuh sel neuron; bentuk
dewasa dari lapisan ini belum sepenuhnya matang sampai pertengahan masa kanak-kanak.
Setiap lapisan neokorteks berbeda dari yang lain dalam sifat fungsionalnya, jenis neuron
yang ditemukan di sana, dan set koneksi yang mereka buat (Gambar 14.7). Sebagai contoh,
neuron pada lapisan kortikal 4 menerima input utama mereka dari thalamus (wilayah yang
terbentuk dari diencephalon), sedangkan neuron pada lapisan 6 mengirimkan output utama
mereka ke thalamus.

Selain enam lapisan vertikal, korteks serebral diatur secara horizontal menjadi
lebih dari 40 daerah yang mengatur proses yang berbeda secara anatomis dan fungsional.
Sebagai contoh, neuron dari korteks visual pada lapisan 6 memproyeksikan akson ke inti
geniculate lateral thalamus, yang terlibat dalam penglihatan, sedangkan neuron dari korteks
pendengaran lapisan 6 (terletak lebih anterior daripada korteks visual) memproyeksikan
akson ke inti geniculate medial thalamus, yang berfungsi dalam pendengaran.

GAMBAR 14.7 Jenis sel neuron yang berbeda diorganisasikan ke dalam enam lapisan
neokorteks. (A) Noda seluler yang berbeda mengungkapkan lapisan neokortikal dalam
gambar-gambar indah ini oleh Santiago Ramón y Cajal dari karyanya pada tahun 1899
“Studi banding tentang area sensorik korteks manusia.” (B) Neuron piramidal hippocampus
tikus (hari ke 7). (B mikrograf oleh Joanna Szczurkowska, Honorable Mention, 2014
Olympus BioScapes Digital Imaging Competition.)
Salah satu pertanyaan utama dalam neurobiologi perkembangan adalah apakah
daerah fungsional yang berbeda dari korteks serebral sudah ditentukan di daerah ventrikel,
atau jika spesifikasi dicapai jauh kemudian oleh koneksi sinaptik antara daerah. Bukti
bahwa spesifikasi awal (dan bahwa mungkin ada beberapa "protomap" dari korteks
serebral) disarankan oleh mutasi manusia tertentu yang menghancurkan kemampuan
layering dan fungsional hanya dalam satu bagian korteks, meninggalkan daerah lain utuh
(Piao et al 2004). Bukti lebih langsung untuk keberadaan protomap di korteks embrionik
baru-baru ini muncul ketika Fuentealba dan rekan (2015) mengikuti sel glial radial ventrikel
dari berbagai daerah otak tikus embrionik menggunakan barcode retroviral sampai
keturunan klonal langsung sel dapat diidentifikasi di dalam. korteks dewasa (Gambar 14.8).
Mereka menemukan bahwa neuron yang dibedakan dari korteks diturunkan dari sel-sel
induk yang tinggal di daerah yang sebanding dalam embrio (yang sendiri berasal dari radial
glia dari daerah zona ventrikel yang sebanding). Hasil-hasil ini mendukung suatu model di
mana glia radial zona ventrikel ditentukan secara regional dalam embrio dan menimbulkan
sel-sel induk dewasa dengan spesifikasi yang sama yang memperbanyak progeni terbatas
regional.

GAMBAR 14.8 Spesifikasi regional glia radial embrionik diterjemahkan ke dalam derivasi
progenitor terbatas. Skema ini menunjukkan posisi glia radial ventrikel di otak embrionik
(di atas), dan turunan klon sel-sel induk tipe B dan neuron-neuron terdiferensiasi yang
terkait di otak orang dewasa (di bawah). (GC, sel granula; PGC, sel periglomerular; CalB,
calbindin; CalR, calretinin.) (Setelah Fuentealba et al. 2015.)

Mekanisme Perkembangan Mengatur Pertumbuhan Otak

Menumbuhkan otak vertebrata sama seperti membangun bangunan bata bertingkat dan
beraneka warna. Pertama, batu bata tersebut harus dibuat dan jumlah yang tepat dari batu
bata berwarna yang dipasok ke lokasi yang tepat. Kedua, perancah digunakan di seluruh
struktur untuk mengangkut batu bata dan pasokan yang diperlukan ke lokasi yang
ditentukan. Bangunan ini dibangun dari bawah ke atas, membangun ke luar dalam berbagai
dimensi untuk menciptakan arsitektur yang semakin kompleks. Dalam otak yang sedang
berkembang, pembelahan sel yang dikendalikan secara tepat dari sel-sel induk dan nenek
moyang menghasilkan jumlah dan jenis sel yang diperlukan (“batu bata”). Sel glial radial
tidak hanya berfungsi sebagai sel punca, mereka juga menyediakan perancah yang
diperlukan untuk pergerakan sel progenitor dan neuron yang baru lahir ke lapisan yang
semakin dangkal dengan cara yang secara efektif membangun otak dari dalam ke luar.
Perilaku sel induk saraf selama pembelahan
Migrasi nuklir interkinetik selama studi Sauer dan rekan 1935 tentang neuroepithelium
germinal tidak hanya menunjukkan bahwa sel-sel membentang lebar epitel, tetapi juga
menunjukkan bahwa inti sel berada pada ketinggian yang berbeda dalam jaringan ini (lihat
Gambar 14.1A), dan bahwa inti bergerak ketika sel melewati siklus sel. Selama sintesis
DNA (fase S dari siklus sel), nukleus berada di dekat ujung basal sel di dekat tepi luar
tabung saraf, dan mentranslokasi ke ujung apikal sel saat siklus berlangsung. Dengan
mitosis (fase M), nukleus berada di ujung apikal sel, dekat permukaan ventrikel. Setelah
mitosis (fase G1), nukleus perlahan bermigrasi lagi pada dasarnya (Gamabar 14.9). Proses
ini, yang disebut migrasi nuklir interkinetik, juga terlihat dalam sel glial radial dan terjadi
dalam berbagai vertebrata (Alexandre dkk. 2010; Meyer dkk. 2011; Tombak dan Erickson
2012). Mekanisme yang terlibat tidak sepenuhnya dipahami, tetapi mikrotubulus dan
protein motorik tampaknya terlibat. Ketika sebuah gen untuk protein motor yang penting
untuk pemisahan gelendong mitosis bermutasi dalam ikan zebra, sel glial radial dapat
berhasil memulai migrasi nuklir interkinetik tetapi gagal berkembang melalui mitosis, dan
beberapa glia radial ini berakumulasi pada permukaan luminal (apikal) dari waktu ke waktu
(Johnson et al. 2016).

GAMBAR 14.9 Pencitraan langsung dari migrasi nuklir interkinetik sel neuroepithelial dan
pembelahan sel-sel induk saraf dalam otak belakang embrionik ikan zebra. Dua sel
progenitor yang berdekatan di epitel germinal dicatat selama 7 jam. Sel diberi label untuk
menunjukkan membran sel (hijau) dan inti (merah). Gen reporter secara khusus menandai
neuron (kuning). Sel leluhur di sebelah kiri menjalani pembelahan asimetris, menghasilkan
neuron (panah pada 7 jam) dan leluhur lainnya (di bawah neuron). Sel di sebelah kanan
mengalami pembelahan simetris, sehingga menimbulkan dua sel nenek moyang. Tanda
bintang pada 1 jam 24 menit menunjukkan titik di mana sel anak neuron terlepas dari
permukaan apikal (garis ganda bertitik putih). Perhatikan translokasi nukleus dalam sel
progenitor saat ia melanjutkan melalui siklus sel. Sel sedang menjalani sintesis DNA (fase
S) ketika nukleusnya mengarah ke ujung basal sel (jauh dari garis putih putus-putus) dan
berada dalam mitosis (fase M) ketika nukleusnya berada di dekat ujung apikal sel. (Dari
Alexandre et al. 2010.)
Simetri pembelahan Ketika sel neuroepithelial atau sel glial radial membelah, pilihan apa
yang mereka miliki? Ingat dari Bab 5 deskripsi kami tentang pembelahan dalam sel-sel
induk lainnya (lihat Gambar 5.1). Sel induk dapat membelah secara simetris untuk
menghasilkan dua salinan dari dirinya sendiri, sehingga meningkatkan kumpulan sel induk.
Sebagai alternatif, pembelahan simetris dapat menghasilkan dua sel anak yang
berdiferensiasi, yang menghabiskan kumpulan sel induk. Sel induk juga dapat membelah
secara asimetris untuk memperbaharui diri dan menghasilkan sel anak yang berbeda.
Bagaimana Anda menyelidiki divisi mana yang terjadi di neuroepithelium? Memberi label
sel dengan pelacak seperti timidin radioaktif yang hanya dimasukkan ke dalam sel pembagi
akan memungkinkan Anda untuk melacak garis keturunan sel. Ketika sel-sel neuroepitel
mamalia dilabeli dengan cara ini selama perkembangan awal, 100% dari mereka
memasukkan timidin radioaktif ke dalam DNA mereka, yang mengindikasikan bahwa
mereka semua mengalami beberapa bentuk pembelahan (Fujita 1964). Namun, tak lama
kemudian, sel-sel tertentu berhenti menggabungkan analog timidin ini, yang menunjukkan
bahwa mereka tidak lagi membelah. Sel-sel ini kemudian dapat dilihat bermigrasi dari
lumen tabung saraf dan berdiferensiasi menjadi sel-sel neuronal dan glial (Fujita 1966;
Jacobson 1968). Ketika sebuah sel dari neuroepithumum germinal siap untuk menghasilkan
neuron (bukan sel-sel induk yang lebih neural), bidang pembelahan sering bergeser untuk
membuat pembelahan asimetris (panah pada Gambar 14.9). Alih-alih kedua sel anak yang
tersisa melekat pada permukaan luminal, salah satunya menjadi terlepas (tanda bintang
pada Gambar 14.9). Sel yang tersisa yang terhubung ke permukaan luminal biasanya tetap
merupakan sel punca, sementara sel lainnya bermigrasi dan berdiferensiasi menjadi neuron
atau jenis leluhur lainnya (Chenn dan McConnell 1995; Hollyday 2001).

Neurogenesis: Membangun dari bawah ke atas (atau dari dalam ke luar)

Dalam sebuah makalah 2008, Nicholas Gaiano merangkum neurogenesis:

Konstruksi neokorteks mamalia mungkin merupakan proses biologis paling

kompleks yang terjadi di alam. Kumpulan sel-sel batang yang tampaknya homogen
pertama-tama mengalami ekspansi dan diversifikasi proliferatif dan kemudian
memulai produksi gelombang neuron yang berurutan. Ketika neuron-neuron ini
dihasilkan, mereka tinggal di lempeng kortikal yang baru lahir di mana mereka
berintegrasi ke dalam sirkuit neokortikal yang sedang berkembang. Koordinasi
spasial dan temporal dari generasi neuron, migrasi, dan diferensiasi diatur dengan
ketat dan sangat penting bagi penciptaan otak yang matang yang mampu
memproses dan bereaksi terhadap input sensorik dari lingkungan dan pemikiran
sadar.

Ketika tabung saraf mulai matang, keturunan dari sel punca neuroepithelial
menjadi sel glial radial. Hanya baru-baru ini studi sel garis menunjukkan bahwa glia radial
adalah sel induk saraf yang mengalami pembelahan simetris dan asimetris (Malatesta dkk.
2000, 2003; Miyata dkk. 2001; Noctor dkk. 2001; Anthony dkk. 2004; Casper dan
McCarthy 2006; Johnson et al. 2016). Pembelahan glia radial terjadi di zona ventrikel (zona
yang melapisi ventrikel dan oleh karena itu kontak dengan cairan serebrospinal). Di otak
besar, ketika sel-sel progenitor mengalami delaminasi dari zona ventrikel, mereka
membentuk basal zona subventrikular. Bersama-sama, zona ini membentuk strata germinal
yang menghasilkan neuron yang bermigrasi ke lempeng kortikal dan membentuk lapisan
neuron neokorteks (GAMBAR 14.10A, B; Frantz et al. 1994; untuk ulasan, lihat Kriegstein
dan Alvarez-Buylla 2009 ; Lui et al. 2011; Kwan et al. 2012; Paridaen dan Huttner 2014).

Sebuah sel induk tunggal di lapisan ventrikel dapat menimbulkan neuron dan sel
glial di salah satu lapisan kortikal (Walsh dan Cepko 1988). Ada tiga jenis sel progenitor
utama dalam strata germinal: glia radial ventrikel (vRG), glia radial luar (oRG), dan sel
progenitor menengah (IP). Selama tahap awal pengembangan SSP, sel neuroepitel
berubah menjadi glia radial ventrikel yang, seperti namanya, mempertahankan kontak
dengan permukaan luminal. VRG berfungsi sebagai tipe sel induk orang tua dan, selain
menghasilkan neuron secara langsung, akan memunculkan baik sel oRG maupun IP
(Gambar 14.10C, D). Perpanjangan diri, pembagian simetris mendominasi awal dalam
neurogenesis untuk memperluas kelompok progenitor, dan kemudian divisi yang lebih
asimetris mengatur diferensiasi nenek moyang.

Sel-sel oRG selalu mempertahankan kontak antara proses basal dan permukaan
pial; Namun, mereka tidak lagi ditambatkan ke permukaan apikal, dan soma mereka berada
di zona subventrikular dan karena itu "luar" relatif terhadap vRG (Lui et al. 2011; Wang et
al. 2011). Baik vRG dan oRG dapat membelah untuk menghasilkan sel IP (lihat Gambar
14.10C, D). Sel IP memiliki kapasitas proliferatif terbatas, biasanya hanya dapat menjalani
satu putaran pembelahan, namun selama neurogenesis mereka memainkan peran penting
sebagai populasi sel progenitor untuk ekspansi spesifik dari garis keturunan tertentu. Secara
umum diperkirakan bahwa potensi tipe sel (yaitu, tipe sel yang dapat ditimbulkan oleh
nenek moyang) menjadi lebih terbatas dari vRG ke oRG, dengan sel IP menunjukkan
batasan garis keturunan paling banyak (Noctor et al. 2004; Lui et al. 2011) .
GAMBAR 14.10 Model ringkasan neurogenesis di korteks serebral. (SVZ, zona
subventrikular; VZ, zona ventrikel.) (Model berdasarkan Kriegstein dan Alvarez-Buylla
2009; Kwan dkk. 2012; Paridaen dan Huttner 2014.)
Glia sebagai perancah untuk peletakan otak kecil dan neokorteks
Berbagai jenis neuron dan sel glial dilahirkan pada waktu yang berbeda. Pelabelan sel pada
waktu yang berbeda selama perkembangan otak menunjukkan bahwa sel dengan ulang
tahun paling awal bermigrasi dengan jarak terpendek; mereka yang ulang tahun kemudian
bermigrasi lebih jauh untuk membentuk daerah yang lebih dangkal dari korteks otak.
Diferensiasi selanjutnya tergantung pada posisi neuron yang menempati sekali di luar
neuroepithum germinal (Letourneau 1977; Jacobson 1991). Apa mekanisme perkembangan
yang mengatur pasangan kelahiran neuronal ini dengan diferensiasi sepanjang sumbu
apicobasal otak?

Telah dikenal selama beberapa dekade bahwa sel glial radial memandu migrasi
sel progenitor saraf dari daerah bagian dalam (luminal) ke zona luar sepanjang CNS (Rakic
1971). Dengan demikian, sel-sel progenitor yang terbentuk sebagai progeni radial glia juga
menggunakan koneksi sel punca "saudara" mereka antara permukaan luminal dan
permukaan luar untuk bermigrasi ke posisi yang sesuai. Kami akan mengeksplorasi
mekanisme migrasi radial-enabled glia di otak kecil dan otak besar.

Bergmann glia di otak kecil Satu mekanisme yang dianggap penting untuk memposisikan
neuron muda di otak mamalia yang sedang berkembang adalah panduan glial (Rakic 1972;
Hatten 1990). Sepanjang korteks, neuron terlihat mengendarai "monorel glial" ke tujuan
masing-masing. Di otak kecil, prekursor sel granul berjalan pada proses panjang Bergmann
glia, sejenis sel glial radial yang meluas satu hingga dua proses tipis di seluruh
neuroepithelium germinatif (lihat Gambar 14.5B; Rakic dan Sidman 1973; Rakic 1975).
Seperti yang digambarkan oleh Gambar 14.11, interaksi neuron-glia ini adalah serangkaian
peristiwa yang kompleks dan menarik yang melibatkan pengakuan timbal balik antara glia
dan neuron yang baru lahir (Hatten 1990; Komuro dan Rakic 1992).

Tampaknya migrasi neuron yang baru lahir melibatkan hilangnya molekul-

molekul adhesi yang menghubungkan neuron dengan sel-sel lapisan germinal dan akuisisi
satu set molekul adhesi yang melekat pada glia (Famulski et al. 2010). Molekul yang
terlibat dalam adhesi ini ditemukan melalui sejumlah mutan tikus yang tidak dapat menjaga
keseimbangannya dan diberi nama seperti reeler, staggerer, dan weaver yang
mencerminkan masalah pergerakan mereka (Falconer 1951). Pada otak reeler, sel glial
kekurangan protein matriks ekstraseluler Reelin yang memungkinkan neuron mengikatnya.
Protein adhesi lain, astrotaktin, dibutuhkan oleh neuron sel granul untuk mempertahankan
daya rekatnya pada proses glial. Jika astrotaktin pada neuron ditutupi oleh antibodi terhadap
protein itu, neuron akan gagal untuk mematuhi proses glial (Edmondson et al. 1988; Fishell
dan Hatten 1991). Arah migrasi ini tampaknya diatur oleh serangkaian peristiwa kompleks
yang diatur oleh faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), faktor parakrin yang
dibuat oleh lapisan granular internal (Zhou et al. 2007).

GAMBAR 14.11 Interaksi neuron-glia pada mouse. (A) Diagram dari neuron kortikal
bermigrasi pada proses sel glial. (B) Foto berurutan dari neuron yang bermigrasi pada
proses glial serebelar. Proses utama memiliki beberapa ekstensi filopodial. Neuron dapat
mencapai kecepatan sekitar 40 mm per jam saat bergerak. (A setelah Rakic 1975; B dari
Hatten 1990, foto milik M.Hatten.)
Radial glia di neokorteks Dalam otak besar yang sedang berkembang, sebagian besar
neuron yang dihasilkan di zona ventrikel bermigrasi keluar melalui proses glial radial untuk
membentuk lempeng kortikal dekat permukaan luar otak, tempat mereka menyusun enam
lapisan neokorteks. Seperti di bagian otak lainnya, neuron-neuron dengan ulang tahun
paling awal membentuk lapisan yang paling dekat dengan ventrikel (Gambar 14.12A, B).
Neuron berikutnya menempuh jarak yang lebih jauh untuk membentuk lapisan korteks yang
lebih dangkal. Proses ini membentuk gradien pembangunan “luar-dalam” (Rakic 1974).
McConnell dan Kaznowski (1991) telah menunjukkan bahwa penentuan identitas laminar
(mis., Yang mana lapisan sel bermigrasi ke) dibuat selama pembelahan sel akhir. Prekursor
neuron yang baru ditransplantasikan setelah divisi terakhir ini dari otak muda (di mana
mereka akan membentuk lapisan 6) menjadi otak yang lebih tua, yang neuron migrasinya
membentuk lapisan 2, berkomitmen untuk nasib mereka dan bermigrasi hanya ke lapisan 6.
Namun, jika sel-sel ini adalah ditransplantasikan sebelum pembagian akhir mereka (yaitu,
selama fase pertengahan S), mereka tidak berkomitmen dan dapat bermigrasi ke lapisan 2
(Gambar 14.12C, D). Nasib prekursor neuron dari otak yang lebih tua lebih pasti. Sel-sel
prekursor neuron yang terbentuk pada awal perkembangan memiliki potensi untuk menjadi
neuron apa saja (pada lapisan 2 atau 6, misalnya); sel prekursor kemudian hanya
memunculkan neuron tingkat atas (lapisan 2) (Frantz dan McConnell 1996). Begitu sel-sel
tiba di tujuan akhir mereka, diperkirakan bahwa mereka mengekspresikan molekul adhesi
spesifik yang mengaturnya menjadi inti otak (Matsunami dan Takeichi 1995).

GAMBAR 14.12 Penentuan identitas laminar kortikal di otak musang. (A) Prekursor
neuron "Awal" (ulang tahun pada hari embrionik 29) bermigrasi ke lapisan 6. (B) Prekursor
neuron "Akhir" (ulang tahun pada hari postnatal 1) bermigrasi lebih jauh, ke dalam lapisan
2 dan 3. (C) Ketika neuron awal prekursor (biru tua) ditransplantasikan ke zona ventrikel
yang lebih tua setelah fase mitosis S terakhir mereka, neuron yang mereka bentuk
bermigrasi ke lapisan 6. (D) Jika prekursor ini ditransplantasikan sebelum atau selama fase
S terakhir, mereka bermigrasi dengan neuron host ke layer 2. (Setelah McConnell dan
Kaznowski 1991.)
Mekanisme pensinyalan yang mengatur perkembangan neokorteks

Sel-sel cajal-retzius: “target yang bergerak” di neokorteks. Bagaimana cara migrasi

progenitor saraf menjadi terpisah ke lapisan yang benar? Seperti disebutkan di atas, neuron
yang lahir sebelumnya membentuk lapisan yang lebih dalam dan neuron yang lahir
kemudian membentuk lapisan yang lebih dangkal. Pikirkan tentang ini. Ini berarti bahwa
serebrum tumbuh dari dalam ke luar. Salah satu hasil dari pertumbuhan tersebut adalah
bahwa dengan setiap lapisan baru yang mengembang, permukaan luar pial bergerak lebih
jauh dari permukaan ventrikel. Oleh karena itu, permukaan pial adalah batas luar yang terus
berkembang, dan neuron-neuron yang memulai perjalanan keluarnya lebih jauh untuk
melakukan perjalanan daripada pendahulunya. Dinamika penting ini pada akhirnya
memengaruhi layering otak (lihat Frotscher 2010)..

Ketika permukaan luminal dan pial relatif dekat selama perkembangan awal
neokorteks, neuron yang baru lahir memperluas filopodia basal ke permukaan pial,
membentuk kontak perekat, dan kemudian hanya memindahkan nukleusnya dan sitoplasma
terkait ke permukaan pial, mentranslokasi tubuh sel dari apikal ke daerah basal sel.
Lampiran basal memberikan ketahanan fisik dan ketegangan yang diperlukan yang
memungkinkan translokasi ini (Miyata dan Ogawa 2007). Jadi, tidak diperlukan migrasi sel
yang sebenarnya. Namun, selama perkembangan selanjutnya, setiap sel progenitor perlu
bermigrasi secara aktif di sepanjang proses basal sel glial radial sampai membran basalnya
melakukan kontak dengan daerah terluar dari plat kortikal, di mana pada saat itu translokasi
yang sama dapat menyelesaikan perjalanan (GAMBAR 14.13A ).

Sel-sel yang memengaruhi migrasi keluar sel-sel progenitor ini adalah sel Cajal-
Retzius, yang terletak di bawah permukaan pial dan mengeluarkan protein ekstraseluler
Reelin — protein yang sama yang disebutkan sebelumnya sebagai pengatur pelapisan di
otak kecil (D'Arcangelo et al. 1995, 1997 ). Sel-sel progenitor translokasi mengekspresikan
reseptor transmembran untuk Reelin (Trommsdorff et al. 1999), dan ketika reseptor ini
berikatan dengan Reelin, mereka memicu serangkaian jalur transduksi sinyal yang
dimediasi oleh enzim Disabled-1 (lihat Gambar 14.13A, sel 1). Akibatnya, sel-sel
meningkatkan ekspresi N-cadherin mereka, memungkinkan mereka untuk menempel pada
sel-sel lain yang juga mengekspresikan N-cadherin. Cadherin diekspresikan dengan
peningkatan intensitas dari zona ventrikel ke level tertinggi di zona marginal, tumpang
tindih sel Cajal-Retzius; dengan demikian, neuron yang baru lahir yang mengekspresikan
N-cadherin menjadi berorientasi pada daerah adhesi yang meningkat (Franco et al. 2011;
Jossin dan Cooper 2011). Neuron juga memperluas filopodia menuju matriks ekstraseluler
yang kaya fibronektin di permukaan pial (Chai et al. 2009) dan menggunakan protein
transmembran yang disebut integrin untuk menempelkan filopodia ke matriks ekstraseluler
ini (Sekine et al. 2012). Setelah filopodia terpasang, regulasi Dinonaktifkan-1-dimediasi
dari sitoskeleton aktin memperkuat kontraksi filopodia dalam gerakan seperti pegas,
menarik tubuh sel ke depan saat ujung apikal sel terlepas (lihat Gambar 14.13A, sel 2;
Miyata dan Ogawa 2007).
GAMBAR 14.13 Model regulasi Reelin dari migrasi neuronal terarah. (A) Diekresikan dari
sel Cajal-Retzius, Reelin (lingkaran merah) didistribusikan dalam gradien dalam matriks
ekstraseluler. Reelin menginstruksikan neuron bermigrasi yang baru lahir (berlabel 1 dan 2)
untuk memperluas filopodia dari membran basal mereka ke permukaan pial. Dinonaktifkan-
1 (Dab1) diaktifkan oleh Reelin. Produk dari gen Dab1 menstabilkan aktin berfilamen (F-
aktin) serta meningkatkan ekspresi N-kaderin. N-cadherin juga terlokalisasi pada membran
serat glial radial dan sel-sel lain di seluruh epitel, meningkat ke konsentrasi tertinggi yang
terdekat dengan zona marginal. Pemberian sinyal Reelin-Dab1 awal menghasilkan
perpanjangan diarahkan zona marginal dari filopodium dan translokasi neuron 1. Dalam
neuron yang bermigrasi mendekati zona marginal (sel 2), Dab1 meningkatkan regulasi
integrin di ujung filopodium untuk menambatkan sel ini ke sel. matriks ekstraseluler yang
kaya fibronektin. Namun, pada konsentrasi Reelin tertinggi, mekanisme umpan balik
negatif dipicu yang menghambat Dab1 oleh degradasi protein (sel 2), mengakhiri migrasi
dan memungkinkan diferensiasi sel dalam lapisan kortikal yang ditentukan. (B, C) Tidak
aktif bersyarat Dab1 pada neuron yang baru lahir dan memigrasikan sel-sel leluhur. Dua
jenis tikus digunakan, tipe liar dan strain yang membawa mutasi Dab1 kondisional yang
diaktifkan hanya jika dikombinasikan dengan gen kedua (CRE). CRE tidak mempengaruhi
tikus tipe liar. Plasmid yang membawa CRE dan GFP dimasukkan ke dalam sel-sel
progenitor dari kedua galur tikus. Sel yang menerima plasmid dapat diidentifikasi dengan
ekspresi GFP mereka (hijau). (B) Kontrol tipe liar menunjukkan bahwa sel-sel progenitor
yang dirawat berhasil mencapai lapisan plat kortikal. (C) Dalam mutan kondisional Dab1,
Dab1 tersingkir dalam sel hijau (mengandung CRE, pengekspres GFP). Sel-sel ini
dipertahankan di zona menengah. Pencitraan time-lapse sel tunggal menunjukkan bahwa sel
progenitor tipikal akan memulai perpanjangan sel migrasi (merah), kemudian
memperpanjang proses basal ke zona marginal (hijau), dan akhirnya mentranslokasi
kompartemen apikal ke lapisan luar (biru) ( B, menggambar di sebelah kanan). Pencitraan
serupa menunjukkan migrasi dimulai dalam sel KO Dab1, tetapi mereka gagal untuk
memajukan ekstensi basal yang produktif, mereka juga tidak menunjukkan translokasi (C,
menggambar di sebelah kanan). (B, C dari Franco et al. 2011.)
Sinyal Reelin yang sama yang mengawali migrasi ini juga memicu umpan balik
negatif sehingga pada tingkat tertinggi Reelin (dekat zona marginal), neuron kehilangan
molekul adhesi sel mereka dan berintegrasi ke dalam lapisan lempeng kortikal secara
progresif dalam ke luar. (lihat Gambar 14.13A, sel 2; Feng et al. 2007). Kehilangan Reelin,
reseptornya, atau Disabilitas-1 menghasilkan inversi lapisan kortikal; neuron biasanya
ditemukan di dalam lapisan dalam (lapisan 4 dan 5) diposisikan di dekat zona marginal
(lapisan 1), dan sel-sel dari lapisan eksternal (lapisan 2 dan 3) ditemukan di dekat subplate
ketika gen-gen ini hilang (FI GURE 14.13 B, C; Olson et al. 2006; Franco et al. 2011;
Sekine et al. 2011).

Menjadi atau tidak menjadi ... batang, leluhur, atau neuron? Apakah sel glial radial
mengalami pembelahan simetris dan asimetris tergantung pada bidang pembelahan (yang
pada gilirannya tergantung pada orientasi gelendong mitosis) dan berkorelasi dengan jenis
keturunan yang dihasilkan. Sitokinesis yang memisahkan sel glial radial tegak lurus
sempurna (planar) ke permukaan luminal (mis. Spindel mitosis ke lumen) dapat
menghasilkan dua sel batang glial radial (Xie et al. 2013). Meskipun pembelahan tegak
lurus semacam itu kadang-kadang dapat menghasilkan keturunan yang berbeda — sel glial
radial dan neuron — lebih sering adalah bidang pembelahan miring yang memunculkan dua
keturunan yang berbeda ini. Ketika gelendong mitosis diubah sedemikian rupa sehingga
sitokinesis terjadi di sepanjang sumbu acak, itu meningkatkan pembelahan asimetris awal
dan memicu neurogenesis prematur (Xie et al. 2013).

Nasib sel anak setelah sitokinesis dikaitkan dengan sentriol yang diwarisi. Dua
sentriol dalam sel pembagi tidak sama dalam hal usia mereka: sentriol orangtua "lebih tua"
dari centriol anak yang diciptakannya ketika ia bereplikasi. Pada setiap divisi, sel yang
menerima centriole "lama" akan tinggal di zona ventrikel sebagai sel induk, sedangkan sel
yang menerima centriole "muda" meninggalkan dan berdiferensiasi (Wang et al. 2009). Dua
sentriol ini terikat pada protein dan struktur yang berbeda, yang menghasilkan lokalisasi
asimetris dari faktor-faktor yang mempengaruhi ekspresi gen dan nasib sel. Yang paling
penting adalah silium primer, yang terhubung ke sentriol yang lebih tua dan tetap
bersamanya selama pembelahan sel. Sel anak yang mewarisi centriole yang lebih tua ini
bersama dengan cilium primer dapat dengan cepat menghadirkan cilium primer ke lumen
dan, akibatnya, ke cairan serebrospinal. Cairan serebrospinal mengandung faktor-faktor
seperti faktor pertumbuhan seperti insulin, FGF, dan Sonic landak, yang menginduksi
proliferasi dan memberi sinyal pada sel untuk mempertahankan nasib sel punca batang glial
radial (Lehtinen et al. 2011; Paridaen et al. 2013). Sel anak yang mewarisi centriole yang
lebih muda pada akhirnya akan membentuk cilium primer baru. Namun, silium ini akan
meluas dari proses basal sel daripada permukaan apikalnya dan akan mengalami berbagai
sinyal yang akan mempengaruhi perkembangannya menjadi sel progenitor atau neuron
(Wilsch-Brauninger et al. 2012).

Mekanisme lain yang terlibat dalam menentukan nasib sel yang berasal dari
divisi asimetris dari sel batang glial radial adalah bagaimana protein apikal Par-3
didistribusikan (Gambar 14.14A). Secara umum, Par-3 mempertahankan polaritas sel
apikal-basal. Di otak yang sedang berkembang, Par-3 merekrut kompleks di bagian apikal
sel yang dapat memisahkan faktor-faktor pemicu nasib sel seperti protein pensinyalan
Notch. Dalam suatu pembelahan asimetris, satu sel anak menerima lebih banyak protein
Par-3 daripada yang lain (Gambar 14.14B). Sel anak yang menerima lebih banyak Par-3
mengembangkan aktivitas pensinyalan Notch tinggi dan tetap menjadi sel induk. Sel anak
lainnya mengekspresikan jumlah tinggi protein Delta (ingat bahwa Delta adalah reseptor
Notch) dan menjadi prima untuk diferensiasi neuron (Bultje et al. 2009).

Pemisahan Notch tinggi dan rendah ini secara langsung disebabkan oleh
transportasi bersama Notch-inhibitor Numb dengan Par-3. Tampaknya berlawanan dengan
intuisi untuk merekrut inhibitor ini ke dalam sel punca yang membutuhkan Notch tinggi,
tetapi Par-3 sebenarnya mengasingkan dan menonaktifkan Fungsi mati rasa. Sel anak yang
kekurangan Par3 menunjukkan Numb aktif bebas, yang berfungsi untuk mengurangi Notch
dan dengan demikian memungkinkan nasib sel alternatif (dimediasi Delta) (Gaiano et al.
2000; Rasin et al. 2007; Bultje et al. 2009).

GAMBAR 14.14 Pembagian asimetris glia radial yang dimediasi oleh Par3 dan Notch. (A)
Bagian skematis dari tabung saraf embrio ayam, yang menunjukkan posisi nukleus dan
protein Par-3 dalam sel glial radial sebagai fungsi dari siklus sel. Sel mitosis ditemukan di
dekat permukaan bagian dalam tabung saraf, berdekatan dengan lumen. Distribusi dinamis
protein Par-3 dalam sel batang luminal ini mengatur sintesis komponen jalur pensinyalan
Notch dalam membran sel sel anak. Pada mitosis, Par-3 menjadi terlokalisasi terutama pada
salah satu dari dua sel anak. Sel anak itu akan mengekspresikan tingkat Notch yang tinggi
dan tetap menjadi sel induk; sel yang menerima lebih sedikit Par-3 akan mengekspresikan
Notch lebih sedikit dan menjadi sel progenitor saraf. (B) Memadukan gen Par3 dengan GFP
memungkinkan visualisasi pergerakan protein Par3 selama pembelahan, seperti yang
terlihat di sini di otak belakang embrionik ikan zebra. Par3 (hijau terang) diisolasi terutama
ke sel anak di sebelah kiri (panah) setelah pembagian asimetris. Seperti yang diilustrasikan
dalam (A), sel ini akan tetap menjadi sel induk. (A setelah Bultje et al. 2009, Lui et al.
2011; B dari Alexandre et al. 2010.)
Perkembangan Otak Manusia
Ada banyak perbedaan antara manusia dan kerabat terdekat kita, simpanse dan bonobo
(Prüfer et al. 2012). Perbedaan-perbedaan ini termasuk kulit kita yang tidak berambut,
berkeringat, dan postur bipedal yang mantap. Manusia jantan juga tidak memiliki tulang
penis dan duri keratin yang menandai genitalia eksternal jantan primata lainnya. Namun,
perbedaan yang paling mencolok dan signifikan terjadi pada perkembangan otak.
Pertumbuhan luar biasa dan asimetri neokorteks manusia dan kemampuan maju kita untuk
bernalar, mengingat, merencanakan masa depan, dan belajar bahasa dan keterampilan
budaya membuat manusia yang unik di antara binatang (Varki et al. 2008). Perkembangan
neokorteks manusia sangat plastis dan merupakan pekerjaan yang hampir konstan yang
sedang berlangsung. Beberapa fenomena perkembangan, yang beberapa di antaranya
dimiliki oleh primata lain, membedakan perkembangan otak manusia dari perkembangan
spesies lain. Ini termasuk:
- Pelipatan kortikal serebral
- Aktivitas gen RNA spesifik manusia
- Transkripsi tingkat tinggi
- Alel spesifik manusia dari gen pengatur perkembangan
- Kelanjutan pematangan otak hingga dewasa
Laju pertumbuhan neuron janin setelah lahir
Jika ada satu sifat perkembangan yang membedakan manusia dari sisa kerajaan hewan, itu
adalah retensi kita terhadap tingkat pertumbuhan neuron janin. Otak manusia dan kera
memiliki tingkat pertumbuhan yang tinggi sebelum kelahiran. Namun, setelah kelahiran,
laju ini sangat melambat di kera, sedangkan pertumbuhan otak manusia berlanjut dengan
laju yang cepat selama sekitar 2 tahun (Gambar 14.15A; Martin 1990; lihat Leigh 2004).
Portmann (1941), Montagu (1962), dan Gould (1977) masing-masing menyatakan bahwa
kita pada dasarnya adalah "janin luar rahim" untuk tahun pertama kehidupan.
Gambar 14.15 Pertumbuhan otak pada primata. (A) Jika primata lain (mis., Simpanse)
menipiskan neurogenesis sekitar waktu kelahiran, generasi neuron pada manusia baru lahir
terjadi pada kecepatan yang sama seperti pada otak janin. (B) Rasio berat otak / tubuh
manusia (indeks ensefalisasi) manusia sekitar 3,5 kali lebih tinggi daripada kera. (Setelah
Bogin 1997; lihat juga kuantifikasi terbaru yang dilakukan oleh Herculano-Houzel 2012
dan Herculano-Houzel et al. 2015.)
Diperkirakan bahwa selama perkembangan awal pascakelahiran, kami menambahkan
sekitar 250.000 neuron per menit (Purves dan Lichtman 1985). Rasio berat otak dengan
berat badan saat lahir adalah serupa untuk kera besar dan manusia, tetapi pada usia dewasa,
rasio untuk manusia secara harfiah "di luar grafik" jika dibandingkan dengan primata lain
(Gambar 14.15B; Bogin 1997). Memang, jika seseorang mengikuti bagan kematangan kera,
usia kehamilan manusia harus 21 bulan. Kelahiran “prematur” kami adalah kompromi
evolusioner berdasarkan lebar panggul ibu, lingkar kepala janin, dan kematangan paru
janin. Mekanisme untuk mempertahankan laju pertumbuhan neuron janin setelah kelahiran
telah disebut hipermorphosis, perluasan perkembangan di luar keadaan leluhurnya (Vrba
1996; Vinicius dan Lahr 2003).
Selain neuron yang dibuat setelah lahir, jumlah sinaps meningkat dengan jumlah astronomi.
Pada tingkat sel, tidak kurang dari 30.000 sinapsis per cm3 korteks terbentuk setiap detik
selama beberapa tahun pertama kehidupan manusia (Rose 1998; Barinaga 2003).
Diperkirakan bahwa neuron-neuron baru ini dan koneksi saraf yang berkembang pesat
memungkinkan plastisitas dan pembelajaran, menciptakan potensi penyimpanan yang
sangat besar untuk ingatan, dan memungkinkan kita untuk mengembangkan keterampilan
seperti bahasa, humor, dan musik — yaitu, mereka memungkinkan hal-hal yang membantu
membuat kita manusia.
Bukit meningkatkan cakrawala untuk belajar
Fitur yang sangat penting dari korteks serebral yang berhubungan dengan evolusi otak
manusia adalah jumlah dan kerumitan bukit-bukit dan lembah-lembah otak — yaitu, gyri
dan sulci-nya (Hofman 1985). Ada keragaman dalam jumlah dan kompleksitas konvolusi
kortikal di antara spesies mamalia; misalnya, korteks serebral pada manusia dan gajah
sangat terlipat (gyrencephalic), hanya gyrencephalic moderat pada musang, dan itu benar-
benar tidak memiliki lipatan (lissencephalic) pada tikus (Gambar 14.16). Jumlah dan
kompleksitas gyrifikasi biasanya dikaitkan dengan tingkat kecerdasan dan kedepan
merupakan adaptasi signifikan yang secara unik dimanfaatkan dalam otak manusia. Apa
mekanisme pelipatan kortikal yang dapat berkontribusi pada keragaman otak gyrencephalic
yang terlihat pada mamalia?
Gambar 14.16 Bagian melintang dari otak manusia dan tikus. Pewarnaan Nissl menandai
inti dari otak manusia girencephalic (A) dan otak tikus lissencephalic (B). (Dari Lui et al.
2011.)
Tidak mengherankan bahwa mempelajari pelipatan kortikal adalah suatu tantangan, karena
hal ini terjadi pada kelompok mamalia yang sulit untuk diuji di laboratorium. Karya terbaru
tentang arsitektur korteks mamalia, namun, bersama dengan analisis genom, telah mulai
mengungkap cerita (ditinjau dalam Lewitus et al. 2013). Sangat mengejutkan bahwa
peningkatan lipat kortikal tidak selalu terkait dengan peningkatan jumlah neuron di korteks
serebral, meskipun berkorelasi dengan peningkatan luas permukaan otak. Satu studi
memodelkan lipat kortikal dibandingkan dengan kertas kusut dan menunjukkan bahwa
ketika luas permukaan total mengembang lebih cepat daripada ketebalan korteks (atau
lembaran kertas), gyrencephaly akan mengikuti (Mota dan Herculano-Houzel 2015). Setuju
dengan ini menemukan, otak besar cenderung mengandung lebih banyak lipatan daripada
yang lebih kecil. Selain itu, pada pachygyria kelainan manusia, serebrum telah mengurangi
lipatan dan luas permukaan yang berkurang, meskipun jumlah neuron normal (Ross dan
Walsh 2001).
Sel yang bisa menjadi kandidat untuk memberikan kekuatan mekanik untuk membuat
lipatan otak adalah sel glial radial. Ingatlah bahwa selain berfungsi sebagai sel punca, radial
glia merentang lebar korteks serebral dan menyediakan perancah struktural yang dapat
menghasilkan kekuatan mekanis. Menariknya, ada persentase yang lebih besar dari sel glial
radial proliferatif (terutama glia radial luar) di gyrencephalic daripada di otak
lissencephalic. Selain itu, pada otak girencephalic, distribusi dan pengorganisasian sel glial
radial relatif terhadap gyri dan sulci sesuai untuk memberikan ketegangan yang diperlukan
untuk melipat (Gambar 14.17 dan Pengembangan Watch 14.4; Hansen et al. 2010;
Shitamukai et al. 2011; Wang et al. 2011; Pollen et al. 2015). Secara bersama-sama,
peningkatan oRG dan biomekanik dari susunan serat radialnya memberikan dukungan kuat
untuk keterlibatan langsung sel glial radial dalam mekanisme evolusi kortikal lipat.
GAMBAR 14.17 Karakterisasi fan radial glial selama lipatan kortikal di neokorteks
musang. (A) Penelusuran retrograde sel glial radial dalam neokorteks musang selama
neurogenesis dan gyrifikasi. Perhatikan distribusi berbentuk segitiga dari sel-sel yang diisi
pewarna, yang menunjukkan adanya pengembunan progresif dari serat radial sepanjang
sumbu apicobasal. (Panah di kiri bawah menunjukkan kencang cluster pada permukaan
luminal dibandingkan dengan lebar ekstrim dari masing-masing pewarna mengisi pada
permukaan pial.) (B) Kuantifikasi sel mitosis di daerah yang berbeda dari otak
lissencephalic dan spesies girencephalic. Otak yang lebih gyrencephalic menunjukkan
persentase sel proliferatif yang lebih tinggi di subventrikular luar zone (oSVZ), yang
merupakan wilayah yang sama yang menampung lebih banyak sel glial radial luar
dibandingkan dengan spesies lissencephalic. (C) Orientasinya serat ventrikel (oranye) dan
glial radial luar (coklat) di daerah yang akan membentuk gyrus dan sulkus. Glia radial luar
digambarkan untuk menunjukkan serat yang lebih berorientasi miring - organisasi struktural
diusulkan untuk mendukung pembentukan gyrus. (A, B setelah Reillo et al. 2011; C dari
Lewitus et al. 2013.)
Studi tambahan melihat seluruh transkriptom (total mRNA yang diekspresikan oleh gen
dalam suatu organisme) telah menemukan korelasi tambahan antara sel glial radial dan lipat
kortikal pada manusia (Florio et al. 2015; Johnson et al. 2015; Pollen et al. 2015). Sebagai
contoh, sebuah studi oleh Walsh dan rekan (lihat Johnson et al. 2015) membandingkan
transkriptom glia radial yang berbeda antara manusia dan tikus. Mereka menemukan bahwa
sel glial radial luar manusia menunjukkan ekspresi diferensial gen yang terlibat dalam
pensinyalan kalsium, transisi epitel-ke-mesenkimal, migrasi sel, dan aktivasi spesifik dari
regulator transkripsi neurogenin proneural.
Identifikasi gen ARHGAP11B memusatkan perhatian lebih lanjut pada peran unik sel glial
radial luar yang mungkin dimainkan dalam pengembangan korteks manusia. Gen ini hanya
ditemukan pada manusia dan diekspresikan secara khusus dalam sel glial radial (dan bukan
pada neuron kortikal). Ketika Huttner dan rekannya memasukkan gen ARHGAP11B
dengan elektroporasi ke dalam korteks otak tikus yang sedang berkembang (yang biasanya
lissencephalic), korteks tikus mengembangkan lipatan yang menyerupai gyri (Gambar
14.18). Mekanisme pasti di mana ekspresi ARHGAP11B menghasilkan pembentukan
lipatan kortikal tidak jelas, tetapi tampaknya terkait dengan peningkatan spesifik dan
signifikan dalam jumlah sel glial radial luar yang diproduksi (Florio et al. 2015). Penemuan
ini sangat penting bagi pemahaman kita tentang evolusi otak manusia. Gen ARHGAP11B
muncul pada manusia dari duplikasi sebagian ARHGAP11A (sebuah gen ditemukan pada
hewan secara umum) dan muncul dalam garis keturunan manusia setelah hominid awal
menyimpang dari garis keturunan simpanse (lihat Gambar 14.18A).
GAMBAR 14.18 ARHGAP11B adalah gen manusia novel evolusioner yang dapat
menginduksi pembentukan gyri dalam neokorteks tikus. (A) Pohon filogenetik dari
pasangan menunjukkan titik dalam garis keturunan manusia di mana gen ARHGAP11B
muncul melalui duplikasi parsial gen ARHGAP11A. (B) Bagian melintang melalui otak
tikus menunjukkan ekspresi GFP (hijau) dalam sel yang dielektroporasikan dalam utero
dengan konstruk yang mengkode GFP dan ARHGAP11B. (C) Immunolabeling
menggunakan marker untuk neocortex (Satb2; red) dalam mouse yang disatukan dengan
ARH-GAP11B (hijau). Nuklei diwarnai dengan DAPI (biru). Garis putus-putus dalam (B)
dan (C) menunjukkan gyri yang diinduksi; panah menunjukkan sulci. (Dari Florio et al.
2015.)
Gen untuk pertumbuhan saraf
Apa gen lain selain ARHGAP11B yang membedakan kita dari kerabat terdekat kita,
simpanse dan bonobo? Manusia dan kedua primata non-manusia ini memiliki genom yang
sangat mirip. Ketika DNA pengkode protein dibandingkan, ketiga genom tersebut sekitar
99% identik. Wilayah pengkode protein, hanya sekitar 2% dari genom ini. Ketika total
genom dibandingkan, manusia dan simpanse berbeda sekitar 4% dari urutan nukleotida
mereka, sebagian besar perbedaan terjadi di daerah bukan pengkodean (lihat Varki et al.
2008). King dan Wilson (1975) menyimpulkan dari studi mereka tentang protein manusia
dan simpanse bahwa “perbedaan organisme antara simpanse dan manusia kemudian akan
dihasilkan terutama dari perubahan genetik dalam beberapa sistem pengaturan, sementara
penggantian asam amino pada umumnya jarang menjadi faktor kunci dalam pergeseran
adaptif utama.” Mereka adalah salah satu dari saran pertama bahwa evolusi dapat terjadi
melalui perubahan gen pengatur perkembangan.
Meskipun ada beberapa gen pertumbuhan otak (mis., ASPM, juga disebut mikrosefalin-5
dan mikrosefalin-1) yang urutan DNA-nya berbeda antara manusia dan kera, perbedaan ini
belum berkorelasi dengan pertumbuhan besar otak manusia. Sebaliknya, perbedaan kritis
tampak berada dalam urutan yang mengendalikan ini gen. Urutan ini bisa di daerah
penambah DNA atau di DNA yang menghasilkan RNA nonkoding. RNA nonkoding sangat
diekspresikan di otak yang sedang berkembang dan, walaupun tidak menghasilkan produk
protein sendiri, mereka dapat mengatur transkripsi atau terjemahan faktor transkripsi
neuron. Analisis komputer membandingkan berbagai genom mamalia mungkin telah
menemukan RNA nonkode seperti itu menjadi faktor penting dalam evolusi otak manusia
(Pollard et al.2006a, b; Prabhakar et al. 2006). Pertama, studi-studi ini mengidentifikasi
sekelompok kecil wilayah DNA nonkode di mana sekuens dikonservasi di antara mamalia
non-manusia yang diteliti. Kelompok ini mewakili sekitar 2% dari genom, dan diasumsikan
bahwa jika kawasan ini telah dilestarikan sepanjang evolusi mamalia, mereka pasti penting.
Studi kemudian membandingkan urutan ini dengan homolog manusia mereka untuk melihat
apakah ada dari wilayah ini yang berbeda antara manusia dan mamalia lainnya. Sekitar 50
daerah ditemukan di mana urutannya sangat dilestarikan di antara mamalia tetapi telah
menyimpang dengan cepat antara manusia dan simpanse. Divergensi paling cepat terlihat
pada urutan HAR1 (human accelerated region-1), di mana 18 perubahan urutan terlihat
antara simpanse dan manusia. HAR1 diekspresikan dalam otak manusia dan kera yang
sedang berkembang, terutama di neuron Cajal-Retzius yang mengekspresikan Reelin yang
diketahui bertanggung jawab untuk mengarahkan migrasi neuron selama pembentukan
neokorteks enam lapis (lihat Gambar 14.13). Penelitian sedang berlangsung untuk
menemukan fungsi HAR1 dan gen HAR lainnya yang berada di wilayah nonkode genom.
Pencarian serupa untuk penghapusan DNA khusus manusia pada genom primata
menemukan beberapa kandidat yang menarik. Mengingat bahwa hilangnya inhibitor setara
dengan perolehan aktivator (pikirkan jalur Wnt atau gerbang dobel-negatif pada landak
laut), McLean dan rekan (2011) menemukan 510 sekuens yang terdapat dalam genom
simpanse. dan mamalia lain tetapi tidak pada manusia. Salah satu dari penghapusan ini
adalah pada penambah gen GADD45G otak depan. Gen ini mengkodekan penekan
pertumbuhan yang biasanya diekspresikan di daerah otak depan ventral simpanse dan tikus,
tetapi bukan manusia. Ketika gen reporter bergabung dengan peningkat GADD45G
simpanse dan dimasukkan ke dalam embrio tikus, GADD45G diekspresikan dalam otak
tikus. Namun, ketika bergabung dengan penambah GADD45G manusia, itu tidak
dinyatakan dalam otak manusia, bukti bahwa penambah GADD45G manusia bertindak
untuk menekan penekan (gen GADD45G).
Aktivitas transkripsi yang tinggi
Pada 1970-an, A. C. Wilson menyarankan bahwa perbedaan antara manusia dan simpanse
mungkin terletak pada jumlah protein yang dibuat dari gen mereka (lihat Gibbons 1998).
Saat ini, ada bukti yang mendukung hipotesis ini. Menggunakan microarrays untuk
mempelajari pola global ekspresi gen, beberapa penyelidikan baru-baru ini telah
menemukan bahwa, meskipun jumlah dan jenis gen yang diekspresikan dalam hati dan
darah manusia dan simpanse memang sangat mirip, otak manusia menghasilkan mRNA
lebih dari 5 kali lebih banyak daripada otak simpanse ( Enard et al. 2002a; Preuss et al.
2004). Pada manusia, transkripsi beberapa gen (seperti SPTLC1, gen yang cacat
menyebabkan kerusakan saraf sensorik) meningkat 18 kali lipat di atas ekspresi gen yang
sama di simpanse koral.tex. Gen lain (seperti DDX17, yang produknya terlibat dalam
pemrosesan RNA) diekspresikan 10 kali lebih sedikit pada manusia daripada di korteks
simpanse.
Otak remaja : Kabel dan Tidak Berantai
Sampai saat ini, sebagian besar ilmuwan berpikir bahwa pada manusia, setelah
pertumbuhan awal neuron selama perkembangan janin dan anak usia dini, pertumbuhan
otak yang cepat berhenti. Namun, penelitian magnetic resonance imaging (MRI) telah
menunjukkan bahwa otak terus berkembang sampai sekitar pubertas dan tidak semua area
otak matang secara bersamaan (Giedd et al. 1999; Sowell et al. 1999). Segera setelah
pubertas, pertumbuhan otak berhenti, dan pemangkasan beberapa sinaps neuron terjadi.
Waktu pemangkasan ini berkorelasi dengan waktu ketika penguasaan bahasa menjadi sulit
(yang mungkin menjadi alasan mengapa anak-anak belajar bahasa lebih mudah daripada
orang dewasa). Ada juga gelombang produksi mielin ("materi putih" dari sel glial yang
mengelilingi akson neuron) di area otak tertentu pada saat ini. Mielinisasi sangat penting
untuk fungsi saraf yang tepat, dan meskipun mielinisasi berlanjut sepanjang masa dewasa
(Lebel dan Beaulieu 2011), perbedaan terbesar antara otak pada masa pubertas awal dan
otak pada masa dewasa awal melibatkan korteks frontal (Gambar 14.19; Sowell et al. 1999;
Gogtay et al. 2004). Perbedaan dalam perkembangan otak ini dapat menjelaskan respons
ekstrem yang dimiliki remaja terhadap rangsangan tertentu, serta kemampuan mereka (atau
ketidakmampuan) untuk mempelajari tugas-tugas tertentu.
GAMBAR 14.19 Pandangan punggung otak manusia menunjukkan perkembangan
mielinisasi ("materi putih") di atas permukaan kortikal selama masa remaja. (Atas perkenan
N. Gogtay.)
Dalam tes menggunakan MRI fungsional untuk memindai otak subjek sementara gambar
yang dipenuhi emosi berkelebat di layar komputer, otak remaja muda menunjukkan
aktivitas di amigdala, yang memediasi ketakutan dan emosi yang kuat. Ketika remaja yang
lebih tua ditunjukkan gambar yang sama, sebagian besar aktivitas otak mereka berpusat di
lobus frontal, area yang terlibat dalam persepsi yang lebih masuk akal (Baird et al. 1999;
Luna et al. 2001). Data ini terutama berasal dari studi yang membandingkan berbagai
kelompok individu. Namun, peningkatan teknologi mulai memungkinkan penilaian
pematangan otak dari satu individu dari waktu ke waktu (Dosenbach et al. 2010). Otak
remaja adalah entitas yang rumit dan dinamis yang tidak mudah dipahami (seperti yang
diketahui orang tua mana pun). Namun, begitu melewati masa remaja, otak orang dewasa
yang dihasilkan biasanya mampu membuat alasan keputusan, bahkan dalam serangan
situasi emosional.