Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis

ABSRACT
Latar belakang
Kematian di antara pasien dengan hepatitis alkoholik akut sangat tinggi, bahkan di antara
mereka yang diobati dengan glukokortikoid. Jurnal ini menyelidiki apakah terapi kombinasi
dengan glukokortikoid dan N-asetilsistein akan meningkatkan kelangsungan hidup pasien.
etode
Peneliti secara acak mengambil 174 pasien yang menerima prednisolon dikombinasikan
dengan N-asetilsistein (! pasien" atau hanya prednisolon (# pasien". $emua pasien
mengkonsumsi prednisolon selama 4 minggu. Kelompok prednisolon-N-asetilsistein
mengkonsumsi N asetilsistein intra%ena pada hari-1 (dengan dosis 1!&, !&, dan 1&& mg per
kilogram berat badan dalam '!&, !&&, dan 1&&& ml larutan glukosa !( selama )& menit, 4 *am
dan 1+ *am, masing-masing" dan pada hari ' sampai hari ke ! (1&& mg per kilogram per hari
dalam 1&&& ml larutan glukosa !(". Kelompok prednisolon-hanya menerima in,us dalam 1&&&
ml larutan glukosa !( per hari pada hari 1 sampai !. -asil utama adalah +-bulan bertahan hidup.
-asil sekunder termasuk kelangsungan hidup pada 1 dan ) bulan pertama, komplikasi hepatitis,
ke*adian buruk terkait dengan penggunaan N-asetilsistein, dan perubahan tingkat bilirubin pada
hari ke 7 dan 14.
Hasil
Pada + bulan pertama Kematian tidak lebih rendah pada kelompok-N-asetilsistein
prednisolon dibandingkan kelompok prednisolon ('7( %s )(, P . &,&7".
1
Kematian secara signi,ikan lebih rendah pada 1 bulan (( %s '4(, P . &,&&+" tetapi tidak
pada ) bulan (''( %s )4(, P . &,&+".
Pada + bulan pertama Kematian karena sindrom hepatorenal *arang pada kelompok-N-
asetilsistein prednisolon dibandingkan kelompok prednisolon (#( %s ''(, P . &,&'".
/alam analisis multi%ariat, ,aktor yang berhubungan dengan +-bulan kelangsungan hidup
adalah usia yang lebih muda (P 0&,&&1", 1aktu protrombin lebih pendek (P 0&,&&1",
tingkat yang lebih rendah bilirubin pada a1al (P 0&,&&1", dan penurunan bilirubin pada
hari 14 (P 0&,&&1".
2n,eksi lebih *arang pada kelompok-N-asetilsistein prednisolon dibandingkan kelompok
prednisolon-sa*a (P . &,&&1".
e,ek samping lainnya adalah serupa pada kedua kelompok.
!esi"pulan
3eskipun terapi kombinasi prednisolon dan N-asetilsistein meningkatkan harapan hidup
1-bulan di antara pasien dengan hepatitis alkoholik akut, +-bulan kelangsungan hidup, hasil
primer, tidak ditingkatkan. (/idanai oleh Program -ospitalier de recherche 4lini5ue6 77h-N74
4linical8rials.go% nomor, N48&&+)7!."
-epatitis alkoholik akut adalah penyakit hati yang mengancam *i1a. 9alaupun
pengobatan glukokortikoid direkomendasikan dan meningkatkan kelangsungan hidup, tingkat
kematian tetap tinggi, dengan )!( pasien meninggal dalam 1aktu + bulan.
Jangka pan*ang akibat konsumsi alkohol meningkatkan permeabilitas usus, memperburuk
endotoksemia, merangsang sel-sel Kup,,er, dan dengan demikian meningkatkan produksi
proin,lamasi cytokines. 8ingginya kadar tumor necrosis ,actor : (8N;-:" mengakti,kan sel-
kematian *alur dan menginduksi produksi reakti, oksigen spesies, terutama anion superoksida,
yang oleh mitokondria hepatosit, menyebabkan kematian sel. $ituasi ini disertai oleh penipisan
yang parah pada mitokondria glutathione, antioksidan utama dalam sel. $elan*utnya, hepatosit
*auh lebih sensiti, terhadap 8N;-: ketika cadangan antioksidan turun. Kombinasi terapi
'
antioksidan dan glukokortikoid akan memiliki man,aat yang beker*a pada proses in,lamasi dan
membentuk kembali cadangan selular glutathione.
N-asetilsistein bisa memiliki nilai sebagai antioksidan dalam pengobatan hepatitis
alkoholik akut, karena kelompok tiol dalam N-asetilsistein mampu menurunkan kadar radikal
bebas. $truktur N-asetilsistein mungkin menyusun kembali glutation dari hepatosit. $aat ini, N-
asetilsistein digunakan dalam pengobatan hepatitis drug induce. Peneliti melakukan percobaan
untuk menge%aluasi e,ekti%itas glukokortikoid yang dikombinasikan dengan N-asetilsistein,
dibandingkan dengan glukokortikoid sa*a, pada pasien dengan hepatitis alkoholik akut.
etode
#asien
Protokol penelitian /ari tahun '&&4 hingga '&&#, yaitu pasien ra1at inap hepatitis
alkoholik akut di 11 rumah sakit uni%ersitas Perancis die%aluasi untuk kelayakan. Kriteria inklusi
adalah usia 1 tahun atau lebih, asupan alkohol rata-rata lebih dari !& g per hari selama ) bulan
sebelum penda,taran, dan hasil histologis pasti dengan hepatitis alkoholik (3allory body
dikelilingi oleh neutro,il polimor,onuklear". ;ungsi diskriminan 3addrey yang dihitung sebagai
<4,+ = (protrombin 1aktu pasien - pengendalian 1aktu protrombin, dalam detik"> ? bilirubin
serum, dalam mg@dl. Nilai )' atau lebih *elas mengidenti,ikasi pasien dengan risiko tinggi
kematian. 71al Kriteria eksklusi adalah sindrom hepatorenal, karsinoma hepatoseluler, in,eksi
bakteri yang tidak terkendali atau perdarahan gastrointestinal dalam 4 hari sebelumnya, in,eksi
hepatitis 4 (-4A", %irus hepatitis B (-BA", human immunode,iciency %irus (-2A", hepatitis
auto imun , hemochromatosis, penyakit 9ilson, alpha1-antitrypsin, asetamino,en diinduksi
hepatitis, kanker, alergi N-asetilsistein, dan penyakit *antung, pernapasan, atau neurologis yang
serius.
Studi $esain
)
Peneliti melakukan penelitian multicenter, secara acak, percobaan dikontrol. Pasien yang
memenuhi kriteria kelayakan secara acak diberi prednisolon ditambah N-asetilsistein atau hanya
prednisolon. Candomisasi dilakukan terpusat melalui prosedur yang terkomputerisasi, dengan
strati,ikasi menurut pusat. Penelitian dilakukan sesuai dengan protokol.
D%aluasi a1al termasuk trans*ugular atau biopsi hati perkutan, ultrasonogra,i hati, dan endoskopi
kerongkongan. Pemeriksaan klinis termasuk pencatatan ,rekuensi *antung, tekanan darah, suhu,
dan penilaian untuk ense,alopati hepatik, asites, perdarahan gastrointestinal, dan penyakit
kuning. Penggunaan alkohol die%aluasi dengan (7E/28" alcohol use disorders identi,ication test
dan 47FD 5uestionnaire. skor 7E/28, yang berkisar dari & sampai 4&, ditentukan oleh 1&
pertanyaan standar tentang penggunaan minuman beralkohol selama setahun terakhir6 skor lebih
dari menun*ukkan penggunaan alkohol berbahaya. 47FD skor berkisar dari & sampai 4, skor '
sampai 4 menun*ukkan penyalahgunaan alkohol.
Pengukuran 1aktu protrombin, kadar bilirubin, aspartat aminotrans,erase, G-
glutamyltrans,erase, ,os,atase alkali, albumin, kreatinin, natrium, kalium, ,os,or, hemoglobin, Hat
besi, trans,erin, ,eritin, alpha1antitrypsin, dan ceruloplasmin6 trombosit, sel putih, dan
polimor,onuklear neutro,il-*umlah, dan antinuklear, , antimitochondrial, dan antibodi
mikrosomal. Pasien diperiksa -BA, -4A, dan -2A. $krining untuk in,eksi bakteri termasuk urin,
asites, dan kultur darah, serta radiogra,i dada.
Pasien dipantau tiap minggu selama bulan pertama dan kemudian setiap bulan sampai +
bulan. $etiap kun*ungan termasuk pemeriksaan skrining, ge*ala klinis bila komplikasi
(perdarahan gastrointestinal, sindrom hepatorenal, hepatic encephalopathy, peritonitis bakteri
spontan, dan in,eksi lain", e%aluasi kepatuhan terhadap pengobatan dan pantangan konsumsi
alkohol, tes laboratorium (1aktu protrombin, tingkat bilirubin , albumin, aspartat
aminotrans,erase, G-glutamyltrans,erase, ,os,atase alkali, dan kreatinin, dan sel darah putih dan
polimor,onuklear", $emua pasien dipantau selama + bulan atau sampai meninggal. $tatus (hidup
atau mati" dari pasien yang hilang ditindaklan*uti dengan menelepon anggota keluarga atau
dengan menghubungi registrasi kematian di tempat kelahiran pasien.
Studi #era%atan
4
Kedua kelompok menerima 4& mg prednisolon oral per hari selama ' hari. $elama !
hari pertama, pasien dalam kelompok prednisolon-N-asetilsistein menerima in,us intra%ena dari
N-asetilsistein (;luimucil, Iambon Froup". Pada hari 1, mereka menerima 1!& mg per kilogram
berat badan dalam '!& ml larutan glukosa !( selama )& menit, !& mg per kilogram dalam !&&
ml larutan glukosa selama 4 *am, dan 1&& mg per kilogram dalam 1&&& ml larutan glukosa
selama periode 1+ *am. Pada hari-hari ' sampai ke-!, mereka menerima 1&& mg per kilogram per
hari dalam 1&&& ml larutan glukosa. Pasien pada kelompok prednisolon-hanya menerima in,us
dalam 1&&& ml larutan glukosa !( per hari pada hari 1 sampai !.
Pengobatan dengan diuretik, albumin, dan pembatasan natrium diiHinkan, seperti
penggunaan beta-blocker untuk hipertensi portal. 3ana*emen kecanduan alkohol. Penggunaan
asetamino,en, pentoJi,ylline, atau anti-8N;-: dilarang. $emua pasien menerima giHi rumah sakit
normal (1&&-'&&& kkal per hari".
Hasil Studi
-asil primer adalah kelangsungan hidup pada + bulan. ;aktor prognosis untuk +-bulan
kematian diperiksa. -asil sekunder adalah kelangsungan hidup pada 1 dan ) bulan, perubahan
tingkat bilirubin setelah 7 dan 14 hari pengobatan, ter*adinya komplikasi hepatitis, dan e,ek
samping yang berhubungan dengan penggunaan N-asetilsistein.
Analisis Statistik
-asil primer dan sekunder dibandingkan antara kedua kelompok pengobatan. Aariabel
kuantitati,, dibandingkan dengan penggunaan u*i $tudent t-test, yang sesuai. Aariabel kualitati,,
yang dinyatakan sebagai persentase, dibandingkan dengan penggunaan u*i chi-s5uare. Penurunan
bilirubin pada hari ke 7 atau 14 dide,inisikan sebagai nilai absolut lebih rendah dari pada hari
pertama.
Hasil
Studi #opulasi
!
$ebanyak 4)& pasien dipilih untuk kelayakan (Fambar 1". '!& pasien yang tidak
memenuhi kriteria inklusi atau karena alasan lain dikeluarkan, 1& mengalami pengacakan.
7nalisis akhir dilakukan pada 174 pasien (7) dari 7miens, )# dari BesanKon, '& dari 4aen, 1!
dari $aint-Luentin, 11 dari Couen, 7 dari 4ambrai, ' dari $aint-7ntoine, ' dari PitiM-$alpetriere,
' dari 7bbe%ille , ' dari Beau%ais, dan 1 dari Ceims". Karakteristik dasar dari pasien tidak
berbeda secara signi,ikan antara kedua kelompok, dengan pengecualian tingkat G-
glutamyltrans,erase sedikit lebih tinggi pada kelompok prednisolon-N-asetilsistein (P . &,&!"
(8abel 1".
!e"atian
$ehubungan dengan hasil primer, !7 pasien telah meninggal dalam + bulan. 7ngka
kematian sebesar )( pada kelompok prednisolon ()4 dari #" dan '7( pada kelompok-N-
asetilsistein prednisolon (') dari !" .$ehubungan dengan hasil sekunder, tingkat kematian yang
sesuai pada kelompok prednisolon sa*a dan prednisolon-N-asetilsistein adalah '4( ('1 dari #"
dan ( (7 dari !" pada 1 bulan (rasio haHard, &,!, #!( 42, &,14-&,7+, P . &,&&+" dan )4( ()&
dari #" dan ''( (1# dari !" pada ) bulan (rasio haHard, &,)), #!( 42, &,))-1,&4, P . &,&+".
#enyebab !e"atian
Pada + bulan, ''( dari pasien dalam kelompok prednisolon ('& dari #" meninggal
karena sindrom -epa-torenal, dibandingkan #( dari pasien dalam kelompok-N-asetilsistein
prednisolon ( dari !" (Ndds rasio, ',7#, #!( 42, 1,&-7,4', P . &,&'", 1aktu rata-rata untuk
kematian adalah )+,! O ' hari dan ++ O )) hari, masing-masing (P . &,)&". Kematian akibat
in,eksi sebesar #( dari pasien kelompok prednisolon ( dari #" dan ( dari mereka pada
kelompok prednisolon-N-asetilsistein (7 dari !" (rasio odds, &,#1, #!( 42, &,' men*adi ',#), P
. &,!", dengan 1aktu rata-rata untuk kematian )1 O '' hari dan !+ O 4! hari, masing-masing (P
. &,&!". Pada kelompok prednisolon, 4 pasien meninggal karena syok septik, ) dari in,eksi paru-
paru, dan 1 dari spontan peritonitis bakteri6 dalam kelompok prednisolon-N-asetilsistein, '
pasien meninggal karena syok septik, ' dari in,eksi paru-paru, dan 1 dari abses subrenal, spontan
+
peritonitis bakteri, dan pielone,ritis. Penyebab lain kematian pada kelompok prednisolon adalah
perdarahan %arises eso,agus (1 pasien", perdarahan ulkus eso,agus (1", stroke hemoragik (1",
torsade de pointes (1", di samping itu , 1 pasien dira1at dengan 37C$ pada hari '7. Pada
kelompok prednisolon-N-asetilsistein, penyebab lain dari kematian adalah perdarahan %arises
eso,agus (! pasien" (P . &,11", stroke hemoragik (1", di samping itu, 1 pasien men*alani
transplantasi hati pada hari 17&.
Adverse &vents
Pada + bulan, tingkat sindrom hepatorenal adalah '!( pada kelompok prednisolon (''
dari # pasien" dan 1'( pada kelompok prednisolon-N-asetilsistein (1& dari !" (rasio odds
dengan terapi kombinasi. 8ingkat keseluruhan in,eksi adalah 4'( pada kelompok prednisolon
sa*a ()7 dari # pasien" dan 1#( pada kelompok-N-asetilsistein prednisolon (1+ dari !". Kedua
kelompok tidak berbeda secara signi,ikan sehubungan dengan komplikasi lain. /i antara pasien
dengan penggunaan alkohol setelah 1 bulan, 1)( meninggal pada kelompok prednisolon- (' dari
1!" %ersus 7( pada kelompok prednisolon-N-asetilsistein (1 o, 1!" (P . 1,&&".
'aktor-(aktor predikti( untuk !e"atian
Pada + bulan, sembilan ,aktor yang sangat berpengaruh terhadap kematian dalam analisis
uni%ariat yaitu Emur, hepatik ense,alopati, protrombin 1aktu, dasar bilirubin tingkat, dasar
kreatinin tingkat, ,ungsi diskriminan 3addrey, 4hild-Pugh skor, perubahan dari garis dasar
tingkat bilirubin pada hari ke 7, perubahan tingkat bilirubin pada hari ke-14. Aariabel independen
terkait dengan peningkatan mortalitas adalah usia lebih tua, 1aktu protrombin meman*ang,
tingkat bilirubin lebih tinggi, dan tidak adanya penurunan tingkat bilirubin pada hari 14 .
$iskusi
Pada pasien dengan hepatitis alkoholik akut, kombinasi N-asetilsistein dan prednisolon
tidak secara signi,ikan meningkatkan kelangsungan hidup pada +-bulan pertama, dibandingkan
dengan prednisolon sa*a. 7lasan penggunaan antioksidan dalam pengobatan hepatitis alkoholik
7
akut didasarkan pada peran penting dari stres oksidati, pada penyakit ini. Namun, pada pasien
dengan hepatitis alkoholik akut, man,aat antioksidan belum ditampilkan.
3eskipun tidak ada perbedaan signi,ikan kelangsungan hidup pada + bulan dalam
kelompok penelitian ini, ada man,aat *angka pendek kelangsungan hidup pada 1 bulan dengan
prednisolon-N-asetilsistein dibandingkan dengan prednisolon sa*a. Peneliti menggunakan N-
asetilsistein karena memiliki si,at antioksidan, penurunan tingkat radikal bebas, meningkatkan
tingkat glutathione, /osis, durasi, dan rute administrasi yang digunakan sama dengan yang
digunakan untuk pengobatan obat intoJication, dan syndrome hepatorenal Pada ) dan + bulan,
peneliti mengamati tingkat kematian yang lebih rendah pada kelompok prednisolon-N-
asetilsistein dibandingkan kelompok prednisolon, tetapi perbedaan tersebut tidak signi,ikan .
8emuan ini mungkin terkait dengan kurangnya daya. -al ini *uga mungkin bah1a ! hari N-
asetilsistein tidak cukup. $ebuah *angka 1aktu yang lebih untuk pemberian N-asetilsistein secara
intra%ena dikombinasikan dengan prednisolon mungkin bisa dipertimbangkan, dengan
pemberian oral selan*utnya dari N-asetilsistein sampai 1 bulan.
Peningkatan kelangsungan hidup *angka pendek yang kami amati dalam penelitian ini
dapat dikaitkan, setidaknya sebagian, dengan penurunan risiko sindrom hepatorenal dalam
kelompok-N-asetilsistein prednisolon. /alam studi yang melibatkan 1' pasien dengan sindrom
hepatorenal, tingkat kelangsungan hidup pada 1 bulan setelah N-asetilsistein in,us tiba-tiba
men*adi tinggi sebesar +7(. Kaitannya dengan tingkat kematian, kelompok-N-asetilsistein
prednisolon dalam penelitian ini memiliki lebih sedikit komplikasi yang menular *ika
dibandingkan dengan kelompok prednisolon.
8elah dibuktikan bah1a pasien dengan hepatitis alkoholik berat yang tidak memiliki
respon terhadap pengobatan memiliki in,eksi bakteri secara signi,ikan *ika dibandingkan dengan
pasien yang memiliki response. 7tau, N-asetilsistein dapat memiliki e,ek menguntungkan
dengan meningkatkan aliran darah ke hati, meningkatkan ,ungsi hati, meningkatkan indeks
*antung, dan mengurangi kadar laktat intrahepatik dan hal ini terlihat pada pasien dengan shock
septik.
$tudi ini di temukan hasil %alid bah1a penurunan tingkat bilirubin setelah 7 hari
pengobatan dikaitkan dengan prognosis menguntungkan dan *uga menun*ukkan bah1a

penurunan pada hari ke-14 dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang meningkat. Namun,
dalam analisis multi%ariat, hanya penurunan tingkat bilirubin pada hari ke-14 yang tetap
signi,ikan, dan penurunan itu lebih sering pada kelompok-N-asetilsistein prednisolon
dibandingkan kelompok prednisolon. /engan demikian, untuk program terapi prednisolon-N-
asetilsistein selama !-hari, keberhasilan terapi lebih baik die%aluasi pada hari ke-14 dari pada
hari 7.
$ebagai kesimpulan, peneliti mengamati ketahanan hidup meningkat pada 1 bulan
pertama antara pasien dengan hepatitis akut alcoholic yang menerima terapi kombinasi dengan
prednisolon dan N-asetilsistein, dibandingkan dengan mereka yang menerima prednisolon sa*a,
hasil utama penelitian ini, adalah tidak membaik dengan terapi kombinasi tetapi hanya
meperpan*ang kualitas hidup penderita.
#