JMS Vol. 2 No. 2, hal.

47 - 56, Oktober 1997

Profil Farmakokinetik dan Ketersediaan Hayati Tiga Sediaan

Tablet Natrium Diklofenak Salut Enterik
Yeyet C. Sumirtapura1), Herwanto Suhalim2) dan Weda Wibawati2)
1)
Jurusan Farmasi Fakultas MIPA ITB, Bandung
2)
Bagian Penelitian & Pengembangan P.T. Sanbe Farma, Bandung
Diterima tanggal 20 April 1997, disetujui untuk dipublikasikan 27 September 1997

Abstrak
Telah diteliti profil ketersediaan hayati tiga macam tablet natrium diklofenak salut enterik
(DR-50, FR-50, dan VN-50) pada 6 sukarelawan sehat Indonesia dengan disain percobaan
cara silang lengkap ("three-way crossover design"). Hasil yang teramati menunjukkan
adanya perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi yang diberikan oleh masing-masing
sediaan. Lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan bervariasi dari 1-2 jam untuk
DR-50, 0,5-2 jam untuk FR-50, dan 1,5-2 jam untuk VN-50. Kadar puncak dalam plasma 1,16
+ 0,59, 2,06 + 1,03 dan 0,68 + 0,3 g/ml dicapai dalam waktu 3,3 + 1,4, 1,9 + 0,9, dan 3,8 +
1,2 jam setelah pemberian DR-50, FR-50 dan VN-50. Luas di bawah kurva kinetik adalah
3,81 + 1,60 g/ml.jam untuk DR-50, 3,87 + 0,89 g/ml.jam untuk FR-50, dan 3,13 +1,33
g/ml.jam untuk VN-50. Waktu paro eliminasi natrium diklofenak yang teramati bervariasi
dari 2,1 - 6,9 jam dengan rataan 3,7 + 1,5 jam.
Abstract
Pharmacokinetic and bioavailability studies of three enteric coated 50-mg sodium diclofenac
tablets marketed in Indonesia (DR-50, FR-50 and VN-50) have been carried out in six healthy
Indonesian volunteers with three-way crossover design. The results obtained showed that
there were significant differences in the bioavailability parameters of the three products
tested. The lag-time observed varied from 1 to 2 hours for DR-50, 0.5 to 2 hours for FR-50,
and 1.5-2 hours for VN-50. Peak plasma levels of 1.16 + 0.59, 2.06 + 1.03, and 0.68 + 0.3
g/ml were reached in 3.3 + 1.4, 1.9 + 0.9, and 3.8 + 1.2 hours following administration of
DR-50, FR-50 and VN-50, respectively. The area under the curve given by each product were
3.81 + 1.60 g/ml.hr for DR-50, 3.87 + 0.89 g/ml.hr.for FR-50, and 3.13 + 1.33 g/ml.hr for
VN-50. The elimination half life of diclofenac observed varied from 2.1 to 6.9 hours with a
mean value of 3.7 + 1.5 hours.
1. Pendahuluan
Natrium diklofenak adalah suatu senyawa anti-inflamasi non-steroid yang bekerja
sebagai analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Senyawa ini sangat merangsang lambung
sehingga untuk mencegah efek samping ini bentuk sediaan oral (tablet) natrium diklofenak
disalut enterik1,2).
47

48

JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan

farmakokinetiknya, dan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan ditentukan
oleh ketersediaan hayatinya (bioavailabilitasnya). Bioavailabilitas suatu senyawa obat dari
sediaannya ditentukan/dipengaruhi oleh berbagai macam faktor seperti: kualitas dan sifat
fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang dipakai, jenis dan komposisi bahan pembantu, teknik
pembuatan, dll.3,4). Dengan demikian, sediaan-sediaan obat yang mengandung zat aktif yang
sama dalam bentuk sediaan yang sama ("pharmaceutical equivalent") tetapi diproduksi oleh
pabrik yang berbeda bisa menghasilkan efektivitas klinik yang berbeda.
Dengan demikian maka pengujian ketersediaan hayati obat-obatan, khususnya yang berupa
sediaan padat dan digunakan secara sistemik, menjadi penting untuk dilakukan untuk menjamin
efektivitas obat yang bersangkutan. Apa lagi untuk suatu tablet salut enterik, karena barier yang ada
untuk terjadinya absorpsi obat menjadi lebih kompleks. Sehubungan dengan hal-hal tersebut di atas,
dalam penelitian ini telah dilakukan suatu penelitian profil ketersediaan hayati dari tiga sediaan tablet
natrium diklofenak salut enterik yang beredar dalam perdagangan di Indonesia.

2. Bahan dan Metode

2.1 Produk uji
Tablet natrium diklofenak yang dicoba adalah tiga sediaan tablet natrium diklofenak
50 mg salut enterik sbb.: DR-50 (no. batch 221002), FR-50 (no. batch 0391368), dan VR-50
(no batch 133920). Semua produk yang diuji terlebih dahulu diperiksa mutunya berdasarkan
persyaratan yang ada, terutama yang menyangkut persyaratan tablet salut enterik6-7) dan
semuanya memenuhi persyaratan.

2.2 Subyek
Subyek yang diikutsertakan dalam penelitian ini terdiri dari 6 orang sukarelawan sehat
Indonesia yang berumur antara 20 s/d 33 tahun, bobot badan antara 46 s/d 57 kg), dengan
tinggi badan yang bervariasi antara 154-166 cm, seperti dapat dilihat pada tabel 1.

JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997

49

Tabel 1. Karakteristik Sukarelawan

Umur

Bobot badan

Tinggi Badan

Subyek No.

(tahun)

(kg)

(cm)

33

57

159

29

46

154

26

57

162

22

57

159

20

52

166

22

50

160

Rata-rata

25

53

160

S.D.

2.3 Pemberian obat

Obat diberikan sekitar pukul 7.30 pagi dengan segelas air putih setelah sukarelawan
berpuasa selama satu malam. Sukarelawan tidak minum obat lain selama minimal satu minggu
sebelum percobaan dimulai dan selama percobaan berlangsung. Setiap sukarelawan menerima
masing-masing obat dalam dosis tunggal (satu tablet 50 mg) dengan jarak pemberian 2
minggu dan diatur secara cross-over (three-way crossover design).

2.4 Sampling
Sampel darah diambil beberapa menit sebelum pemberian obat dan dalam satu seri
waktu sampai 8 jam setelah pemberian dengan memakai Venoject vacuum blood collector
yang mengandung heparin. Plasma dipisahkan dan langsung dianalisis atau disimpan beku
pada suhu -20C sebelum dianalisis.

2.5 Penentuan kadar

Kadar senyawa utuh asam diklofenak bebas dalam plasma ditentukan secara
kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) setelah diekstraksi terlebih dahulu dengan pelarut
organik. Kadar asam diklofenak dihitung sebagai natrium diklofenak.

50

JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997

51

52

JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

1,4

Kadar zat dalam plasma (ug/ml)

1,2

0,8
FR-50
VN-50
DR-50

0,6

0,4

0,2

0
0

0,5

1,5

2,5

3,5

4,5

5,5

6,5

7,5

Waktu (jam)

Gambar 1. Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma (rata-rata pada 6 sukarelawan)
setelah pemberian masing-masing sediaan.

2.6 Perhitungan parameter ketersediaan hayati

Parameter ketersediaan hayati dan parameter farmakokinetik lain ditentukan
berdasarkan data eksperimental (tanpa pemodelan farmakokinetik). Waktu paro eliminasi
diestimasi dari fase eliminasi dengan cara regresi linier dengan memakai kinetika eliminasi
orde satu.

3. Hasil Percobaan dan Pembahasan

Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma setelah pemberian masing-masing
sediaan pada tiap sukarelawan dapat dilihat pada Tabel 2 dan Gambar 1, sedangkan parameter
bioavailabilitas dan parameter farmakokinetik lainnya dapat dilihat pada Tabel 3.
Dari tabel dan gambar tersebut terlihat bahwa semua tablet natrium diklofenak salut
enterik yang dicoba memperlihatkan adanya lag-time, yang menunjukkan adanya hambatan
pelepasan obat karena adanya salut enterik, tetapi kecepatan munculnya asam diklofenak

JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997

53

dalam plasma berlainan untuk tiap macam sediaan obat yang dicoba. Tablet FR-50
memberikan lag-time yang singkat (antara 0,5 sampai 1 jam) sedangkan untuk tablet DR-50
dan VR-50 lag-time yang teramati jauh lebih lambat (di atas 1 jam), dan yang paling lambat
adalah yang diberikan oleh VR-50 (di atas 1,5 jam).
Dilihat dari segi ketersediaan hayati, tablet VR-50 yang memiliki lag-time yang paling
besar menghasilkan ketersediaan hayati yang paling kecil. Luas di bawah kurva (AUC) yang
dihasilkan adalah 3,81 + 0,86, 3,87 + 0,89 dan 3,13 + 1,33, berturut-turut untuk DR-50, FR50 dan VR-50. Dibandingkan dengan lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan,
rendahnya ketersediaan hayati yang diberikan oleh VR-50 kemungkinan disebabkan oleh
adanya keterlambatan absorpsi akibat adanya keterlambatan pelepasan obat. Hal ini dapat
dilihat dengan jelas pada tabel 3 untuk sukarelawan 4 di mana tablet VR-50 yang absorpsinya
sangat lambat memberikan luas di bawah kurva yang sangat rendah.
Pada tabel 4 dapat dilihat ketersediaan hayati relatif antara masing-masing tablet pada
setiap sukarelawan serta selang kepercayaan untuk = 0,05. Jika memakai kriteria
penerimaan bioekivalensi dengan selang kepercayaan ketersediaan hayati relatif antara 80%
s/d 120%5), dari data tersebut dapat disimpulkan bahwa tablet DR dapat dinyatakan
bioekivalen dengan tablet FR, sedangkan tablet VR belum dapat dinyatakan apakah
bioekivalen atau tidak bioekivalen dengan tablet DR dan FR karena meskipun harga rata-rata
nilai ketersediaan hayati relatifnya jauh di luar rentang 80%-120% (132,8% dan 137,5%),
tetapi karena variasinya yang sangat besar maka dengan jumlah sukarelawan yang terbatas (6
sukarelawan) status bioekivalensi dari tablet VR terhadap 2 sediaan uji lainnya belum bisa
dinyatakan secara tegas .

54

JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

Tabel 4. Ketersediaan hayati masing-masing sediaan relatif terhadap tablet VR-50

Ketersediaan Hayati Relatif (%)
Subyek

DR vs. VR

FR vs. VR

DR vs. FR

140

112

125

113

123

92

97

90

108

216

246

88

102

112

91

129

142

91

Rata-rata

132,8

137,5

99,2

S.D.

43,8

55,8

14,5

Selang

86,8 176,6

78,9 193,3

84,0 114,4

kepercayaan
( = 0,05)

Analisis statistik setiap parameter ketersediaan hayati dengan memakai paired t-test,
yang hasilnya diperlihatkan pada tabel 5, menunjukkan bahwa terdapat perbedaan dalam hal
harga parameter ketersediaan hayati natrium diklofenak yang dihasilkan oleh ketiga sediaan
tablet yang dicoba. Dengan hanya memperhitungkan parameter AUC yang merupakan
parameter ketersediaan hayati utama, terlihat bahwa tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet
FR-50, sedangkan tablet VR-50 memiliki ketersediaan hayati yang relatif lebih rendah
dibandingkan dengan kedua sediaan lainnya. Meskipun harga rataan AUC tablet VR-50 jauh
lebih kecil dibandingkan harga AUC tablet DR-50 dan FR-50, secara statistik perbedaan
tersebut tidak bermakna karena harga variasi yang ada cukup besar.
Jika memperhatikan parameter lag-time dan Tmaks, tablet FR-50 memperlihatkan
kerja yang lebih cepat dibandingkan dengan tablet DR-50, meskipun harga AUC keduanya
sama. Untuk parameter Tmaks perbedaan yang ada cukup berarti (p<0,05).

JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997

55

Tabel 5. Hasil uji statistik "paired t-test" tiap parameter ketersediaan hayati
antara tiap sediaan
Sediaan yang dibandingkan
Parameter

DR vs. FR

DR vs. VR

FR vs. VR

Cmaks

p = 0,0591

p = 0,0265

p = 0,0120

Tmaks

p = 0,0132

p = 0,2448

p = 0,0019

AUC0-

p = 0,3925

p = 0,0428

p = 0,0610

Lag-time

p = 0,1446

p = 0,2325

p = 0,0421

4. Kesimpulan
Dari hasil-hasil yang diperoleh dalam penelitian ini dapat disimpulkan beberapa hal
sebagai berikut :
1.

Ketiga sediaan yang dicoba memberikan lag-time di atas 0,5 jam, yang menunjukkan
adanya hambatan pelepasan obat dari sediaannya akibat adanya salut enterik. Asam
diklofenak diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna begitu lepas dari sediaan tabletnya.

2.

Terdapat perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi asam diklofenak dari ketiga sediaan
obat yang dicoba. Tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet FR-50, tetapi asam diklofenak
dapat diabsorpsi lebih cepat dari tablet FR-50. Tablet VR-50 dengan lag-time dan Tmaks
paling lambat menghasilkan ketersediaan hayati yang relatif rendah.

3.

Penyalutan enterik dapat memberikan pengaruh keterlambatan absorpsi yang kemudian

dapat menurunkan efisiensi absorpsi/ketersediaan hayati asam diklofenak dari sediaan
tabletnya.

56

JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

Referensi :
1.

Reynolds, J.E.F. (Ed.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia", 29th ed., The
Pharmaceutical Press, London, 1989, p. 12.

2.

Loke, E. and Wee A. (Eds.), "Indonesia Index of Medical Specialities", MIMS Asia,
Wanchai, Hongkong, 1996.

3.

Aiache, J.M., Devissaguet J.Ph., and Guyot-Hermann A.M. (Eds.), "Galenica 2.

Biopharmacie", Technique et Documentation, Paris, 1978.

4.

Abdou, H., "Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence", Mack Publ. Co., Easton,
1989.

5.

Steinijans, V.W. and Diletti E., "Statistical analysis of bioavailability studies: parametric
and non-parametric confidence intervals", Eur. J. Clin. Pharmacol., 24, 1983, 127-136.

6.

United States Pharmacopeial Convention, "The United States Pharmacopeia", 22nd rev.,
United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, 1990, p. 1795.

7.

Ditjen POM Depkes RI, "Farmakope Indonesia", ed. IV, Departemen Kesehatan RI,
Jakarta, 1995, hlm. 1024.