ADVERSE DRUG

REACTIONS
dr. YULIARNI, M.Kes
Bagian Farmakologi UNSRI

Types of ADRs
1. Berhubungan dengan mekanisme kerja obat
secara farmakologi, dapat dapat diduga
2. Tidak berhubungan dengan mekanisme kerja
obat secara farmakologi

ADVERSE DRUG REACTION

CARI ARTI NYA, DITANYA DI UJIAN!!!!
Dapat diperkirakan :
Intoksikasi
Efek samping
Interaksi obat
Tidak Dapat diperkirakan :

Alergi
Intoleransi
Idiosinkrasi

Efek samping obat yang berhubungan dengan

mekanisme kerja obat secara farmakologi
Sering disebut Efek samping obat tipe A
(augmented), dapat diduga sebelumnya.
Postural hypotension occurs with -blockers
Bleeding with anticoagulants
Cardiac dysrhythmia with glycosides
Sedation with anxiolytics
Hypoglycemic coma from insulin
Intracerebral bleeding caused by
anticoagulants

Efek samping obat yang tidak

berhubungan dengan efek utama obat
Type B (bizarre) ADRs
Dapat diduga bila diberi dalam dosis yang berlebihan
(eg. paracetamol hepatotoxicity, aspirin induced
tinnitus, aminoglycoside ototoxicity)
During pregnancy (eg.thalidomide teratogenicity)
Predisposing disorder (eg.primaquine-induced
hemolysis in patients with G6PD deficiency)
Efek samping yang tidak dapat diduga (e.g.
anaphylaxis to penicillin
Pulmonary hypertension/valvular heart disease in
association with the use of fenfluramin/ dexfenfluramin

Adverse Drug Reaction (ADR)

Alergi obat masuk kedalam
penggolongan (adverse drug
reaction), yang meliputi :
toksisitas
efek samping
idiosinkrasi
intoleransi

DEFINISI
Toksisitas obat adalah efek obat
berhubungan dengan kelebihan dosis
Efek samping obat adalah efek obat
selain khasiat utama yang timbul karena
sifat farmakologi obat atau interaksi
dengan obat lain dalam dosis terapi

DEFINISI
Idiosinkrasi adalah reaksi obat yang tidak
lazim, yang tidak diharapkan dengan penyebab
yang tidak diketahui dan relatif jarang terjadi.
Intoleransi adalah reaksi terhadap obat bukan
karena sifat farmakologi, timbul karena proses
non imunologi.

ALERGI OBAT
DEFINISI :

Respon abnormal seseorang

terhadap
bahan obat atau metabolitnya melalui
reaksi imunologi ( hipersensitivitas)
yang terjadi selama atau setelah
pemakaian obat.

Alergi Obat
Reaksi sistem pertahanan tubuh yang
berlebihan
terhadap obat
-->Terjadi karena Rx imunologik
Tidak dapat diperkirakan sebelumnya
Tidak tergantung dosis
Terjadi pada sebagian kecil penderita
Rx dari ringan (eritema) s/d paling berat
(Anaphylactic Shock)

Sifat-sifat Rx alergi :
Terdapat tenggang waktu antara kontak
pertama dengan timbul efek
Dapat terjadi pada kontak ulangan walau
dosis kecil
Rx dapat hilang bila obat dihentikan
Gejala yang terjadi ditandai sebagai Rx
imunologik
(Rash,
serum
sickness,
anafilaksis, asma, utikaria, angioedema)

Mekanisme terjadinya alergi

Tipe I
Tipe II
Tipe III
Tipe IV

(immediate, IgE mediated)

(cytotoxic)
(immune complex, mediated)
(delayed cell mediated-Tcell mediated
cytolysis)

Immunologically mediated reaction

Tipe Reaksi

Jenis reaksi

Obat

IgE-dependent
reactions

Urtikaria,
angioedema,
anafilaksis, hay
fever

NSAID (non steroids anti

inflammation drug), penisilin,

II

Cytotoxic reactions,
Ig G

Hemolisis,
purpura

Penisilin, sefalosporin, sulfonamid,

rifampisin

III

Immune complex
reactions

Vasculitis, serum
sickness

Quinidin, salisilat, chlorpromazine,

sulfonamid

IV

Delayed-type
reaction/
Cell mediated
hypersensitivity

Dermatitis
contact, reaksi
exanthematous,
reaksi
photoallergic

Mekanisme tersering
Banyak obat (topikal &
sistemik)

Tipe I

(immediate, IgE mediated)

contoh : Reaksi anafilaktik :

terjadi interaksi antara antigen dan
antibodi
ES : berupa urtikaria, rinitis, asma bronkial,
angioedema dan anafilaktik syok.
Obat penyebab : Penisilin, streptomisin

Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1

ALLERGEN

IgE
SYNTHESIS

MAST CELL
DEGRANUL

Mediator

LOCAL ANAPHYLAXIS

ALLERGIC
RHINITS
ASTHMA
ATOPIC.ECZEMA
URTICARIA
FOOD ALLERGY

Tipe II

(Citotoxic)

Interaksi antara antibodi IgG, IgM atau IgA

dalam sirkulasi dengan obat, membentuk
kompleks yang akan menyebabkan sel lisis,
misalnya :
Trombositopenia karena kinidin, kina, digitoksin
dan rifampisin
Anemia hemolitik karena pemberian penisilin,
sefalosporin, rifampisin, kinin dan kinidin

Tipe III (immune complex, mediated)

Interaksi antara antibodi IgG dengan antigen
dalam sirkulasi, komplek yang terbentuk
melekat pada jaringan dan menyebabkan
kerusakan endotel kapiler.

Manifestasi berupa : demam, artritis,

urtikaria dan ruam
Rx ini dikenal dengan serum sickness,
karena
umumnya
muncul
setelah
penyuntikan serum asing (ex :ATS)

Tipe IV (delayed cell mediatedTcell mediated cytolysis)

Rx dengan media sel, yaitu sensitisasi
limposit T oleh komplek antigenhapten-protein yang baru menimbulkan
Rx setelah kontak dengan suatu
antigen yang menyebabkan inflamasi.

Misal :

Dermatitis kontak yang disebabkan

salep anestesi lokal atau antibiotik .

Etiologi
Alergi obat yang terbanyak melalui tipe I dan
tipe IV.
Penyebab alergi terbanyak adalah golongan
penisilin, sulfa, salisilat, dan pirazolon.
asam mefenamat, luminal (obat anti kejang),
fenotiazin, fenergan, dilantin, tridion. dll

Alergi obat tergantung dari berat molekul. Obat

dengan BM kecil tidak dapat langsung
merangsang sistem imun bila tidak bergabung
dengan bahan lain untuk menimbulkan alergi,
yang disebut sebagai hapten.
Sebagian kecil obat mempunyai BM besar
seperti insulin, antisera, bersifat sangat
imunogenik dapat langsung merangsang sistem
imun tubuh.

GEJALA KLINIS
Gejala klinis alergi obat sangat bervariasi dan
tidak spesifik . Satu macam obat dapat
menimbulkan berbagai gejala pada seseorang,
dan berbeda dengan orang lain, dari ringan
sampai berat.
Demam, Penyakit jaringan ikat Sistemik lupus
eritematosus (SLE)
Erupsi kulit merupakan gejala klinis yang paling
sering,dapat berupa gatal, urtika, purpura,
dermatitis kontak, reaksi fotosensifitas,
dermatitis eksfoliatif, dan Sindroma Steven
Johnson.

Urtikaria

Dermatitis medikamentosa

Sindroma Steven Johnson

Hepatotoksisitas
Clinical hepatitis atau hanya peningkatan plasma
aspartate transaminase (parasetamol,INH (obat typhii),
iproniazid,halothane)
Genetic polymorphism (isoniazid=INH,
phenytoin=epilepsi)
Mekanisme tdk jelas (statins)
Cirrhosis hepatis (long-term low-dose
methotrexate=obat kanker, dosis kecil jd obat rematik)
Reversible obstructive jaundice (chlorpromazine,
androgens)

Hepatotoxicity
25 % icterus di RS (USA), 10 % kasus acute hepatitis (Eropa)
fulminant liver failure: halothane, paracetamol, phenytoin.
halothane-induced hepatic necrosis: Reactive metabolite
halothane membentuk immunogen, setelah berinteraksi dg. st.
macromolekul .Terdapat antibodies thd halothane carrier
conjugate
Paracetamol :
Reactive metabolite (NAPBQI) membentuk ikatan covalent atau
non covalent, pengosongan GSH dan oxidative stress sel
nekrosis .Terjadi juga pada INH.
Chlorpromazine, androgens, sulfonamide: Membentuk complex
dg garam empedu precipitasi cholestatic hepatis

Nephrotoxicity
Ginjal terpapar obat/metabolit kons. tinggi krn
urine dipekatkan
Rusak ginjal dpt dihasilkan dg mek. um. rusak
sel,yg akibatkan papillary/tubular necrosis
Pe(-)an vasodilator Pg akibatkan pe(+)an
resist.vask.ginjal & pe(-)an fungsi ginjal

Nephrotoxicity
Peny.hati/jantung:GFR tergtg pd vasodil.-Pg sintesis, mk.NSAIDs
me(-)i perfusi ginjal, & gagal ginjal.
Bilateral renal artery stenosis: GFR tergtg pd AII-mediated
vasoconstriction drpd arterioli efferent. Ggnan ginjal akut terjadi pd
pemberian ACEI & reversible bila obat segera dihentikan.
Allergic interstitial nephritis o.k.NSAIDs ,jarang ttp berat, manifest
setelah bbrp bulan-1 tahun pemakaian dlm btk ggl ginjal akut
/nephrotic syndrome. Penisilin jg bisa sbb-kan interstitial nephritis

Nephrotoxicity
Analgesic nephropathy o.k.penggunaan
analgetika berlebihan dlm waktu lama
Captopril : proteinuria pd ds tinggi o.k. glom.
injury, yg juga disbb-kan obat2 yg memp.SHgroup (mis.penicilamine)
Ciclosporin:renal damage o.k. vasokonstriksi
Parasetamol : nekrosis sel tubuli ginjal

Mutagenesis & carcinogenicity

Mutagenesis : perubahan genotipe suatu sel
krn modifikasi DNA
Carcinogenesis : perubahan protooncogenes/tumor suppressor genes krn
mutasi, biasanya diperlukan lbh dr 1 mutasi
utk malignancy
Obat2 relatif jarang (ttp penting)
menyebabkan birth defects dan kanker

Epigenetic carcinogens
Tdk akibatkan genetic damage, ttp me(+) kemgknan timbulnya Ca
dr kerusakan genetik sel
Ada bbrp tipe yi: promoters (tdk karsinogen, ttp me(+) resiko tumor
dr kerskan genetik sel, dan krn itu dpt akibatkan Ca bila diberikan
setlh genotoxic agent),mis. Phorbol esters, bile acid, saccharin &
asap rokok (carcinogenic arom.hidrokarbon & juga aktivitas
promoter)
Co-carcinogens (tdk karsinogenik, ttp me(+) efek genotoxic agents
bila bersamaan), mis. Phorbol esters, & bbg arom.- & aliphatic
hydrocarbon
Hormon2 : mis.oestrogen-dependent breast Ca & androgendependent prostatic Ca. Terapi oestrogen jangka panjang dpt
menginduksi hiperplasia endometrium, meningkatkan resiko Ca
uterus, ok itu terapi replacement oestrogen pd wanita
postmenopause harus disertai dg terapi progestogen secara
cyclical

Karsinogenesis
Perubahan DNA adlh langkah 1 dlm proses
karsinogenesis
Karsinogen adlh zat kimia yg sbb-kan kanker, dan dpt
interaksi lgsg dg DNA atau bertindak belakangan me(+)
kemungkinan timbulnya kanker akibat mutasi.
Karsinogen dibagi 2 kelompok : genotoxic carc. dan
epigenetic carcinogens.

Obat-obat yg meningkatkan
carcinogenesis
jarang / sedikit
yang penting: cytotoxic agents
immuno - suppressants
yg lain-lain:
phenylbutazone
oestrogens
tetracyclines
pyrimetamine

Teratogenesis & drug-induced fetal

damage
Teratogenesis=timbulnya gross structural malformation pd janin,
mis.tdk adanya anggota badan akibat thalidomide. Kurang dr 1%
congenital fetal defects diakibatkan obat pd ibu hamil
Gross malformation terjadi hanya bila teratogen diberikan selama
organogenesis,yi selama 3 bln pertama kehamilan setelah
pembtkan blastocyst
Mek.aksi teratogen tdk jelas,walaupun kerusakan DNA adlh faktor
penting
Obat baru di-tes plg sdkt pd 1 species rodent & 1 species nonrodent (mis.kelinci).

Anafilaksis
merupakan reaksi alergi sistemik yang berat,
dapat menyebabkan kematian, terjadi secara
tiba-tiba sesudah terpapar oleh alergen atau
pencetus lainnya
TERJADI PADA SELURUH SISTEM

The causes of anaphylaxis

40

30

20 Percent of Cases

10

Food

Drug/Bio

Sting

Allergen

Exercise

Idiopathic

Golden DBK, Patterns of anaphylaxis: Acute & late phase features of allergic reactions. In Anaphylaxis. Novartis
foundation 2004: 103

Gejala & Tanda Anafilaksis Berdasarkan

Organ Sasaran
Sistem

Gejala dan Tanda

Umum
Prodromal

Lesu, lemah, rasa tak enak yang sukar dilukiskan,

rasa tak enak di dada & perut, rasa gatal di hidung
& palatum

Pernapasan
- Hidung
- Larings

Hidung gatal, bersin, & tersumbat

Rasa tercekik, suara serak, sesak napas, stridor,
edema, spasme
Edema
Batuk, sesak, mengi, spasme

- Lidah
- Bronkus
Kardiovaskular
Gastrointestinal

Pingsan, sinkop, palpitasi, takikardia, hipotensi

sampai syok, aritmia. Kelainan EKG : gelombang T
datar, terbalik, atau tanda infark miokard
Disfagia, mual, muntah, kolik, diare yang kadang
disertai darah, peristaltik usus meninggi
Urtika, angioedema di bibir, muka atau ekstremitas

Kulit

Gatal, lakrimasi

Mata

Gelisah, kejang

Sebelum Memberikan Obat

1.

Apakah indikasi memberikan obat

2.

Adakah riwayat alergi obat sebelumnya

3.

Apakah pasien mempunyai risiko alergi

obat

4.

Apakah obat perlu diuji kulit dulu

5.

Adakah pengobatan pencegahan untuk

mengurangi reaksi alergi

Strategi

Bila mungkin obat diberikan secara

oral
Sesudah memberikan suntikan
pasien harus selalu diobservasi
Beritahu pasien kemungkinan
reaksi yang terjadi
Sediakan obat/alat untuk
mengatasi keadaan darurat

REFERENSI
1.Farmakologi dan terapi FKUI
2.Goodman & Gilmans :
The pharmacological Basis of
Therapeutics
3.Farmakologi klinik dan Farmakoterapi
FK UNSRI

Toxicity Effect
Toksisitas obat adalah efek obat
berhubungan dengan kelebihan dosis
Uji Toksisitas suatu obat baru harus dilakukan
sebelum obat dipasarkan.

Mekanisme kerusakan/kematian sel

o.k.toksin
Kadar toksik obat/metabolit bisa sebabkan nekrosis
atau apoptosis
Metabolit reaktif dpt membtk covalent bondsdg
molekul target, atau mengubahnya dg interaksi noncovalent
Hepar/ginjal plg terpapar dg metabolit reaktif kadar
tinggi, shg sering terjadi kerusakan, yg sering menjadi
alasan utk menghentikan pengembangan obat baru
bila ditemukan pd toxicity testing.

Apoptosis
Cell suicide yg terdiri dr urutan kejadian yg diprogram secara
genetik.
Mekanisme yg menghilangkan 10 miliar sel dari tubuh manusia
dewasa setiap hari (a.l.pelepasan sel-sel epithel usus, regresi selsel mammae setelah laktasi, kematian neutrophil yg time-expired)
Berperan dlm patofisiologi kanker, peny.auto-imun,
neurodegeneratif, kardiovaskuler, dan AIDS
Pd embriogenesis membantu pembtkan organ2 dg menghilangkan
sel-sel yg berlebihan dan tak diperlukan lagi.

Apoptosis (perubahan morfologis)

Sel-sel yg mati akan membulat, chromatin memadat,
dan sitoplasma menyusut, diikuti transformasi sel
menjadi suatu kumpulan zat terbungkus membran, yg
dg cepat diphagocytosis oleh macrophages. Karena
tidak ada internal constituent (mis.enzim,komponen
mitochondria, fragmen DNA dll.)yg keluar sel, maka tdk
ada reaksi inflammasi.