BAB I

PENDAHULUAN

A. LANGKAH-LANGKAH PEMBELAJARAN :
a. Pra Diskusi :
1. Mahasiswa membaca panduan
2. Mahasiswa

mencari dan

mempelajari literature

gangguan

sistem

pencernaan
b. Diskusi :
1. Mahasiswa mendiskusikan metabolisme Protein pada sistem pencernaan
2. Mahasiswa

mendiskusikan

metabolisme

Karbohidrat

pada

sistem

pencernaan
3. Mahasiswa mendiskusikan metabolisme Lemak pada sistem pencernaan

BAB II
PEMBAHASAN

METABOLISME PROTEIN
A. PENGERTIAN PROTEIN
Protein berasal dari bahasa yunani preteious yang berarti tempat
pertama. Protein menyusun lebih dari 50% massa kering sebagian besar sel.
Meskipun protein beraneka ragam, semuanya merupakan polimer yang
tersusun dari suatu set yang sama, yang terdiri dari 20 asam amino. Polimer
asam amino disebut polipeptida. Protein terdiri dari satu atau lebih polipeptida
yang masing-masing terlipat dan mengupar menjadi struktur berdimensi tiga
yang spesifik (Campbell, N & Reece, J., 2008).
Protein dibuat dari sejumlah besar asam amino yang dirangkai
membentuk rantai oleh ikatan peptida yang menghubungkan gugus amino
berikutnya.

Selain

itu,

beberapa

protein

mengandung

karbohidrat

(glikoprotein) dan lemak (lipoprotein). Rantai asam amino yang lebih kecil
disebut peptida atau polipeptida. Asam amino yang ditemukan didalam
protein. Asam-asam amino ini diidentifikasi dengan 3 huruf atau singkatan
satu huruf (Misal, Glisin : Gly). Berbagai asam amino penting lainnya seperti
ornitin, 5-hidroksitriptofan, L-dopa, taurin dan tiroksin (T 4) terdapat didalam
;-tubuh tetapi tidak ditemukan didalam protein. Pada hewan yang lebih tinggi,
isome- L asam amino adalah satu-satunya bentuk alami. Isomer L hormon
seperti tiroksin jauh lebih aktif daripada isomer D. Asam amino bersifat asam,
netral, atau basa dalam reaksi, bergantung pada proporsi relatif gugus asam
(-COOH) atau basa (NH2) bebasnya didalam molekul tersebut (Ganong,
W., 2008).
Beberapa asam amino merupakan asam amino yang esensial secara
nutrisi yaitu asam-asam amino yang harus didapatkan dari makanan,
sedangkan asam amino lainnya dapat disintesis in vivo dalam jumlah yang
cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolisme (Ganong, W., 2008).
Purin dan Pirimidin
Nukleosida purin atau pirimidin yag bergabung dengan ribosa
bukan hanya merupakan komponen sebagai koenzim dan zat tekait (NAD +,
2

NADP+, ATP, UDPG, dll), melainkan juga komponen RNA dan DNA. Asam
nukleat didalam makanan dicerna dan kandungan purin dan pirimidinya
diabsorpsi, tetapi kebanyakan purin dan pirimidin disintesis nukleotida serta
RNA dan DNA. RNA berada dalam keseimbangan dinamis dengan depot
asam amino, tetapi DNA. Begitu dibentuk secara metabolik stabil seumur
hidup (Ganong, W., 2008).
Purin dan pirimidin yang dibebaskan oleh pemecahan nukleotid dapat
digunakan kembali atau dikataolisasi. Sebagian kecil diekskrei ke dalam urine
vgttt=tanpa mengalami pengubahan. Pirimidin dikatabolisasi menjadi CO 2 dna
NH3 dan purin diubah menjadi asam urat (Ganong, W., 2008).
B. SINTESIS PROTEIN
Transkripsi (Transcription) adalah sintesis RNA dibawah arahan
DNA> kedua asam nukleat menggunakan bahasa yang sana dab informasi
hanya ditrankripsi atau disalin, dari satu molekul menjadi molekul lain. Selain
menjadi cetakan untuk sintesis untai komplementer baru saat replikasi DNA,
untai DNA juga bisa berperan sebagai cetakan untuk merakit sekuens asam
amino polipeptida. Untuk gen pengode protein, molekul RNA yang dihasilkan
merupakan transkrip akurat dari instruksi pembangunan bisa protein yang
dikandung oleh gen, mirip dengan transkrip kuliah yang merupakan catatan
nilai-nilai akurat anda. Molekul RNA transkrip bisa dikirimkan dalam banyak
salinan. Tipe molekul RNA ini adalah RNA duta (messenger RNA, mRNA)
karena mengandung pesan genetik dari DNA ke mekanisme penyintesis
protein sel (Campbell, N & Reece, J., 2008).

0000000
n
Translasi (Translation) adalah sintesis polipeptida, yang terjadi
dibawah arahan mRNA. Selama tahan ini, terjadi perubahan bahasa,. Sel
3

harus menerjemahkan atau mentranslasi sekuens basa molekul mRNA

dengan sekuens asam amino polipeptida. Tempat translasi adam amoni
adalah ribosom, partikel-partikel kompleks yang memfasilitasi penautan
teratur asam amino menjadi rantai polipeptida (Campbell, N & Reece, J.,
2008).

Kamus Kode Genetik

BAB I
BIOSINTESIS ASAM AMINO YANG NON ESENSIAL SECARA NUTRISIONAL

Asam Amino yang Nonesensial Secara Nutrisional Memiliki Jalur

Biosintesis Pendek
Enzim glutamat dehidrogenase, glutamin sintase,dan aminotransferase
menempati posisi sentral dalam biosintesis asam amino. Kerja kombinasi
ketiga enzim ini adalah mengubah ion amonium menjadi nitrogen -amino
dari berbagai asam amino.
Glutamat dan Glutamin. Aminasi reduktif -ketoglutarat dikatalisis oleh
glutamat dehidrogenase. Aminasi glutamat menjadi glutamin dikatalisis oleh
glutamin sintetase.
Alanin. Transminasi piruvat membentuk alanin.
Aspartat dan Asparagin. Transminasi oksaloasetat membentuk aspartat.
Perubahan aspartat menjadi asparagin dikatalisis oleh asparagin sintetase
kecuali bahwa glutamin menyediakan nitrogen, bukan ion amonium. Namun
asparagin

sintetase

bakteri

juga

dapat

menggunkan

ion

amnium.
6

Penggabungan hidrolisis Ppi dengan Pi oleh pirofosfatase memastikan bahwa

reaksi tersebut berlnagsung.
Serin. Oksidasi gugus -hidroksil pada zat antara glikolisis 3-fosfogliserat
mengubahnya menjadi asam okso, dengan transminasi dan defosforilasi
selanjutnya yang menghasilkan serin.
Glisin. Glisin aminotransferase dapat mengkatalisis sintesis glisin dari
glioksilat dan glutamat atau alanin. Tidak seperti kebanyakan reaksi
aminotransferase, reaksi-reaksi ini sangat cenderung mengarah pada
pempentukan Glisin. Rute penting lain pada mamalia untuk membentuk glisin
adalah darikolin dan serin.
Prolin. Prolin dibentuk dari glutamat melalui pembalikan reaksi-reaksi
katabolisme prolin.
Sistein. Sistein, meskipun secara nutrisional tidak esensial, namun dibentuk
dari metionin yang esensial secara nutrisional. Setelah perubahan metionin
menjadi homosistein, homosistein dan serin membentuk sistationin yang
hidrolisisnya membentuk sistein dan homoserin.
Tirosin. Fenilalanin hidroksilase mengubah fenilalanin menjadi tirosin. Jika
diet mengandung fenilalanin (yang secara nutrisinal esensial) dalam jumlah
memadai, tirosin secara nutrisional menjadi tidak esensial. Tetapi karena
reaksi fenilalanin hidroksilase bersifat ireversibel, tirosin dalam makanan tidak
dapat

menggantikan

fenilalanin.

Katalisis

oleh

oksigenase

berfungsi

campuran ini mengebabkan penggabungkan satu atom O2 dengan

fenilalanindan mereduksi atom yang lain mejadi air. Kemampuan mereduksi
yang dimiliki oleh tetrahidrobiopterin, akhirnya berasal dari NADPH.
Hidroksiprolin dan Hidroksisili. Hidroksiprolin dan hidroksisilin terutama
terdapat pada kolagen. Karena tidak terdapat tRNA untuk kedua asam amino
terhidroksilasi ini, tidak ada hidroksiprolin atau hidroksisiklin dalam makanan
yang terdapat dalam protein. Keduanya mengalami penguraian sempurna.
Hidroksiprolin dan hidroksilisin berasal dari prolin dan lisin, tetapi hanya
setelah asam-asam amino ini tergabung kedalam peptida.
Hidroksilasi residu prolil dan lisil yang terikat pada peptida dikatalisis pleh
prolil hidroksilase dan lisil hidroksilase jaringan, termasuk di kulit dan otot
rangka, serta jaringan granulasi luka. Hidroksilase adalah oksigenase yang
memiliki fungsi campiran dan memerlukan substrat O2 molekul, askorbat,
Fe2+, dan -ketoglutarat. Untuk setiap mol prolin atau lisisn yang
dihidroksilasi, satu mol -ketoglutarat didekarboksilasi menjadi sukinat. Satu
7

atom O2 masuk ke dalaam prolin atau lisin, yang lainnya masuk ke sukinat.
Defisiensi

vitamin

yang

dibutuhkan

oleh

kedua

hidroksilase

ini

menyebabkan skorbut.
Valin, Leusin, dan Isoleusin. Sementara leusin, valin, dan isoleusin adalam
asam-asam amino yang esensial secara nutrisional, aminotransferasejaringan
saling mengonversi secara reversibel ketiga asam amino ini serta asam-asam
-keto-nya. Jadi asam-asam -keto ini dapat menggantikan asam aminonya
dalam makanan.
Selenosistein, Asam Amino ke-21. Meskipun keberadaannya dalam protein
jarang dijumpai, selenosistein terdapat dibagian aktif beberapa enzim
manusia yang menkatalisisreaksi redoks. Contoh-contohnya mencakup
tioredoksin reduktase, dan deiodinase yang mengubah tiroksin menjadi
triiodotironin. Jika ada, selenosistein ikut serta dalam mekanisme katalitik
enzim-enzim

ini,

dan

penggantian

selenosistein

oleh

sistein

dapat

menyebabkan penurunan bermakna aktivitas katalitik. Gangguan pada

selenoprotein manusia diperkirakan berperan dalam tumorigenesis dan
aterosklerosis, dan menyebaban kardiomiopati akibat defisiensi selenium
(penyakit Keshan) (Murray, R. et al., 2009).
Biosintesis selenosistein memerluka L-sistein, selenat (SeO42+) ATP,
tRNA spesifik dan beberapa enzim. L-Serin memberi rangka karbon untuk
selenosistein. Selenofosfat yang dibentuk dari ATP dan selenat berfungsi
sebagai donor selenium. Tidak seperti hidroksiprolin atau hidroksisilin,
selenosistein terbentuk secara co-translasional selama penggabungannya ke
dalam peptida. Antikodon UGA pada tRNA yang tak lazim dan disebut tRNA Sec
biasanya menandakan STOP. Kemampuan perangkat sintesis protein untuk
mengidentifikasi kodon UGA spesifik-selenosistein berkaitan dengan elemen
insersi selenosistein, suatu struktur stem-loop diregio mRNA yang tidak
ditranslasikan. Selesistein-tRNASec mula-mula ditempeli serin oleh ligase yang
menempelkan

tRNASec.

Penggantian

oksigen

serin

oleh

selenium

melibt=atkan selenofosfat yang dibentuk oleh selenosfosfat sintase. Reaksireaksi selanjutnya yang dikatalisis oleh enzim mengubah sisteil-tRNA Sec
menjadi aminoakril-tRNA dan kemudian menjadi selenosisteil- tRNA Sec.
Dengan adanya elongation factor (faktor pemanjang) spesifik yang mengenali
selenosisteil- tRNASec, selenosistein kemudian akan bergabung ke dalam
protein (Murray, R. et al., 2009).
8

10

11

12

BAB II
KATABOLISME PROTEIN & NITROGEN ASAM AMINO
PERGANTIAN PROTEIN TERJADI DI SEMUA BENTUK KEHIDUPAN
Penguraian dan sintetis protein sel yang berlangsung terus menerus
terdapat di semua bentuk kehidupan. Setiap hari, manusia mengganti 12% protein tubuh total, terutama protein otot, penguraian protein dengan
kecepatan tinggi terjadi di jaringan yang mengalami tata-ulang struktur,
misalnya jaringan uterus selama kehamilan, jaringan ekor kecebong
sewaktu metamorphosis, atau otot rangka dalam keadan kelaparan. Dari
asam-asam amino yang dibebaskan, sekitar 75% digunakan kembali.
Nitrogen yang berlebihan membentuk urea. Karena kelebihan asam amino
tidak disimpan, asam-asam amino yang tidak segera digunakan untuk
membentuk protein baru akan cepat diuraikan menjadi zat-zat antara
amfibolik.
PROTEASE & PEPTIDASE MENGURAIKAN PROTEIN MENJADI ASAM
AMINO
Ketentuan suatu protein terhadap penguraian dinyatakan sebagai waktuparuhnya

(,

yakni

waktu

yang

diperlukan

untuk

menurunkan

konsentrasinya menjadi separuh konsentrasi awal. Waktu paruh protein

hati berkisar antara kurang dari 30 menit sampai lebih dari 150 jam. Enzimenzim rumah-tangga tipikal memiliki nilai lebih dari 100 jam. Sebaliknya,
banyak enzim regulatorik kunci memiliki 0.5-2 jam. Sekuens PEST, regionregio yang kaya prolin (P), glutamate (E), serin (S), dan treonin (T),
menargetkan beberapa protein untuk diuraikan secara cepat. Protease
intrasel menghidrolisis ikatan-ikatan peptide internal. Peptide-peptida yang
terbentuk kemudian diuraikan menjadi asam amino oleh endopeptidase
yang memutuskan ikatan-ikatan internal serta oleh aminopeptidase dan
karboksipeptidase yang mengeluarkan asam amino secara sekuensial
masing-masing dari terminal amino dan karboksil. Penguraian peptida
dalam darah, misalnya hormon terjadi setelah lenyapnya gugus asam
sialat dari ujung-ujung nonreduktif rantai oligosakarida hormone tersebut.
13

Asialoglikoprotein mengalami internalisasi oleh reseptor asialoglikoprotein

sel hati dan diuraikan oleh protease lisosom yang disebut kaptesin (Murray,
R. et al., 2009).
Protein-protein ekstrasel, protein yang terikat-membran, dan protein
intrasel yang berumur panjang diuraikan di lisosom melalui proses-proses
yang tidak memerlukan ATP. Sebaliknya, penguraian protein yang
berumur-pendek dan abnormalterjadi di sitosol serta memerlukan ATP dan
ubikuitin. Ubikuitin yang dinamai demikian karena terdapat di semua sel
eukariot, adalah suatu protein kecil (8,5 kDa) yang menargetkan banyak
protein intrasel untuk diuraikan. Struktur primer ubikuitin tidak berubah
selama evolusi (highly conserved). Hanya 3 dari 76 residu yang berbeda
antara ubikuitin ragi dan manusia. Bebrapa molekul ubikuitin melekat ke
protein sasaran melalui ikatan non--peptida yang terbentuk antara
terminal karboksil ubikuitin dan gugus -amino residu lisil di protein sasaran
(Gambar 28-1). Residu yang terdapat di terminal amino memengaruhi
apakah suatu protein mengalami ubikuitinasi. Met atau Ser terminal amino
menahan, sedangkan Asp atau Arg mempercepat ubikuitinasi. Penguraian
terjadi di kompleks multikatalitik protease yang dikenal sebagai proteasom
(Murray, R. et al., 2009).
HEWAN MENGUBAH NITROGEN -AMINO MENJADI BERBAGAI
PRODUK AKHIR
Hewan mengeluarkan kelebihan nitrogen sebagai amonia, asam urat, atau
urea. Lingkungan air pada ikan teleostean yang bersifat amonotelik
(mengeluarkan amonia), memaksa ikan tersebut mengekskresikan air
secara terus menerus, dan mempermudah pengeluaran ammonia yang
sangat toksik. Unggas yang harus menghemat air dan menjaga berat
tetaprendah bersifat urikotelik dan mengeluarkan asam urat sebagai guano
semisolid. Banyak hewan daratan, termasuk manusia, bersifat urikotelik
dan mengeluarkan urea yang nontoksikdan larut-air. Kadar urea yang
tinggi dalam darah pada penyakit ginjal merupakan akibat, bukan sebab
gangguan fungsi ginjal (Murray, R. et al., 2009).

14

BIOSINTESIS UREA
Biosintesis urea berlangsung dalam empat tahap: (1) transaminasi, (2)
deaminasi oksidatif glutamate. (3) transporamonia, dan (4) reaksi siklus
urea (Gambar 28-2)
Transaminasi Memindahkan Nitrogen -Amino ke -Ketoglutarat yang
Membentuk Glutamat
Transaminasi saling mengonversi pasangan-pasangan asam -amino dan
asam -keto (Gambar 28-3). Semua asam amino protein kecuali lisin,
treonin, prolinin, dan hidroksiprolin ikut serta dalam transaminas.
Transaminasi berlangsung reversible dan aminotransferase juga berfungsi
dalam biosintesis asam amino. Koenzim piridoksal fosfat (PLP) terdapat
dibagian katalitik aminotransferase dan banyak enzim lain yang bekerja
pada asam amino. PLP, suatu turunan vitamin , membentuk suatu zat
antara basa Schiff terikat enzim yang dapat mengalami tata-ulang dengan
berbagai cara. Sewaktu transminasi, PLP yang terikat berfunsi sebagai
pembawa gugus amino. Tata-ulang tersebut membentuk suatu asam keto dan piridoksamin fosfat terikat-enzim yang membentuk basa Schiff
dengan asama keto kedua (Murray, R. et al., 2009).
Alanin-piruvat aminotransferase (alanin aminotransferase) dan glutamat ketoglutarat aminotransferase (glutamate aminotransferase) mengatalisis
pemindahan gugus amino ke piruvat (membentuk alanin) atau ketoglutarat (membentuk glutamat) (Gambar 28-4). Masing-masing amino
transferase bersifat spesifik untuk pasangan lain. Karena alanine juga
merupakan suatu subtract untuk glutamate aminotransferase, semua
nitrogen amino dari asam amino yang mengalami transminasi dapat
terkonsentrasi dalam glutamat. Hal ini penting karena L-glutamat adalah
satu-satunya asam amino yang menjalani deaminasi oksidatif dengan laju
yang cukup tinggi di jaringan mamalia. Jadi, pembentukan ammonia dari
gugus -amino terjadi terutama melalui nitrogen -amino L-glutamat.
Transaminase tidak terbatas pada gugus -amino. Gugus -amino pada
ornitin, tetapi bukan gugus -amino pada lisin- mudah mengalami
15

transaminase. Kadar aminotransferase serum meningkat pada beberapa

keadaan penyakit (lihat Tabel 7-2) (Murray, R. et al., 2009).
L-GLUTAMAT

DEHIDROGENASE

MENEMPATI

POSISI

SENTRAL

DALAM METABOLISME NITROGEN

Pemindahan nitrogen amino ke -ketoglutarat membentuk L-glutamat.
Pembebasan nitrogen ini sebagai ammonia kemudian dikatalisis oleh Lglutamat dehydrogenase

(GDH) hati, yang dapat menggunakan NAD

atau NADP (Gambar 28-5). Perubahan nitrogen -amino menjadi amonia

oleh kerja terpadu glutmat aminotransferase dan GDH sering disebut
transdeaminasi. Aktivitas GDH hati secara alosteris dihambat oleh ATP,
GTP, dan NADH serta diaktifkan oleh ADP. Reaksi yang dikatalisis oleh
GDH bersifat reversible sepenuhnya dan juga berfungsi dalam biosintesis
asam amino (lihat Gambar 27-1) (Murray, R. et al., 2009).
Asam Amino Oksidase Juga Mengeluarkan Nitrogen Sebagai Amonia
Meskipun peran fisiologisnya belum jelas, namun asam L-amino oksidase
di hati dan ginjal mengubah asam amino menjadi suatu asam -amino
yang mengalami dekomposisi menjadi asam -keto disertai pembebasan
ion ammonium (Gambar 28-6). Flavin tereduksi mengalami reoksidasi oleh
oksigen molecular, dan membentuk hydrogen peroksida () yang kemudian
terurai menjadi dan oleh katalase.
Indikasi Amonia dapat Mengancam Nyawa
Amonia yang dihasilkan oleh bakteri usus dan diserap ke dalam darah
vena porta dan amonia yang dihasilkan oleh jaringan cepat disingkirkan
dari sirkulasi oleh hati dan diubah menjadi urea. Karena itu, hanya sedikit
(10-20g/dL) yang normalnya terdapat di darah perifer. Hal ini sangat
penting karena amonia bersifat toksik bagi susunan saraf pusat.
Seandainya darah porta memintas (mem-bypass) hati, kadar amonia darah
sistemik akan meningkat ke kadar toksik. Hal ini terjadi pada gangguan
fungsi hati yang parah atau terjadinya hubungan kolateral antara vena
porta dan vena sistemik pada sirosis. Gejala intoksikasi Amonia
16

mencakup tremor, berbicara pelo, penglihatan kabur, koma, dan akhirnya

kematian. Amonia dapat bersifat toksik bagi otak,sebagian karena zat ini
beraksi dengan -ketoglutarat yang menurun ini kemudian menggangu
fungsi siklus asam trikarboksilat (TCA) di neutron.
Glutamin Sintase Mengikat Amonia Menjadi Glutamin
Pembentukan glutamin dikatalisis oleh glutamin sintase mitokondria
(Gambar 28-7). Karena pembentukan ikatan amida digabungkan dengan
hidrolisis ATP menjadi ADP dan P, reaksi ini cenderung mengarah pada
pembentukan glutamin. Salah satu fungsi glutamin adalah mengubah
amonia menjadi suatu bentuk yang noontoksik.
Glutaminase & Asparaginase Mendeaminasi Glutamin & Asparagin
Pembebasan hidrolitik nitrogen amida pada glutamin sebagai amonia, yang
dikatalisis oleh glutaminase (Gambar 28-8), sangat condong pada
pembentukan glutamate. Oleh sebab itu, kerja terpadu glutamin sintase
dan glutaminase mengatalisis interkonversi ion ammonium bebas dan
glutamin. Reaksi analog dikatalisis oleh L-asparaginase.
Pembentukan & Sekresi Amonia Mempertahankan Keseimbangan
Asam-Basa
Ekskresi amonia diproduksi oleh sel tubulus ginjal ke dalam urine
merupakan cara untuk menghemat kation dan mengatur keseimbangan
asam-basa. Produksi amonia dari asam amino intrasel ginjal, terutama
glutamin, meningkat pada asidosis metabolic

dan menurun pada

alkalosis metabolic (Murray, R. et al., 2009).

UREA ADALAH PRODUK AKHIR UTAMA KATABOLISME NITROGEN
PADA MANUSIA
Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 mol ATP plus 1 mol ion ammonium dan
1 mol nitrogen -amino aspartate. Lima enzim mengatalisis reaksi-reaksi
yang tampak di gambar 28-9 di tandai dengan nomor. Dari enam asam
amino yang ikut serta, N-asetiglutamat hanya berfungsi sebagai pembawa
17

atom yang akhirnya menjadi urea. Peran metabolik utama ornitin, sitrulin,
dan argininosuknisat pada manusia adalah sintesis urea. Sintesis urea
adalah suatu proses siklik. Karena ornitin yang dikonsumsi dalam reaksi 2
dibentuk

kembali

di

reaksi

5,

tidak

terdapat

pengurangan

atau

penambahan netto, ornitin, sitrulin, argininosuknisat, atau arginine. Namun,

ion, ammonium, , ATP, dan aspartate dikonsumsi. Beberapa reaksi pada
sintesis urea berlangsung di matriks mitokondria dan reaksi lain
berlangsung di sitosol (Gambar 28-9).
Karbamoil Fosfat Sintase I Memulai Biosintesis Urea
Kondensasi , amonia, dan ATP untuk membentuk karbamoil fosfat
dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintase I mitokondria (reaksi 1, Gambar
28-9). Bentuk sitosolik enzim ini, yaitu karbamoil fosfat sintase II,
menggunakan glutamin dan bukan amonia sebagai donor nitrogen dan
berfungsi dalam biosintesis pirimidin (lihat Bab 33). Kaarbamoil fosfat
sintase I, enzim pembatas kecepatan pada siklus urea. Hanya aktif jika
terdapat aktivator alosteriknya, yaitu N-asetiglutamat yang meningkatkan
afinitas sintase terhadap ATP. Pembentukan karbamoil fosfat memerlukan
2 mol ATP, yang salah satunya berfungsi sebagai donor fosforil. Perubahan
ATP menjadi AMP dan pirofosfat, yang digabungkan dengan hidrolisis
pirofosfat menjadi ortofosfar, merupakan kekuatan pendorong untuk
sintesis ikatan amida dan ikatan anhidrida asam campuran pada karbamoil
fosfat. Dengan demikian, kerja terpadu GDH dan karbamoil fosfat, yakni
suatu senyawa yang memiliki kemampuan besar untuk memindahkan
gugus. Reaksi tersebut berlangsung secara bertahap. Reaksi bikarbonat
dengan ATP membentuk karbamoil fosfat dan ADP. Amonia kemudian
menggeser ADP yang membentuk karbamat dan ortofosfat. Fosforilasi
karbamat oleh ATP kedua kemudian membentuk karbamoil fosfat.
Karbamoil Fosfat plus Ornitin Membentuk Sitrulin
L-ornitin transkarbamoilase mengatalisis pemindahan gugus karbamoil
pada karbamoil fosfat ke ornitin, yang membentuk sitrulin dan ortofosfat
(reaksi 2, Gambar 28-9), sementara reaksi tersebut terjadi di matriks
18

mitokondria, baik pembentukan ornitin maupun metabolism sitrulin

selanjutnya berlangsung di sitosol. Oleh karena itu, masuknya oarnitin ke
dalam mitokondria dan keluarnya sitrulin dari mitokondria melibatkan
system pengangkut di membrane dalam mitokondria (Gambar 28-9).
Sitrulin Plus Aspartat Membentuk Argininosuksinat
Argininosuksinat sintase menghubungkan asparat dan sitrulin melalui
gugus amino aspartate (reaksi 3, Gambar 28-9) dan menghasilkan nitrogen
kedua

pada

urea.

Reaksi

ini

memerlukan

ATP

dan

melibatkan

pembentukan zat-antara sitrulil-AMP penggantian selanjutnya AMP oleh

aspartate kemudian membentuk sitrulin.
Penguraian Argininosuksinat Menghasilkan Arginin dan Fumarat
Penguraian
berlangsung

argininosuksinat
dengan

yang

terjadinya

dikatalis

oleh

retensinitrogen

argininosuksinase
di

arginine

dan

pembebasan rangka aspartat sebagai fumarat (reaksi 4, Gambar 28-9).

Penambahan air ke fumarat membentuk L-malat, dan oksidasi malat
selanjutnya (yang dependan-NAD) membentuk oksaloasetat. Kedua reaksi
ini analog dengan reaksi siklus asam sitrat (lihat gambar 17-3), tetapi
dikatalisis oleh fumarase dan malat dehydrogenase di sitosol. Transminasi
oksaloasetat oleh glutamat aminotransferase kemudian membentuk
kembali aspartat. Karena itu, rangka karbon aspartate-fumarat berfungsi
sebagai pembawa nitrogen glutamate menjadi prekusor urea.
Pengurain Arginin Membebaskan Urea & Membentuk Kembali Ornitin
Penguraian hidrolitik gugus guanidino arginine yang dikatalisis oleh
arginase hati, membebaskan urea (reaksi5, Gambar 28-9) produk lain,
ornitin, masuk kembali kedalam mitokondria hati untuk memulai sintesis
urea. Ornitin dan lisin adalah inhibitor kuat arginase yang bersaing dengan
arginin. Arginine juga berfungsi sebagai perkusor pelemas otot poten
nitrogen oksida (NO) dalam reaksi dependen- yang dikatalisis oleh NO
sintase (lihat Gambar 48-15)

19

Karbamoil Fasfat Sintase I Adalah Enzim Pemacu pada Siklus Urea

Aktivitas karbamoil fosfat sintase I ditentukan oleh N-asetiglutamat, dengan
kadar steady-stateyang ditentukan oleh laju sintesisnya dari asetil-KoA dan
glutamate serta laju hidrolisisnya menjadi asetat dan glutamate. Reaksireaksi ini masing-masing dikatalisis oleh N-asetil-glutamat sintase dan Nasetilglutamat hydrolase. Perubahan besar dalam diet tanpa meningkatkan
konsentrasi masing-masing enzim dalam siklus urea sebesar 10 sampai 20
kali lipat. Kelaparan, contohnya meningkatkan kadar enzim yang mungkin
untuk menghadapi peningkatan produksi amonia yang disebabkan oleh
peningkatan penguraian protein.
PENYAKIT METABOLIK PADA SIKLUS UREA
Penyakit-penyakit metabolik yang berkaitan dengan biosintesis urea
relative jarang dijumpai, tetapi parah secara medis serta memberikan
gambaran prinsip-prinsip umum penyakit metabolic berikut:
1. Defek

molecular

yang

berbeda-beda

pada

suatu

enzim

dapat

menimbulkan gejala dan tanda yang mirip atau identic

2. Terapi rasional harus didasarkan pada pemahaman tentang reaksi-reaksi
biokimia yang dikatalisis oleh enzim baik pada keadaan normal maupun
terganggu
3. identifikasi zat-zat antara dan produk-produk sampingan yang menumpuk
sebelum

terjadinya

blok

metabolik

dapat

dijadikan

dasar

untuk

mengembangkan pemeriksaan penyaring metabolik dapat dijadikan dasar

untuk mengembangkan pemeriksaan penyaring metabolik serta dapat
menunjukkan reaksi-reaksi yang mengganggu.
4. diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan kuantitatif aktivitas enzim yang
dicurigai mengalami kelainan
5. akhirnya gen yang menyandi enzim mutan perlu dikolon dan sekuens DNAnya dibandingkan dengan gen wild-type untuk mengidentifikasi mutasi (mutasi) spesifik yang menyebabkan penyakit.
Semua defek pada sintesis urea menyebabkan intoksikasi amonia. Efek defek
tersebut paling parah jika blok metabolik terjadi di reaksi 1 atau 2 (gambar 28-9)
karena jika sitrulin dapat disintesis, sebagian amonia sudah dapat dibersihkan
dengan mengikatkannya secara kovalen pada suatu metabolit organik. Gejala klinis
20

yang umum dijumpai pada gangguan siklus urea adalah muntah, menghindari
makanan tinggi-protein, ataksia intermiten, iritabilitas, letargi, dan retadarsi mental
berat. Gambaran klinis dan terapi kelima penyakit yang dibahas berikut serupa satu
sama lain. Perbaikan signifikan dan minimalisasi kerusakan otak dapat dicapai
dengan diet rendah-protein yang dikonsumsi dalam jumlah kecil, tetapi sering untuk
menghindari peningkatan mendadak kadar amonia darah (Murray, R. et al., 2009).
SETIAP REAKSI PADA SIKLUS UREA DAPAT BERKAITAN DENGAN PENYAKIT
METABOLIK TERTENTU
Defek pada masing-masing enzim siklus urea pernah dilaporkan. Banyak mutasi
penyebab telah berhasil dipetakan, dan defek spesifik pada enzim-enzim yang
bersangkutan telah diketahu.
N-Asetilglutamat sintase
N-Asetilglutamat esensial untuk aktivitas karbomil fosfat sintase 1 (lihat reaksi 1,
Gambar

28-9).

Gen

NAGS

menyandi

N-asetilglutamat

sintase

yang

mengatalisiskondensasi asetil-KoA dengan glutamat. Defek pada gen NAGS

menyebabkan hiperamonemia berat, yang dalam kasus spesifik ini dapat berespons
terhadap pemberian N-asetilglutamat
Karbomil Fosfat Sintase 1
Defek pada enzim karbomil fosfat sintase 1 (lihat reaksi 1, Gambar 28-9) merupakan
penyebab penyakit metabolik yang relatif jarang (frekuensinya diperkirakan
1:62.000) yang dinamai hiperamonemia tipe 1
Pengangkut Ornitin
Sindrom hipernornitinemia, hiperamonemia, dan homositrulinuria (sindrom HHH)
terjadi akibat mutasi gen ORNTI yang menyandi pengangkut ornitin sitosol kedalam
matriks mitokondria menyebabkan siklus urea tidak dapat berjalan sehingga terjadi
hiperamonemia. Tanpa adanya akseptor normalnya, yaitu ornitin, karbamoil fosfat
mitokondria akan mengarbomoilasikan lisin menjadi homositrulin sehingga terjadi
homositrulinuria
Ornitin Transkabamoilase

21

Defisiensi terkait kromosom X yang disebut hiperamonemia tipe 2 mencerminkan

suatu defek pada ornitin transkabamoilase (reaksi 2, gambar 28-9). Ibu pasien
mengalami hiperamonemia dan tidak menyukai makanan berprotein tinggi. Kadar
glutamin meningkat di darah, cairan serebrospinal, dan urine, mungkin akibat
peningkatan kadar amonia jaringan.
Argininosuksinat Sintase
Selain pasien yang tidak dapat memperlihatkan adanya aktivitas argininosuksinat
sintase (reaksi 3, Gambar 28-9), peningkatan Km untuk sitrulin sebesar 25 kali lipat
juga pernah dilaporkan. Contoh-contoh ini menggambarkan prinsip pertama yang
tercantum di atas. Dalam keadaan sitrulinemia, kadar sitrulin dalam plasma dan
cairan serebrospinal meningkat dan setiap hari 1-2 gram sitrulin diekskresikan.
Arginosuksinase (Argininosuksinat Liase)
Arginosuksinatasiduria yang disertai oleh meningkatkanya kadar arginosuksinat
dalam darah, cairan serebrospinal, dan urine, bermanifestasi sebagai rambut rapuh
dan bernodus (trikoreksis nodusa). Dikenal adanya tipe onset-dini dan onset-lanjut.
Defek metabolik terletak di argininosuksinase (argininosuksinat liase; reaksi 4,
Gambar 28-9). Diagnosis dapat dilakukan in utero pada darah tali pusat atau sel
cairan amnion dengan mengukur aktivitas argininosuksinase di dalam eritrosit.
Arginase
Hiperargininemia adalah suatu penyakit autosom resesif di gen untuk arginase
(reaksi 5, Gambar 28-9). Tidak seperti penyakit siklus urea lainnya, Gejala-gejala
awal hiperargininemia biasanya belum muncul hingga usia 2 sampai 4 tahun. Kadar
arginin dalam darah dan cairan serebrospinal meningkat. Pola asam amino dalam
urine, yang mirip dengan pola lisin-sistinuria, dapat mencerminkan persaingan
arginin dengan lisin dan sistein untuk mengalami reabsorpsi di tubuh ginjal.
Analisis

Darah

Neonatus

dengan

Tandem

Mass

Spectrometry

dapat

Mendeteksi Penyakit Metabolik

Penyakit metabolik yang disebabkan oleh ketiadaa atau gangguan fungsional enzim
metabolik dapat sangat parah. Namun, pada banyak kasus, intervensi diet secara
dini dapat menghilangkan efek-efek buruk penyakit. Oleh karena iu, deteksi dini

22

penyakit metabolik merupakan hal yang sangat penting.sejak dimulainya program

pemeriksaan penyaring neonatus di Amerika Serikat pada tahun 196-an, semua
negara bagian kini melaksanakan pemeriksaan penyaring metabolik terhadap
neonatus meskipun cakupannya berbeda-beda untuk masing-masing negara bagian.
Teknik tenderm mass spectrometry yang sangat sensitif dan efektif (lihat bab 4)
dapat menyaring lebih dari dua lusin penyakit metabolik dengan hanya
menggunakan beberapa tetes darah neonatus. Sebagian besar negara bagian, dan
tidak lama lagi mungkin seluruhnya, akan menerapkan tenderm MS untuk
melakukan pemeriksaan penyaring terhadap neonatus guna mendeteksi penyakit
metabolik, seperti asidemia organik, aminoasidemia, penyakit oksidasi asam lemak,
dan defek enzim siklus urea.
Terapi Gen Memberi Hsrspsn untuk mengoreksi Defek Biosintesis Urea
Terapi gen untuk memperbaiki defek pada enzim-enzim siklus urea merupakan
suatu bidang yang sedang banyak diteliti. Telah diperoleh hasil-hasil awal yang
menjanjikan, contohnya, pada model hewan dengan menggunakan vektor
adenovirus yang mengobati sitrulinemia (Murray, R. et al., 2009).

23

BAB III
KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO

KATABOLISME ASAM AMINO BIASANYA DIMULAI DENGAN TRANSAMINASI

Pengeluaran nitrogen -amino melalui transaminasi (lihat gambar 28.3) adalah
reaksi katabolik pertama asam amino kecuali prolin, hidroksiprolin, treonin, dan lisin.
Rangka hidrokarbon yang tersisa kemudian diuraikan menjadi zat-zat antara
amfibolik seperti yang diringkaskan di gambar 29.1
Asparagin, Aspartat, Glutamin, dan Glutamat. Keempat karbon asparagin
dan aspartat membentuk Okasloasetat (gambar 29.2 atas). Reaksi analog
mengubah glutamin dan glutamat menjadi -Ketolutarat (gambar 29.2, bawah),
karena enzim-enzim juga melaksanakan fungsi anabolik, tidak ada kelainan
metabolik yang berkaitan denga katabolisme keempat asam amino ini.
Prolin. Karena prolin tidak ikut serta dalam transminasi, nitrogen asam amino
ini dipertahankan selama oksidasinya menjadi dehidroprolin, pembukaan cincin
menjadi glutamat -semialdehida , dan

oksidasi menjadi glutamat, dan hanya

dikeluarkan selama terjadinya transaminasi glutamat menjadi -ketoglutarat

(Gambar 29.3, atas). Blok metabolik pada hiperprolinemia tipe I terletak di prolin
dehidrogenase.

Tidak

ada

kelainan

yang

berkaitan

dengan

katabolisme

hidroksiprolin. Blok metabolik pada hiperprolinemia tipe II terletak di glutamat-semialdehida

dehidrogenase

yang

juga

berfungsi

dalam

katabolisme

hidroksiprolin. Oleh sebab itu, baik katabolisme hidroksiprolin. Oleh sebab itu, baik
katabolisme prolin maupun hidroksiprolin terganggu dan terjadi ekskresi 1-pirolin-3hidroksi -5-karboksilase (lihat gambar 29.11).
Arginin dan Ornitin. Arginin diubah menjadi omitin, kemudian menjadi
glutamat -semialdehida yang diubah menjadi -ketoglutarat, seperti pada prolin
(Gambar 29.3 dibawah). Mutasi pada ornitin -aminotransferase menyebabkan
peningkatan ornitin plasma dan urine serta menimbulkan atrofi girus retina . terapi
berupa

pembatasan

arginin

dalam

diet.

Pada

sindrom

hiperornitinemia

hiperamonemia , defek pada antiporter ornitin-sitrulin (lihat gambar 28.9) terjadi

24

di mitokondria yang mengganggu transpor ornitin ke dalam mitokondria untuk

digunakan pada sintesis urea (Murray, R. et al., 2009).

25

26

27

ENAM ASAM AMINO MEMBENTUK PIRUVAT

Semua karbon pada glisin, serin, alanin, dan sistein serta dua karbon pada
treonin membentuk piruvat dan kemudian asetil-KoA.
Glisin. Kompleks glisin sintase di mitokondria hati memecah glisin menjadi
CO2 dan NH4 dan membentuk N5N10-metilen tetrahidrofolat (Gambar 29-5) .
Glisinuria defek pada reabsorbsi di tubulus ginjal . defek pada hiperoksaluria primer
adalah kegagalan tubuh mengkatabolisme glioksilat yang terbentuk dari deaminasi
glisin. Oksidasi selanjutnya glioksilat menjadi oksalat menyebabkan urolitiasis,
nefrokalsinosis, dan kematian dini akibat gagal ginjal atau hipertensi.
Serin.

Setelah

diubah

menjadi

glisin

yang

dikatalisis

oleh

Serin

Hidroksimetiltransferase(Gambar 29-6), Serin mengalami katabolisme serupa

dengan katabolisme glisin.
Alanin. Transaminasi alanin membentuk piruvat. Mungkin karena alasanalasan yang sangat rumit pada katabolisme glutamat dan aspartat, adanya defek
metabolik pada katabolisme alanin tidak diketahui.
Sistein. Sistein mula-mula direduksi menjadi sistein oleh Sistein Reduktase
(gambar 29-7). Dua jalur berbeda kemuda mengubah sistein menjadi piruvat
(Gambar 29-8).

28

Terdapat banyak kelainan pada metabolisme sistein . Pada sistin-lisinuria

(Sistinuria) , yakni suatu kelainan pada reabsorbsi asam amino di ginjal, terjadi
ekskresi sistin, lisin, arginin, dan ornitin. Diluar timbulnya batu sistin, sistinuria
bersifat jinak. Disulfida campuran L-sistein dan L-Homosistein (Gambar 29-9) yang
diekskresikan oleh pasien dengan sistinuria lebih larut daripada sistin dan
mengurangi pembentukan batu sistin. Beberapa defek metabolik menyebabkan
Homosisteinuria yang responsif dan nonresponsif terhadap vitamin B 6.
Gangguan pada transpor sistin yang diperantarai oleh pembawa menyebabkan
sistinosis (penyakit penimbuna sistin) berupa pengendapan kristal sistinsi jaringan
dan kematian dini akibat gagal ginjal akut. Meskipun data epidemiologi

29

mengisyaratkan adanya hubungan antara homosistein merupakan suatu faktor

resiko penyebab kardiovaskular.
Treonin.

Treonin dipecah menjadi asetaldehida dan glisin. Oksidasi

asetaldehida menjadi asetat diikuti oleh pembentukan asetil-KoA (Gambar 29-10).

Katabolisme glisin telah dibahas sebelumnya.
4-hidroksiprolin. Katabolisme 4-hidroksi-prolin membentuk secara berurutan,
L-1-pirolin-3-hidroksi-5-karboksilat, -hidroksi-L-glutama- -semialdehida. Eritro- hidroksi-L-glutamat, dan -keto- -hidroksi-glutarat. Penguraian tipe-aldol kemudian
membentuk glioksilat plus piruvat (Gambar 29-11). Defek pada 4-Hidroksiprolin
dehidrogenase menyebabkan Hiperhidroksiprolinemia. Yang bersifat jinak. Tidak
terdapat gangguan terkait pada katabolisme prolin (Murray, R. et al., 2009).

30

31

DUA BELAS ASAM AMINO MEMBENTUK ASETIL Ko-A

Tirosin. Gambar 29-12 adalah diagram konversi tirosin menjadi zat-zat antara
amfibolik.

Karena

askorbat

merupakan

reduktan

untuk

perubahan

hidroksifenilpiruvat menjadi homogenrisat. Pasien dengan skorbut mengekskresikan

produk-produk yang tidak sempurna teroksidasi pada katabolisme

tirosin.

Katabolisme selanjutnya membentuk maleilasetoasetat, fumarilasetoasetat, fumarat,

asetoasetat, dan akhirnya menjadi asetil-KoA.
Defek metabolik yang mungkin pada tirosinemia tipa I (Tirosinosis) mungkin
terletak di fumarilasetoasetat hidrolase (reaksi 4, gambar 29-12). Terapi berupa diet
rendah-tirosin dan fenilalanin. Tirosinesis akut dan kronik tidak diobati menyebabkan
kematian akibat gagal hati. Metabolit-metabolit lain tirosin juga diekskresikan pada
tirosinemia tipe II (siandrom richner-hanhart) suatu defek pada tirosin amino
transferase. (reaksi 1, gambar 29-12), dan pada tirosinemia neonatus, akibat
berkuranganya aktifitas p-hidroksifenilpiruvat hidroksilase (reaksi 2, gambar 29-12).
Tetapi berupa diet rendah protein.
Alkaptonuria pertamakali diketahui dan dilaporkan pada abad 16. Penyakit
yang diuraikan pada tahun 1859 ini, menjadi dasar bagi gagasan klasik Garrod
mengenai penyakit metabolik herediter. Defeknya adalah ketiadaan homogentisat
oksidase (reaksi 3, gambar 29-12). Urine menjadi gelap jika terpajan oleh udara
akibat oksidasi homogentisar menjadi benzokuinon asetat yang mengalami
polimerisasi dan berikatan dengan jaringan ikat.
Fenilalanin. Fenilalanin mula-mula diubah menjadi tirosin (lihat gambar 27-10).
reaksi-reaksi selanjutnya adalah reaksi yang terjadi pada tirosiun (gambar 27-12).
Hiperfenilalaninemia terjadi akibat defek pada fenilalanin hidroksilase itu sendiri
(Tipe I, fenilketonuria klasik atau PKU), pada dihirdobiopretin reduktase (tipe II
32

dan III) atau pada biosintesis dihidrobiopretin(Tipe IV dan V) (gambar 27-10).

Katabolit-katabolit alternatif diekskresikan (gambar 27-13). Diagnosis pranatal defek
fenilalanin hidroksilase atau dihidrobiopterin reduktase dipermudah oleh adanya
probe DNA. Diet rendah-fenilalanin dapat mencegah retardasi mental pada PKU
(frekuensi 1:10.000 kelahiran) . meningkatnya kadar fenilalanin darah mungkin
belum terdeteksi hingga 3-4 hari pascapartum. Hasil positif palsu pada bayi prematur
mungkin mencerminkan belum terjadinya pematangan enim-enzim dalam pada
katabolisme fenilalanin. Pemeriksaan penyaring yang lebih kuno dan kurang dapat
diandalkan adalah pengunaan FeCl3 untuk mendeteksi fenilpirubat dalam urine.
Pemeriksaan penyaring PKU dengan menggunakan FeCl3, bersifat wajib dibanyak
negara, tetapi di Amerrika Serikat cara ini umumnya telah diganti dengan tandem
mass spetrometry,

33

Lisin. Enam reaksi pertama pada katabolisme L-lisin di hati manusia

membentuk krotonil-KoA, yang kemudian diuraikan menjadi Asetil-KoA, dan CO2
oleh reaksi-reaksi katabolisme asam lemak. Pada pembahasan selanjutnya, angka
yang diberi lingkaran merujuk pada reaksi dengan angka yang sama di Gambar 2914.

34

35

36

Reaksi 1 dan 2 mengubah basa Schiff yang terbentuk antara -ketoglutarat

dan gugus c-amino lisin mejadi L-aminoadipat--semialdehida menjadi L-aminodipat--semialdehida.

Kedua

(reaksi

2)

diikuti

oleh

transatu

enzim

bifungsional, aminoadipat semialdehida sintase (juga disebut lisin 2-oksaglutarat

reduktase sakaropin dehidrogenase). Reduksi L- aminoadipat--semialdehida
menjadi L--aminodipat (reaksi 2) diikuti oleh transaminasi menjadi -ketoadipat
(reaksi 1). perubahan menjadi tioester glutaril KoA (reaksi 1) diikuti oleh
dekarboksilasi glutaril KoA menjadi krotonil-KoA (reaksi 2). Reaksi-raksi selanjutnya
adalah reaksi jenuh dengan jumlah atom karbon ganjil.
Defek metabolik yang berkaitan dengan reaksi jalur katabolik lisin adalah
hiperlisinemia. Hiperlisinemia dapat terjadi akibat suatu defek pada aktifitas 1 atau 2
37

pada enzim bifungsional aminodipat semialdehida sintase. Hiperlisinemia akan

disertai oleh peningkatan kadar sakaropin darah hanya jika defek tersebut
melibatkan aktifitas 1. Defek metabolik di reaksi 2, menyebabkan suatu penyakit
metabolik herediter yang disebabkan oleh degenerasi korteks dan striarum, dan
ditandai oleh peningkatan konsentrasi asam glutarat serta metabolit-metabolitnya,
asam glutakonat dan asam 3-hidroksi-glutarat. Yantangan dalam penanganan defekdefek metabolik ini adalah membatasi asupan L-lisin dalam diet tanpa menyebabkan
malnutrisi.
Triptofan. Triptofan diuraikan menjadi zat-zat antara amfibolik melalui jalur
kinurenin-antranilat (gambar 29-15). Triptofan oksigenase (triptopan pirulase)
membuka cincin indol, menggabungkan molekul oksigen, dan membentuk Nformilkinurenin. Triptofan oksigenase, suatu metaloprotein porfirin besi yang dapat
diinduksi di hati oleh kortokosteroid adrenal da oleh triptofan, dihambat melalui
umpan balik oleh turunan asa nikotinat, termasuk NADPH. Pengeluaran gugus formil
[ada N-formilkiurenin melalui hidrolisis di katalisis oleh kinurenin formilase dan
mengjasilkan kinurenin. Karena kinureninase memerlukan piridoksal fosfat, ekskresi
xanturenat. (gambar 29-16). Sebagai respons terhadap pemberian triptofan
merupakan petunjuk diagnostik adanya defisiensi Vitamin B. Penyakit Hartnup
mencerminkan gangguan transpor triptofan dan asam amino netral lain di usus dan
ginjal. Turunan-turunan indol dari triptofan yang tidk terserap yang dibentuk oleh
bakteri usus diekskresikan. Defek ini membatasi ketersediaan triptofan untuk
biosintesis niasin dan merupakan penyebab munculnya gejala dan tanda mirip
pelagra.
Metionin.

Metionin bereaksi dengan ATP membentuk S-adenosilmetionin

yakni metionin aktif (gambar 29-17).. reaksi reaksi- selanjutnya membentuk

propionil-KoA (gambar 29-18) dan akhirnya suksinil-KoA (gambar 20-2) (Murray, R.
et al., 2009).

REAKSI-REAKSI AWAL SAMA UNTUK KETIGA ASAM AMINO RANTAIBERCABANG

Reaksi 102 pada gambar 29-19 analog dengan reaksi pada katabolisme asam
lemak. Setelah transaminasi, ketiga asam -keto mengalami dekarboksilasi oksidatif
38

yang dikatalisis oleh asam -keti ranta bercabang dehidrogenase di mitokondria.

Kompleks enzim multimerik suatu dekarboksilase, transasilase, dan dihidrolipolil
dehidrogenase ini sangar mirip dengan piruvat dehidrogenase (gambar 18-5).
Regulasinya juga sangat mirip dengan regulasi piruvat dehidrogenase yaitu
diinaktifkan melalui fosforilasi dan direaktivasi melalui defosforilasi (gambar 18-6).

39

40

Reaksi 3 analog dengan dehidrogenasi asil lemak-KoA tioester (gambar 22-3).

Pada isolverat asidemia konsumsi makanan yang kaya protein akan meningkatkan
kadar isovelverat, yaitu produk deasilasi isovaleril,-KoA. gambar 29-20, 29-21, dan

41

29-22 melakukan reaksi reaksi berikutnya yang unik untuk masing-masing rangka
asam amino (Murray, R. et al., 2009).
PENYAKIT METABOLIK PADA KATABOLISME ASAM AMINO RANTAIBERCABANG
Sesuai dengan namanya, bau urine pada maple syrup urine disease (ketonuria
rantai-bercabang) mirip dengan bau sirup maple atau gula hangus. Defek biokimia
[enyakit tersebut mengenai kompleks asam -hidroksi (asam -keto tereduksi) di
dalam plasma dan urine meningkat. Mekanis toksisitas tidak diketahui. Diagnosis
dini terutama sebelum usia 1minggu, ditegakkan dengan analisis enzimatik.
Penggantian segera amino yang tidak mengandung leusin, isoleusin, dan valin
mencegah kerusakan otak dan kematian dini.
Mutasi di komponen dihidrolipoat reduktase mengganggu dekarboksilasi asam
-ketoglutarat.

Pada

ketonuria

dekarboksilase

mempertahankan

rantai-bercabang
sebagian

intermitten,

aktifitasnya,

dan

asam

-keto

gejala

timbul

belakangan. Enzim yang terganggu pada asidemia isovalerat, adalah isovaleril-KoA

dehidrogenase (reaksi 3, gambar 29-19).

Konsumsi proteion dalam jumlah

berlebihan akan menyebabkan muntah, asidosis dan koma. Isovaleril KoA yang
menumpuk dihidrolisis menjadi isovalerat dan diekskresikan

42

43

44

45

46

BAB IV
PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS
Glisin
Metabolit dan obat yang diekskresikan sebagai konjugat glikin larut-air antara lain
adalah asam glikokolat (Bab 26) dan asam hipurat yang dibentuk dari zat aditif
makanan benzoat (Gambar 30-1). Banyak obat, metabolit obat, dan senyawa lain
dengan gugus karboksil diekskresikan di urin sebagai konjugat glisin. Glisin
tergabung ke dalam kreatin (lihat Gambar 30-8), nitrogen dan karbon glisin
tergabung ke dalam cincin pirol dan metilen menjembatani karbon-karbon heme
(bab 31), dan keseluruhan molekul glisin menjadi atom-atom purin 4, 5, 7 (Gambar
33-1).
-Alanin
Bersama dengan glisin, -alanin membentuk fraksi utama asam-asam amino bebas
dalam plasma .
-Alanin
-Alanin, suatu metabolit sistein (Gambar 33-9), terdapat dalam koenzim A (Gambar
44-18) dan sebagai -alanil dipeptida, terutama karnosin (lihat bawah). Jaringan
mamalia membentuk -alanin dari sitosan (Gambar 33-9), karnosin, dan anserin
(Gambar 30-2). Jaringan mamalia melakukan transminasi -alanin untuk membentuk
malonat semialdehida. Kadar -alanin, taurin, dan -aminoisobutirat di cairan tubuh
dan jaringan meningkatkan pada heper -alanemia, suatu gangguan metabolik yang
jarang dijumpai.
-Alanil Dipeptida
-alanil dipeptida karnosin dan anserin (N-metil-karnosin) (Gambar 30-2)
mengaktifkan ATPase mosin, mengikat tembaga, dan meningkatkan penyerapan
tembaga. Amidazol -alaanil menyangga pH otot rangka yang berkontraksi secara
anaerob. Biosintesis karnosin dikatalis oleh karnosin sintetase dalam bentuk reaksi
dua-tahap yang melibatkan pembentukan asil-adenilat -alanil ke L-histidin.
ATP + -Alanin -Alanil-AMP + Ppi
-Alanil AMP + L-Histidin Karnosin + AMP
Hidrolisin karnosin menjadi -alanin dan L-histidin dikatilisis oleh karnosinase.
Gangguan herditer defisiensi karnosinase ditandai oleh karnosinuria.

47

Homo karnosin (Gambar 30-2) yang terdapat di otak manusia dengan kadar
yang lebih tinggu daripada karnosin, disintesis di jaringan otak oleh karnosin
sintetase. Karnosinase serum tidak menghidrolisis homokarnosin.
Homokarnosinosis, suatu penyakit genetik yang langka, menyebabkan paraplegia
spastik progesif dan retardasi mental.

Serin
Serin ikut serta dalam biosintesis sfingosin (Bab 24), serta biosintesis purin dan
pirimidin, tempat senyawa ini membentuk karbon 2 dan 8 purin dna gugus metil timin
(Bab 33).
Serin, Treonin, dan Tirosin Terfosforilasi
Fosforilasi dna defosforilasi residu seril, treonil, dan tirosil mengatur aktivitas enzim
tertentu pada metabolisme lipid dan karbohidrat serta sifat protein yang ikut serta
dalam kaskade transduksi sinyal.
Metion
S-Adenosilmetionin, sumber utama gugus metil di tubuh, juga menyumbangkan
rangka karbonnya untuk biosintesis bagian 3-diaminopropan pada poliamin spermin
dan spermidin (Gambar 30-4).
Sistein
48

L-Sistein dalah prekursor bagi tiotanolamin koenzim A dan prekursor taurin yang
berkonjugasi dengan asam empedu, misalnya asam taurokolat (Bab 26).
Histidin
Dekarboksilasi histidin menjadi histamin dikatalisis oleh asam L-amino aromatik
dekarboksilasi dopa, 5hidroksitriprofan, fenilanin, tirosin dan triptofan. Asam -metil
amino yang menghambat aktivitas dekarboksilase, digunakan sebagi obat
antihipertensi. Senyawa histidin yang terdapat di dalam tubuh manusia antara lain
adalah argotionein, karnosin, dan anserin dalam makanan (Gambar 30-2). Kadar 3metilhistidin dalam urine pasien dengan penyakit Wilson sangat rendah.

Ornitin dan Arginin

Arginin adalah donor formamidin untuk sintesis kreatin dan melalui ornitin
menghasilkan putresin, spermin, dan spermidin. Arginin juga merupakan prekusor
49

molukel sinyal antar sel, nitrogen oksida (NO) yang berfungsi sebagai
neurotransmitter, pelemas otot polos, dan vasodilator. Sintesis NO, yang dikatalis
oleh NO sintase, melibatkan reaksi L-arginin dependen-NADPH dengan O2 untuk
menghasilkan L-Sitrulin dan NO.
Poliamin
Poliamin spermidin dan spermin yang berfungsi dalam ploriferasi dan pertumbuhan
sel merupakan faktor pertumbuhan untuk biakan sel mamalia dan menstabilkam sel
utuh, organel subselular, dan membran. Poliamin dalam dosis farmakologi bersifat
hipotermik dan hipotensif. Karena memiliki banyak DNA muatan positif, poliamin
mudah berikatan dengan DNA dan RNA.
Triptofan
Setelah terjadinya hidroksilasi triptofan menjadi 5-hidroksitriptofan oleh tirosin
hidroksilase hati, dekarboksilasi selanjutnya menghasilkan serotonin (5hidroksitriptamin), yakninsuatu vasokontriktor kuat dan stimulator kontraksi otot
polos. Katabolisme serotonin diawali oleh deaminasi oksidatif menjadi 5hidroksiindol-3-asetat yang dikatalis oleh monoamin oksidase. Stimulasi psikis yang
terjadi setelah pemberian iproniazid terjadi karena kemampuan senyawa ini
memperlama kerja serotonin dengan menghambat monoamin oksidase. Pada
karsinoid (argentafinoma), sel tumor memproduksi serotonin secara berlebihan.
Metabolot serotonin dalam urin pada pasien dengan karsinoid antara lain adalan Nasetilserotonin glukuronida dan konjugat glisin dari 5-hidroksi-indolasetat. Serotonin
dan 5-metoksitriptamin dimetabolisme menjadi asam asam turunannya oleh
monoamin oksidase. N-asetilserotonin, yang diikuti oleh O-metilasi di corpus pineale,
membentuj melatonin. Melatonin dalam darah akan diserap oleh semua jaringan
termasuk otak, tetapi juga cepat di metabolisme melalui hidroksilasi diikuti oleh
konjugasi dengan sulfat atau asam glukuronat.
Jaringan ginjal, hati, dan bakteri feses mengubah triptofan menjadi triptamin,
kemudian menjadi indol 3-asetat. Katabolit utama triptofan dalam urine normal
adalah 5-hidroksi-indolasetat dan indol 3 asetat
Tirosin
Sel saraf merubah tirosin menjadi epinefrin dan norepinefrin. Meskipun dopa juga
merupakan zat antara dalam pembentukan melanin, berbagai enzin
menghidroksilasi tirosin di melanosit. Dopa dekarboksilase, suatu enzim yang
memerlukan piridoksal fosfat, membentuk dopamin. Hidroksilasi selanjutnya oleh
50

dopamin beta oksidase kemudian membentuk norepinefrin. Di medula adrenal,

feniletanolamin-N-metiltransferase menggunakan S-adenosilmetionin untuk
memetilasi amin primer norepinefrin, yang membentuk suatu epinefrin. Tirosin juga
merupakan suatu prekusor triiodotironin dan tiroksin.
Kreatinin
Kreatinin di bentuk di otot dari kreatin fosfat melalui dehidrasi nonenzimatik
ireversibel dan pengeluaran fosfat. Ekskresi kreatinin dalam urin 24 jam setara
dengan massa otot. Glisin, arginin, dan metionin ikut serta dalam biosintesis kreatin.
Sintesis kreatin dituntaskan melalui metilasi guanidoasetat oleh S-adenosilmetionin.
Gamma Amino butirat
Gamma aminobutirat (GABA) berfungsi di jaringan otak sebagai neurotransmitter
inhibitorik dengan mengubah potensial transmembran. Zat ini dibentuk melalui
dekarboksilasi L-glutamat, suatu reaksi yang dikatalis oleh L-glutamat
dekarboksilase. Transaminasi gamma aminobutirat membentuk suksinat
semialdehida yang kemudian dapat mengalami reduksi menjadi hidroksibutirat,
dalam reaksi yang dikatalis oleh L-laktat dehidrogenase, atau oksidasi menjadi
suksinat dan kemudian melalui siklus asam sitrat menjadi CO2 dan H2O. Suatu
kelainan genetik yg langka pada metabolisme GABA adalah kelainan GABA
aminotranferase, yakni suatu enzin yang ikut serta dalam katabolisme GABA setelah
pelepasan pascasinapsnya di jaringan otak. Defek suksinat semialdehida
dehidrogenase merupakan penyabab gangguan metaboli jarang lainnya pada
katabolisme gamma gangguan metabolik jarang lainnya pada katabolisme gamma
aminobutaat yg ditandai oleh asiduria 4-hidroksibutarat (Murray, R. et al., 2009).

51

BAB V
POFIRIN & PIGMEN EMPEDU
METALOPORFIRIN & HEMOPROTEIN PENTING DALAM ALAM
Profirin adalah senyawa siklikyang dibentuk oleh ikatan emparcicin pirol
melalui jembatan metin (__HC==) . sifat khas profirin adalah pembentukan
kompleks dengan ion logam yang terikat pada atom nitrogen cincin pirol.
Contohnya adalah profirin besi yang mengandung magnesium yaitu klorofil
( pigmen fotosintesis pada tumbuhan )
Protein yang mengandung heme (hemoprotein ) tersebar luas di alam.
Contohnya hemoprotein penting pada manusia dan hewan tercantum di Tabel
31-1.
Profirin Alam Memiliki Rantai Samping Pengganti di Nukleus Profirin
Profirin yang terdapat di alam merupakan senyawa yang memiliki berbagai
rantai samping yang menggantikan 8 atom karbon di nukleus profirin seperti
diperlihatkan di gambar 31-1, sebagai salah atu cara mudah untuk
memperlihatkan subsitusi ini. Fischer mengusulkan suatu rumus ringkas
dengan menghilangkan jembatan metin dan masing-masing cincin pirol
diperlihatkan sebagai delapan subsituen yang diberi nomor lihat gambar 3112. Berbagai profirin disajikan di gambar 31-2, 31-3, dan 31-4.
Susunan subssituen asetat (A) dean propinat (P) di uroprofirin yang
diperlihatkan di gambar 31-2 bersifat asimetris 9 di cincin IV, subtituen A dan
P seharusnya terbalik). Profirin bertipe subsitusi asimetris ini dikalsifikasikan
sebagai profirin tipe III. Profirin yang susunan subsituennya yang benar-benar
simetris digolongkan sebagai profirin tipe I. Hanya tipe I dan III yang
ditemukan di alam dan tipe III jauh lebih banyak dijumpai gambar ( 31-3 )
merupakan profirin tipe III. Namun senyawa-senyawa ini kadang dianggap
termasuk seri IX karena berada di urutan kesembilan dalam suatu rangkaian
isomer yang dipostulasikan oleh Hans Fischer Pioner yang berkecimpung
dalam bidang kimia profirin (Murray, R. et al., 2009).
HEME DISINTESIS DARI SUKSINIL KoA & GLISIN
Dalam sel hidup, heme sisintesis melalui suatu jalur yang telah banyak diteliti,
dua buah awal sintesi heme adalah suksinil-KoA yang berasal dari siklus
asam sitrat di mitokondria dan asam amino glisin. Pridoksal posfat juga
diperlukan dalam reaksi sintesis heme untuk mengangktifkan glisin. Produk
reaksi penggabungan antara suksinil-KoA dan glisin adalah asam a-amino B52

keroadipat,

yang

cepat

di

dekarboksilasi

untuk

membentuk

asam

aminolevulinat (ALA) (gambar 31-5) .Rangkaian reaksi ini dikatalisi oleh ALA
sintase, yaitu enzim penentu kecepatan biosintesis profirin dalam hepar
mamalia. Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di sitosol, dua molekul ALA
disatukan oleh enzim ALA dehidratase untuk pembentukan dua molekul air
dan satu profobilinogen ( PBG ) ) Gambar 31-5) ALA dehidrase merupakan
suatu enzim yang mengandungseng dan peka (Murray, R. et al., 2009).

Terhadap inhinis oleh timbal seperti yang dapat terjadi pada keracunan timbal
Pembentukan tetrapirol siklik-yi. Suatu profirin-terjadi melalui
kondensai empat molekul PBG (gambar 31-6) kempat molekul ini memadat
dari arah kepala ke ekor untuk membentuk sebuah tetrapirol linier , yaitu
hidroksimetilbilan (HMB). Reaksi ini dikatalisi oleh utoporfirinogen 1 sintase
yang juga disebut PBG diaminase atau HMB sintase. HMB mengalami
siklisasi secara spontan untuk membentuk uroporfirinogen 1 ( sisi kiri gambar
31-6 ) atau diubah menjadi uroporfirinogen III oleh kerja uroporfirinogen
sintase sisikanan gambar 31-6, pada kondisi normal uropofibrinogen yang
terbentuk hampir seluruhnya berada dalam bentuk isomer III tetapi pada

53

Profiria tertentu di bahas di bawah terjadi pembentukan isomer tipe 1

profirinogen dalam jumlah berlebihan (Murray, R. et al., 2009).
Perhatikan bahwa kedua uroporfibrinogen ini memiliki cincin-cincin
pirrol yang yang dihubngkan oleh jembatan mitilien (--CH2--) yang tidak
membentuk suatu sistem cincin terkonjugasi. Oleh sebab itu senyawasenyawa ini tidak berwarna seperti semua porfirinogen namun porfirinogen
mudah mengalami auto-oksidasi menjadi porfirin berwarna, oksidasi ini
dikatalisi oleeh sinar dan oleh porfirin yang terbentuk
Uroporfibrinogen III diubah menjadi koproporfibrinogen III oleh
dekarboksilasi semua gugus asetat ( A ), yang mengubah asetat menjadi
subsituen metil (M). Reaksitersebut dikatalisi oleh uroporfibrinogen III yang
kemudian menjadi protoporpirin III. Perubahan ini terjadi dalam beberapa
tahap.

Enzim

mitokondria

koproporfirinogen

oksidase

mengatalisis

dekarboksilasi mengatalisis dekarboksilasi dan oksidasi dua rantai sisi

propionat untuk membentuk protopolfirinogen enzim ini hanya mampu bekerja
pada koproforfirinogen tipe III yang dapat menjelaskan mengapa protoporfiri I
54

umumnya tidak ditemukan di alam okidasi protoporfirinogen menjadi

protoforfirin dikatalisi oleh enzim mitokondria yang lain, protoforfirinogen
oksidase di hati mamalia, perubahan koproforinogen menjadi protoporfirin
memerluka okigen dalam bentuk molekul (Murray, R. et al., 2009).
Pembentukan

Heme

Memerlukan

Penggabungan

Besi

dengan

Protoporfirin
Tahap terakhir ssintesi heme adalah penggabungan besi pero dengan protopr
pirin dalam suatu reaksi yang dikatalisi oleh perokelatase ( heme sintase),
yaitu enzim mitokondria yang lain ( gambar 31-4 )
Ringkasan tahap-tahap biosintesi turunan porfirin dari PBG disajikan di
gambar 31-8 , 3 enzim terakhir dijalur ini dan ALA sintase terletak di
mitokondria, sedangkanterhadap inhibisi oleh timbal, seperti yang terhjadi
pada keracunan timbal.
Pembentukan tertapirol siklik yi porpir terjadi melalui kondensasi 4 molekul
PBG ( gambar 31-6) keempat molekul ini memadat dari arah kepala ke ekor
untuk emmebentuk sebuah tetrapirol linier yaitu hidroksimetilbilal ( HMB).
reaksi ini dikatalisis oleh utoporfirinogen I sintase yang juga disebut PBG
diaminase atau HMB sinatse. HMB mengalami siklisasi secara spontan untuk
membentuk uroporfirinogen I ( sisi kiri gambar 31-6) atau diubah menjadi
uroporfirinogen III oleh kerja uporfirinogen III sintase ( sisi kanan gambar 316). Pada kondisi normal uporfirinogen yang terbentuk hampir seluruhnya
berada dalam bentuk isomer 3, tetapi pada tabel 31-1 contoh beberpa
hemoprotein manusia dan hewan yang penting.

55

Enzim-enzim lain terletak di sitosol. Baik bentuk eritroid maupun noneritroid

( housekeeping) dari keempat enzim pertama ini dapat ditemukan. Biosintesi
heme terjadi di sebgaian besar sel mamalia kecuali eritrosir matang yang
tidak mengandung mitokndria. Namun, sekitar 85% sintesis heme terjadi di
sel prekursor eritroid di sumsum tulang dan sebagian besar sisinya di
hepatosis .
Porfirinogen

yang

dijelaskan

di

atas

tidaklah

berwarna

dan

mengandung 6 atom hidrogen tambahan bila dibandingkan dengan porfirin

berwarna padanannya. Porfirin teredukasi inilah ( porfirinogen), dan bukan
porfirin padnannya tyang merupakan zat antara sekati dalam bioseintesis
protoporfirin dan hem (Murray, R. et al., 2009).
ALA Sintase Adalah Enzim Regulatorik Kunci dalam Biosintesis Heme di
Hepar
ALA Sintase terdapat dalam bentuk simpatik ( ALAS 1) dan etiroid
(ALAS 2). Reaksi pennentu kecepatan dalam sintesis heme di hati adalah
reaksi yang dikatalisis oleh ALAS 1. Gambar 31-5 suatu enzim regulatorik.
Heme tampaknya bekerja sebagai regulator negatif pembentukan ALAS 1,
mungkin melalui suatu molekul aporepresor. Mekanisme represi-depresi ini
diperlihatkan melalui sebuah diagram di gambar 31-5. Laju pertukaran ALAS
1 di hati biasanya cepat ( dalam kurung waktu paruh sekitar 1 jam ), yaitu
gambaran umum suatu enzim yang mengatalisis reaksi penentu kecepatan.

56

Heme juga mempengaruhi translasi enzim dan pemindahannya dari sirosl ke

mitokondria.
Banyak obat yang jika diberikan kepada manusia dpat menyebabkan
peningkatan ALAS 1 secara mencolok sebagian besar obat ini di metabolisme
oleh suatu sistem di ahti yang menggunakan hemoprotein spesifik, yaitu
sitokrom P450, selama metabolisme obat tersebut berlangsung pemakaian
heme

oleh

sitokrom

P450

sangat

meningkat

sehingga

mengurangi

konsentrasi heme intarsel. Penurunan konsentrasi heme intarsel akan

empengaruhi depresi ALAS 1 yang akan dibarengi oleh.

Peningkatan laju sintesi heme untuk memenuhi kebutuhan sel.

57

Beberapa faktor mepengaruhi depresi ALAS 1 dalam hepar akibat

pemberin obat misalnya pemberian glukosa dapat mencegahnya pemberian
hemarin (hemeteroksidasi) pentingnya sebagian mekanisme-mekanisem
regulatorik dibahas lebih lanjut kemudian uraian dalam porfiria.
Regulasi bentuk eritroit alas ( ALAS2) berada dari regulasi yang terjadi
pada ALAS 1 contohnya, enzim ini tidak di Iundukasi oleh obat yang
mepengaruhi ALAS 1, dan enzim ini tidak mengalami regulasi umpan balik
oleh heme (Murray, R. et al., 2009).
PROFIRIN BERWARNA & BERFLUORESENSI
Berbagai profirinogen tersebut tidak berwarna sedangkan semua profirin
berwarna. Dalam penelitian teentang profirin atau turunannya spektrum
absorpsi khas yang diperlihatkan masing-masing dalam regio spektrum sinar
nampak dan ultraviolet-sangat bermanfaat. Salah satu contohnya adalah
kurva absorbsi untuk suatu larutan profirin dalam 5% asam hidroklorida
(gambar 31-10) . perhatikan pita absorbsi yang sangat mencolokyang di dekat
400. Hal ini menggambarkan pembeda cincin profirin dan khas untuk semua
profirin tanpa emandang rantaai-rantai samping yang ada. Pita ini di sebut
pita soret berdasarkan nama penemunya seorang aahli fisika Prancis charles
soret.
Jika profirin dilarutkan dalam asam mineral kuat atau dalam pelarut
inorganik di sinari oleh sinar ultraviolet profirin trsebut akan memancarkan
fluoresensi merah yang kuat, fluoresesni ini sedemikian khasnya sehingga
sering digunakan untuk mendeteksi adanya sejumlah kecil profirin bebas.
Ikatan rangkap yang menyatukan cincin-cincin pirol di profirin merupakan
penyebab utama absrobsi dan fluoresesnsi khas senyawa golongan ini ikatan
rangkap ini tidak terdapat dalam profirinoen.
Hal yang menarik dalam penerapan sifar fotodinamik frofirin adalah
kemungkinan pemakaiannya dalam terapi kanker jenis tertentu suatu
prosedur yang disebut fototerapi kanker . tumor lebih sering membentuk
profirin dibandingkan jaringan normal jadi hematofrofirin atau senyawa terkait
dapat diberikan epada pasien yang mengidap tumor-tumor tertentu.
Kemudian tumor diberi laser argon yang akan menyebebkan eksitasi profirin
dan menimbulkan efeke sitotoksiik (Murray, R. et al., 2009).
Spektofotometri Digunakan untuk Memeriksa Profirin & Prekursornya
58

Koproporfirin dan uroporfirin bermanfaat secara klinis karna pada profirin

koproporfirin dan uroporfirin di eksresikan dalam jumlah besar senyawasenyawa ini jika terdapat di urine atau feses dapat ddi pisahkan satu amaa
lain.

Melalui ekstraksi menggunakan campuran pelarut yang sesuai keduanya lalu

di identifikasi dan dapat dikeluarkan dengan metode spektrofotometri.
ALA dan PBG dalam urine juga dapat diukur dengan uji kolorimetri
yang sesuai (Murray, R. et al., 2009).
PROFIRIA ADALAH PENYAKIT GENETIK METABOLISME HEME
Profiria adalah sekelompok penyakit yang disebebkan abnormalitas jalur
boiosintesis heme, penyakit ini dapat bersifat genetikatau disapat meskipun
tidak prevalen penyakit ini peting diingat dalam keadaan tertentu misalnya
sebgai

diagnosis

banding

nyeri

abdomen

pada

berbagai

kelainann
59

neuropisikiatrik jika tidak pasien akan mendaatkan pengobatan yang tidak

tepat diperkirakan mengiap suatu profiria yang mungkin menjadi peenyebab
terkurungnya beliau dalam windsor castle secara periodik dan mungkin juga
pada pandangannya terhadapp kaum koloni Amerika. Fotosensitivitas lebih
sering bereaktivitas di malam hari dan bentuk tubuh yang aneh yang di idap
oleh sebagian peenderita profirin eritropoentik kongenital menimbulkan
anggapan bahwa para pasien ini mungkin merupakan suatu prototipe
werewolf ( manusia serigala).
Biokimia Mendasari Kausa, Diagnosis, & Pengobatan porfiria
Dilaporkan ada 6 tipe porfiria yang terjadi akibat brkurangnya aktivitas enzimenzim 3-8 di Gambar 31-9 jadi pemeriksaan aktivitas satu enzim atau lebih
dengan menggunakan sumber yang tepat.

60

(mis. Sel darah merah ) penting dalam menegakkan diagnosis pasti dalam
aksus yang dicurigai profiria. Individu dengan penurunan aktivitas enzim 1
( ALAS 2 ) mengalami anemia dan bukan pporfiria ( lihat tabel 31-2) ppasien
dengan aktivitas enzim 2 ( ALA hidratase ) yang rendah pernah dilaporkan
tetapi sangat jarang kelainan yang timbul disebut porfiria defisien ALA
dehidrase.
Secara umum porfiria diwariskan melaluai autosom dominan dengan
pengecualian porfiria eritropietik kongenital yang diiwaiskan ssecara resesif.
Kelainan pasti gen-gen yang merahkan sitesis ensim-ensim yang berferan
dalam bioseintesis heme dapat diketahui dalam beberapa kasus oleh karena
itu sebagian porfiria dapat di diagnosis sebelum kehamilan dengan
menggunakan placak gen yang sesuai .
Seperti kebanyakan kelainan bawaan lain. Gejala dan tanda orfiria
timbul akibat adanya defisiensi produk metabolik setelah blok enzimatik atau
akibat penimbunan metabolik sebelum blok enzimatik.

61

Jika

kelainan

enzim

terjadi

pada

awal

jalur

reaksi

sebelum

terbentuknya profirinogen ( misa. Enzim 3 di Gamabr 31-9, yang terkena pada

porfiria itermiten akut), ALA dan PBG akan menumpuk di jaringan dan cairan
tubuh ( Gambar 31-11). Secara klinis pasen mengeluh nyeri abdomen dan
gejala neuropsikiatrik. Kausa biokimia yang pasti dari gejala-gejala ini belum
diketahui tetapi mungkin berkaitan dengan kadar ALA atau PBG atau dengan
defisiensi Heme.
Di pihak lain, blok enzim yang terjadi belakangan dalam jalur reaksi
tersebut menyebabkan penimbunan berbagai porfirinogen. Produk-produk
oksidasi yaitu turunan porfirin padanannya menyebabkan potosesnitifitas
yakni suatu reaksi terhadap sinar tampak berpenjang gelombang sekitar
400nm, profirin jika terpajan dengan sinar berpanjang gelombang ini, diduga
akan tereaksitasi dan kemudian bereaksi dengan molekul oksifgen untuk
membentuk radikal oksigen. Radikal oksigen ini merusak lisososm dan
organel lain. Lisososm yang rusak akan mebebaskan enzim-enzim degredatif
dan menyebabkan kerusakan kulit dalam derajat yang bervariasi termasuk
pembentukan jaringan parut (Murray, R. et al., 2009).

62

Gambar 13-9 zat antara enzim dan regulasi sintesis heme, nomor-nomor
enzim sesuai dengan nomor di kolom 1 tabel 31-2. Enzim 1,6,7 dan 8 terletak
di mitokondria yang lain di sitosol. Mutasi di gen-gen yang menjadi enzim 2-8
menyebabkan porfiria, namun hanya beberapa kasus defisiensi enzim 2 yang
pernah dilaporkan regulasi sintesis heeme di hati berada di ALA sintesis ( ALA
63

1 ) oleh mekanisme represi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan

aporepresor hipotetisnya. Garis putus-putus menunjukan regulasi negatif oleh
represi.

Enzim

juga

disebut

porfobilinogen

deaminase

atau

hidroksimetiilbilan sintase.

64

Pada beberapa penaykit diatas kelainan biokimia tertentu dapat dideteksi

pada stadium laten . pemberian nomor enzim pada tabel ini sesuai dengan
nomor yang digunakan di gambar 31-9 .
Porfiria dapat dikalsifikasikan berdasarkan organ atau sel yang paling terkena
dampaknya. Organ tau sel ini biasanya adalah organ atau sel yang
menyintesis heme dengan sangat aktif. Sum-sum tulang cukup banyak
memebentuk meoglobin dan hepar juga aktif meyintesis hemprotein lain,
simokrom P450 oleh karena itu salah satu klasifikasi profilia membagi
penyakit ini menjadi eritropoeitik dan hepatik ( hati ) jenis porfiria yang
termasuk dalan kedua kelas ini dijelaskan di tabel 31-2 porfiria juga dapat
diklasifkasikan sebgai akut kuraneus berdasarkan gambaran klinisnya
mengapa jenis0-jenis porfiria trtentu lebihhmepengaruhi
dibanding

yang

lain?

Kemungkinan

karena

kadar

organ tertentu
metabolir

yang

menyebabkan kerusakan ( misal. ALA, PBG, profin spesifik atau ketiadaan

hem ) dapat sangat bervariasi di organ atau sel yang berbeda tergantung
pada perbedaan aktivitas enzim-enzim yang membentuk heme.
Seperti diuraikan di atas, ALAS 1 adalah enzim regulatorik kunci jalur
biosintesis heme di hati. Sejumlah besar obat (misal. Barbiturat, griselvuvin 0
memicu enzim, sebagian besar obat ini melakukannya dengan mengnduksi
simokrom P450

yyang menggunakan heme sehingga menderepresi

( menginduksi) ALAS 1. Pada pasien porfiria peningkatan aktivasi ALAS 1

menyebabkan peningkatan kadar sebagian prekursor heme ( sebelum
65

hambatan/bloksintesis) yang berpotensi merugikan. Jad konsumsi obat yang

dappat memicu sitokrom P450 ( yang disebut sebagai penginduksi mikrosom)
dapat memicu serangan porfiria (Murray, R. et al., 2009).
Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat

ditegakkan

berdasarkan gambaran klinis dan riwayat keluarga pemeriksaan fisik dan

pemeriksaan labooratorium yang sesuai. Temua utama pada enam tipe utama
porfiria disajikan di Tabel 31-2.
Timbal berkadar tinggidapat mempengaruhi metabolisme heme
dengan berikatan pada gugus SH ensim misalnya forekelarase dan ALA
dehidrase. Hal ini mempengaruhi metablisme profirin. Kadar protoforfirin
meningkat di sel darah merah, dan kadar ALA dan koproforfirin di urine
meningkat.
Diharpkan bahwa dimasa mendatang porfiria dapat dditerapi di tingkat
gen. Sementara itu prinsif dasar terapi porfiria adalah simtomatik. Pasien
perlu menghindri obat-obat yang dapat mengindukasi sitokrom P450.
Mengonsumsi karbohidrat dalam jumlah besar ( glucose loadiing ) atau
pemberian hemarin ( suatu hidroksida heme) dapat menekan ALAS 1
sehingga produksi berbbagai prekursor heme yang merugikan dapat
dikurangi.
diuntungkan

Pasien

yang

dengan

memperlihatkan

pemerian

B-karoten,

potososensitivitas
senyawa

ini

mungkin
tampaknya

mengurangi produksi radikal bebas sehingga fotosesitivitas berkurang. Tabir

surya yang menghambat sinar tampak juga bermanfaat bagi para pasien ini
(Murray, R. et al., 2009).
KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN
Dalam kondisi faa orang dewasa sehat setiap jam 1-2x 10 pangakt 8 eritrosit
dihancurkan oleh sebab itu dalam satu hari seorang dengan berat badan 70
kg mempertukarkan sekitar 6 gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin di
hancurkan globin akan diurai menjadi asam asam amino pembentuknya
yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki
kompartment besi 9 juga untuk di daur ulang ) bagian profirin yang bebasnbesi juga diuraikan terutama di sel retikuloendotel hati, limpa dan sumsum
tulang.
Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan
di fraksi mikrosom sel oleh suatu ssisteem enzim kompleks yang sdisebut
heme oksigenase. Pada saat heme yan bersal dari protein heme mencapai
66

sistem oksigenase besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk

feri, yang membentuk hemin. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang
dapat diinduksi oleh substrat seperti diperlihatkan di gambar 31-12, hemin
direeduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain
oksigen ditambahkan ke jembbatan a- merin antara oirol I dan pirol II porfirin.
Besi fero kembali di oksidasi menjadi bentuk fri dengan penmbahan oksigen
lai, besi feri dibebaskan dan karbonmonoksida dihasilkan serta terbentuk
bilverdin dari pemecahan cincin terrapirol dalam jumlah molar yang setara.
Paa unggas dan amfibi bilverdin IX yang berwarna hijau dikeskresikan
pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai bilverdin reduktase. Mereduksi
jembatan merin antara bpirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk
menghasilakn bilirubin, suatu pigmen kuning ( gambar 31-12)
Diperkirakan bahwa 1 g hemoglonin menghasilkan 35 mg bilirubin.
Pembentukan bilirubin harian ppada oorang dewasa adalah sekitar 250-350
mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh
dari eritropoiesis infetif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom
P450.
Perubahan

kimiawi

heme

menjadi

bilirubin

oleh

sel

retikuloendoteldapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam

hematoma yang secara perlahan beruah menjadi pigmen kuning bilirubin.
Bilirubin yang dibentuk diijaringan perifer diangku ke hati oleh albumin
plasma. Metabolisme bilirubin selanjutnya berlangsung terutama di hati
metabolisme ini dpat dibagi menjjadi 3 proses : (1)

penyerapan bilirubin

oeleh sel parenkhim hati. (2) konjugasi bilirubin dengan glukutonat di

retikulumendoplasma, dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empdu.
Masing-masing proses ini akan di bahas secara terpisah (Murray, R. et al.,
2009).

67

HATI MENYERAP BLIRUBIN

Bilirubuin hanya sedikit larut dalam air tetapi kelarutannya dalam plasma
meningkat oleh pembentukan ikatan nonkovalen dengan-albumin. Setiap
molekul albumin tampaknya memiliki satu tempat berafinitas- tinggi dan satu
tempat yang berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 mL. Plasma,
sekitar 25 mg bilirubin dapat terkat erat

68

Dengan albumin di tempat beranifitas tinggi bilirubin yang jumlahnya melebihi

angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terlepas dan berdifusi
kedalam jaringan. Sejumlah senyawa misalnya antibiotik dan obatb lain
bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas
tinggi di albumin. Jadi senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari
albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan.
Di hati, bilirubin dikelurkan dari albumin dan di serap pada permukaan
sinosoid hepatosit oleh suatu ssistem yyang diperntarai oleh ssuatu sistem
karier-perantara yang dapat jenuh. Sistem transfot terfasilitasi ini memiliki
kapasitas yang sangat besar, bahkan npada kondisi patologis sekalipun, siste
ini masih dapat membatasi laju metabolisme bilirubin.
Karena sistem transfor refasilitasi ini memungkinkan tercapainya
keseimbangan antara kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto
bilirubin bergantung pada pengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolik
bertikutnya.
Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein
sitosol tertentu yamg membantu senyawa ini tetap larut sebelum di
konjugasiligandin ( anggota famili glutation 5-transferase) dan protein Y
adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah
aliran balik bilirubin kedalam aliran darah (Murray, R. et al., 2009).
Konjugasi Bilirubin dengan Asam Glukuronat Terjadi di Hati
Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel misalnya terikat pada lipid,
jika tidak dibuat larut-air. Heaptosit mengubah bilirubin menjadi bentuk polar
yang mudah di eksrsikan dalam empedu dengan menambahkan molekul
asam glukoronat kesenyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan dapat
menggunakan molekul polar selain asam glukoronat (misal. Sulfat) . banyak

69

horom steroid dan obat juga diubah menjadi derivat larut air melalui konjugasi
sebagai persiapan untuk eksresi.
Konjugasi bilirubin diikatalisis oleh suara glukoronat siltransferasi yang
sfesifik. Enzim ini terutama terletak di retikulum endoplasma menggunakan
UDP asma glukoronat sebagai donor glukoronasil, dan disebut sebagiai
bilirubin UGT. Bilirubin monologlukornida adalah zat antara dan kemdian
diubah menjadi dikglukoronida ( gambar 31-13 dan 31-14). Sebagian besar
bilirubin yang di eksresikan dalam empedu mamalia bberada dalam bentuk
bilirubin di glukoronida, namun, jika terdapat secara abnormal dalam plasma
maunisa ( misalnya,pada ikterus obstuktif ), konjuga bilirubin terutama
berubah monoglokoromida aktivitas bilirubin-UGT dapat diindukasi oleh
sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, mencakup penobarbital,
informasi tambahan tentang glukoronosilasi, disajikan di bawah di dalam
pembahasan tentang penyakit herediter, konjugasi bilirubin (Murray, R. et al.,
2009).
Bilirubin Disekrisakan ke Dalam Empedu
Sekresi bilirubin terkonjuagasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme
transfor aktif yang menentukn laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin
di hati,

Proetein yang berferan adalah MRP -2 yang juaga disebut multisfecie organic
anion manoporier ( MOAT). Protein ini terletak di membran plasma alanikulus
empedu dan menengai sejumlah anion organik. Protein ini merupak anggota
faili transforter ATP (ABC). Tranpor bilirubin terkonjugasi di hati kkedalam
empedu dapat ddiindikasi oleh obat-obat yang juag mampu mengindukasi
70

konjugasi bilirubin jadi, sistem konjugasi dan eksresi untuk bilirubin bertindak
seperti suatu unit fungsional terpadu.
Gambar 31-15 meringkaskan 3 proes utama yang berperan dalam
transfer bilirubin dari darah ke empedu. Tempat-tempat yang terkena dalam
sejumlah penyakit yang menyebabkan ikterus juga diperhatikah ( lihat
bawah ) (Murray, R. et al., 2009).
Bilirubin Terkonjugasi Diredukasi Menjadi Urobilinogen oleh Bakteri
Usus
Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usuus besar,
glukuronida dikelurkan oleh enzim abkteri khusus ( N-glukuronidase ), dan
pigmen tersebut kemudian

Diredukasi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrafirol berwarna

yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sehingga kecil
71

urobilinogen di reabsorsi dan di eksresi ulang melalui hati sehingga

membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, jika
terutama terbentuk pigemn empedu dalam jumlah berlebihan atatu teradpat
penyakit hati yang mengganggu siklus intahepatik ini, urobilinogen juga dapat
di eksresikan ke urin.
Pada keadaan normal sebagaian besar urobilinogen yang tak
berwarna dan dibentuk ddi kolon oleh flora feses mengalami oksidasi disana
menjadi urobilin ( senyawa berwarna) dan di eksresikan di tinja. Bertambah
gelapnya tinja ketika terkena udara disebabkan oleh oskigasi urobilnogen
yang tesrsisa menjadi urobilin (Murray, R. et al., 2009).
DAFTAR PUSTAKA
Campbell, N. & Reece, J. 2008. Biologi Jilid 1. Ed. 8 Jakarta : Erlangga.
Ganong, W. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 22. Jakarta ; EGC.
Murray, R. et. al. 2009. Biokimia Happer Ed. 27. Jakarta : EGC.

72

METABOLISME KARBOHIDRAT
PENCERNAAN, PENYERAPAN, DAN PENGANGKUTAN KARBOHIDRAT
Karbohidrat adalah sumber terbesar kalori makanan untuk sebagian besar
populasi di dunia.Karbohidrat utama yang terdapat di dalam makanan orang Amerika
Serikat adalah Kanji ( suatu polisakarida yang terdiri dari unit glukosil), laktosa
( suatu disakarida yang terdiri dari glukosa dan galaktosa ) , dan sukrosa ( suatu
disakarida yang terdiri dari glukosa dan fruktosa ). Proses pencernaan mengubah
karbohidrat makanan menjadi monosakarida melalui hidrolisis ikatan glikosidat
antara gula-gula.Enzim utama yang berperan adalah amilase- pankreas dan saliva
dan kompleks disakaridase semispesifik di membran brush border pada sel mukosa
usus.Serat dalam makanan, yang terutama terdiri dari polisakarida, tidak dapat
dicerna oleh enzim saluran cerna manusia.Beberapa jenis serat mungkin memiliki
efek yang menguntungkan.
Glukosa, galaktosa, dan fruktosa yang terbentuk oleh enzim pencernaan
dipindahkan ke dalam sel epitel absorptif pada usus halus melalui transpor aktif
dependen-Na dan difusi fasilitasi Transport fasilitasi monosakarida tersebut
diperantarai oleh sekelompok protein transpor glukosa ( glucose transport protein,
GLUT ). Monosakarida masuk ke dalam kapiler jaringan pembuluh slanknik,
73

mengalir ke hati dan jaringan perifer, dan dipindahkan masuk ke dalam sel melalui
salah satu dari berbagai transporter glukosa spesifik jaringan. Jenis transporter
yang ditemukan di masing masing jaringan mencerminkan peran metabolisme
glukosa pada jaringan yang bersangkutan.
KARBOHIDRAT DALAM MAKANAN
Karbohidrat adalah sumber kalori terbesar dalam makanan sehari-hari orang
amerika dan biasanya merupakan 40 45 % dari asupan kalori kita. Sebagian besar
dari kalori ini ( 60 % ) terdapat dalam padi padian, akar umbi, dan sayuran dalam
bentuk kanji nabati amilopektin dan amilose.Polisakarida ini mengandung 10.000
sampai 1 juta unit glukosil. Gula pasir adalah sukrosa, suatu disakarida yang terdiri
dari glukosa dan fruktosa. Sukrosa dan sejumlah kecil monosakarida yang terdiri
dari glukosa dan fruktosa. Sukrosa dan sejumlah kecil monosakarida glukosa dan
fruktosa adalah pemanis alami utama yang terdapat dalam buah-buahan, madu dan
sayuran.Makanan yang berasal dari hewan mengandung sangat sedikit karbohidrat
kecuali sejumlah glikogen.Karbohidrat yang berasal dari hewan adalah laktosa,
suatu disakarida yang terdiri dari glukosa dan galaktosa yang hanya ditemukan
dalam susu dan produk susu.Serat dalam makanan yaitu bagian dari makanan yang
tidak dapat dicerna oleh enzim saluran cerna manusia, juga terutama terdiri dari
polisakarida.
PENCERNAAN KANJI
Dalam saluran cerna, polisakarida dan disakrida dalam makanan diubah
menjadi monosakarida oleh enzim ( glokosidase ) yang menghidrolisis ikatan
glikosidat antara gula gula. Enzim ini memperlihatkan sedikit spesifitas terhadap
gula, ikatan glikogesidat ( atau ), dan jumlah unit sakarida dalam rantai tersebut.
Monosakarida dipindahkan menembus sel mukosa usus masuk ke dalam rantai
tersebut.Monosakarida dipindahkan menembus sel mukosa usus masuk ke dalam
cairan

interstisium

dan

selanjutnya

masuk

ke

dalam

darah.

Perubahan kanji ( amilopektin dan amilosa ) menjadi glukosa berawal di dalam

mulut. Kelenjar liur mensekresi sekitar 1 liter cairan per hari yang mengandung
musin liur dan amilase liur.Musin liur adalah suatu glikoprotein licin yang penting
untuk melumas ( lubrikasi ) dan menyebarkan ( dispersi ) polisakarida. Amilase
secara acak menghidrolisis ikatan 1,4 internal antara residu glukosil dalam
amilopektin, amilosa dan glikogen, mengubah polisakarida yang berukuran besar
menjadi polisakarida yang lebih kecil yang disebut dekstrin.Amilase bekerja pada
74

ikatan internal ditempat yang terpencar pencar dalam rantai polisakarida.Karena

alasan ini amilase disebut sebagai endoglikosidase.sebaliknya, eksoglikosidase
bekerja secara berurutan dari satu ujung pada rantai karbohidrat.makanan bergerak
dari mulut melalui esofagus masuk dalam lambung, tempat kerja amilase
dihentikan oleh pH yang asam, yang menyebabkan denaturasi enzim.
Proses makanan berlanjut sewaktu makanan berpindah dari lambung ke
dalam bagian atas usus halus ( duodenum ).Sekresi pankreas eksokrin ( sekitar 1, 5
liter per hari ) mengandung ion bikarbonat ( HCO3 ), yang menetralkan asam ( HCl )
dari lambung.Sekresi tersebut juga mengandung amilase pankreas, yang terus
menghidrolisis ikatan 1,4 di dalam kanji.Produk proses pencernaan pada tahap
ini adalah disakarida yang mengandung unit glikosil yang dihubungkan dengan
ikatan

1,4 ( maitosa ) dan ikatan - 1,6 ( isomaltosa ), dan oligosakarida

( dekstrin terbatas ) yang mengandung dari 3 sampai sekitar 8 residu glukosil,

termasuk ikatan cabang - 1,
SERAT DALAM MAKANAN
Serat dalam makanan adalah bagian dari makanan yang tidak dicerna secara
enzimatis oleh enzim pencernaan manusia sehingga tidak secara langsung
berfungsi sebagai sumber gizi.Terdapat lima kategori utama yaitu selulosa,
hemiselulosa, pektin, musilago dan getah ( gum ), dan lignin ( yang bukan
merupakan karbohidrat tetapi polimer fenilpropona ).Walaupun enzim manusia tidak
dapat mencerna serat flora bakteri normal dalam usus manusia dapat menguraikan
serat makanan yang lebih dapat larut, membebaskan produk tersebut ke dalam
lumen usus.Hasil akhir metabolisme bakteri adalah C02, H20, H2, metana, dan
asam lemak rantai pendek (asetat, propionat, dan butirat ).Sebagian dari asam
lemak ini mungkin diserap dan digunakan oleh sel epitel usus dan sebagian mungkin
berpindah ke hati melalui venaporta hepatika.Kita mungkin memperoleh 10 % dari
seluruh kaloridari senyawa yang dihasilkan melalui pencernaan bahan oleh bakteri di
dalam saluran cerna.
The National Research Council menganjurkan bahwa orang Amerika
sebaiknya meningkatkan kandungan serat dalam makanan.Salah satu efek
menguntungkan dari serat tampak pada penyakit divertikulum, dimana terbentuk
kantungg atau sakus di kolon akibat melemahnya struktur otot dan submukosa.Serat
diperkirakan dapat melunakkan tinja, sehingga mengurangi tekanan di dinding kolon
dan meningkatkan pengeluaran tinja.Penelitian epidemiologis dan jenis penelitian

75

lain mengisyaratkan bahwa konsumsi serat yang rendah oleh orang Amerika
mungkin berkaitan dengan peningkatan insiden Kanker Kolon.
Jenis serat tertentu (misal, pektin) mungkin mampu menurunkan kadar
kolesterol dengan mengikat asam empedu.Pektin juga mungkin menimbulkan efek
menguntungkan dalam diet penderita diabetes dengan memperlambat kecepatan
penyerapan gula sederhana dan mencegah peninggian kadar glukosa darah.Namun
setiap efek menguntungkan yang dikaitkan dengan serat bersifat spesifik bagi jenis
serat tersebut.Faktor ini, bersama faktor lainnya, menyebabkan kesulitan dalam
menarik kesimpulan dari berbagai penelitian mengenai efek serat pada kesehatan
manusia.
PENYERAPAN GULA
Glukosa disalurkan melalui sel absorbtif usus oleh difusi fasilitasi dan transpor
fasilitasi yang dependen-Na+. Molekul glukosa bersifat sangat polar dan tidak dapat
berdifusi menembus lapisganda fosfolipid hidrofobik pada membran sel.Setiap OH
pada molekuk glukosa membentuk paling sedikit dua ikatan hidrogen dengan
molekul air, gerakan acak akan memerlukan energi untuk melepaskan gugus OH
polar dari ikatan hidrogen dan pada fosfolipid membran.Oleh karena itu glukosa
masuk ke dalam sel absorptif melalui pengikatan dengan protein transpor, yaitu
protein yang menembus membran dan berikatan dengan molekul glukosa di satu sisi
membran dan melepaskannya di sisi yang berlawanan.Di sel absorptif usus terdapat
dua jenis protein transpor glukosa : transpor glukosa dependen Na+ dan
transporter glukosa fasilitatif.
Transpor glukosa dependen Na+, yang terletak di sisi luminal sel absorptif,
memungkin sel ini mengkonsentrasikan glukosa dari lumen usus.Konsentrasi Na+
intrasel yang rendah dipertahankan oleh Na+, K+ -ATPase di sisi serosal ( darah)
selyang menggunakan energi dari penutupan ATP untuk memompa Na+ keluar dari
sel ke dalam darah.Dengan demikian, transpor glukosa dari konsentrasi rendah di
dalam lumen ke konsentrasi tinggi di dalam sel ditunjang oleh kotranspor Na+ dari
konsentrasi tinggi di dalam lumen ke konsentarsi rendah di dalam sel ( transpor aktif
sekunder ).Transporter glukosa fasilitatif, yang tidak mengikat Na+, terletak di sisi
serosal sel tersebut.Glukosa berpindah melalui tranporter fasilitatif dari konsentrasi
tinggi di dalam sel ke konsentrasi rendah di dalam darah tanpa mengeluarkan
energi.Selain transporter glukosa dependen -Na+, transporter fasilitatif untuk
glukosa juga terdapat di sisi luminal sel absorptif.
76

Trasporter glukosa fasilitatif terdapat di berbagai sel sebagai suatu kelompok

protein yang serupa ( bentuk iso ( isoform) ) dengan 50 76 % kemiripan dalam
urutan asam amino, iso form protein merupakan produk dari gen berbeda pada
kromosom yang berbeda pula.Isoform yang berlainan memiliki distribusi jaringan dan
yang berlainan, dan sebagian jenis sel memiliki lebih dari satu isoform.Sifat dan
distribusi jaringan dari lima isoform ini dirtemukan membran plasma sel ( disebut
GLUT 1-GLUT ).
Galaktosa diserap melalui mekanisme yang sama dengan glukosa.Galaktosa
masuk ke dalam sel absorptif di didi luminal melalui tranporter glukosa fasilitatif dan
dipindahkan melalui sisi serosal oleh transporter glukosa fasilitatif.
TRANSPOR MONOSAKARIDA KE DALAM JARINGAN
Sifat protein transpor GLUT berbeda di antara jaringan jaringan, yang
mencerminkan fungsi metabolisme glukosa di masing-masing jaringan.Pada
sebagian besar jenis sel, kecepatan transpor glukosa melintasi membran sel bukan
merupakan penentu kecepatan metabolisme glukosa.Bentuk iso transporter yang
memiliki Km yang relatif rendah untuk glukosa dan / atau terdapat dalam konsentrasi
yang relatif tinggi di mmembran sel sehingga konsentrasi glukosa intrasel
mencerminkan konsentrasi daalam darah.Karena isozim heksokinase yang terdapat
dalam sel ini memiliki Km yang lebih rendah lagi terhadap glukosa ( 0,05 0,10
mM), variasi kadar glukosa darah tidak mempengaruhi kecepatan fosforilasi glukosa
intrasel.Namun dibeberapa jaringan, kecepatan transpor menjadi penentu kecepatan
sewaktu kadar glukosa serum rendah atau sewaktu kadar insulin yang rendah
memberi sinyal bahwa tidak terdapat glukosa dari makanan.
Di hati, Km untuk transporter glukosa relatif tinggi apabila dibandingkan
dengan jaringan lain, mungkin 15 Mm atau lebih.Sifat transporter berkaitan dengan
sifat glukokinase, enzim hati yang mengubah glukosa menjadi glukosa 6fosfat.Glukokinase memiliki S yang tinggi untuk glukosa dan menunjukkan kurang
dihambat oleh glukosa 6 fosfat.Sifat ini mendorong timbulnya fluks bersih glukosa
ke dalam hati sewaktu konsentrasi glukosa darah meningkat setelah makan
makanan tinggi karbohidrat dan efluks bersih glukosa keluar dari hati sewaktu
konsentrasi glukosa dan menurun.Fluks bersih glukosa ke dlaam sel hati juga
dipercepat oleh penggunaan kelebihan glukosa untuk sintesis glikogen dan asam
lemak.
Di jaringan otot dan adiposa, transpor glukosa sangat dirangsang oleh insulin
mekanisme yang berperan adalah pengarahan transporter glukosa dari vesikel
77

intrasel ke dalam membran plasma.Di jaringan adiposa, perangsangan transpor

glukosa untuk sintesis asam lemak dan gliserol melalui jalur glikolitik.Di otot rangka,
perangsangan transpor glukosa oleh insulin meningkatkan ketersediaan glukosa
untuk glikosis dan sintesis glikogen.
TRANSPOR GLUKOSA MELEWATI SAWAR DARAH OTAK DAN KE DALAM
NEURON
Respons hipoglikemik tercetus apabila terjadi penurunan konsentrasi glukosa
darah sampai sekitar 18 sampai 54 mg/dl (1 dan 3 mM ).Respons hipoglikemik
terjadi akibat penurunan pasukan glukosa ke otak dan berawal dengan kepala
terasa ringan dan pusing dan dapat berkembang menjadi koma.Kecepatan transpor
glukosa melintasi sawar darah otak ( dari darah ke dalam cairan serebrospinal )
yang lambat pada kadar glukosa yang rendah diperkirakan merupakan penyebab
timbuulnya respons hipoglikemik ini.Transpor glukosa dari cairan serebrospinal
menembus membran plasma neuron sangat cepat dan bukan merupak penentu
kecepatan pembentukan ATP dari Glikolisis.
Di otak, sel endotel kapiler memiliki taut yang amat erat ( tight junction),dan
glukosa harus berpindah dari darah ke dalam cairan serebrospinal ekstrasel melalui
transporter di membran sel endoter, lalu menembus membran basal.Pengukuran
proses

keseluruhan

transpor

glukosa

dari

darah

ke

dalam

sel

neuron

memperlihatkan KM, app 7-11 Mm, dan kecepatan maksimum yang tidak lebih besar
dari pada kecepatan penggunaan glukosa oleh otak.Dengan demikian, penurunan
kadar glukosa darah dibawah kadar puasa 80-90 mg/dL ( sekilat 5mM )
kemungkinan besar akan mempengaruhi kecepatan metabolisme glukosa yang
berarti di otak.

78

PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN

Glikogen adalah bentuk penyimpanan glukosa yang terdapat dalam sebagian
besar jenis sel yang terdiri dari unit-unit glikosil yang disatukan oleh ikatan -1,4 dan
memiliki cabang-cabang -1,6 disetiap sekitar 8-10 unit glukosil. Simpanan glikogen
terbanyak terdapat dihati dan otot rangka. Pembentukan glikogen dari glukosa
memerlukan energi sepertri sebagian besar metabolisme glukosa, seperti dari
fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat.
Glikogen hati berfungsi sebagai sumber glukosa darah. Untuk menghasilkan
glukosa, glukosa 1-fosfat yang terbentuk dari penguraian glikogen diubah menjadi
glukosa 6-fosfat. Glukosa 6-fosfatase, suatu enzim yang hanya ditemukan di hati
dan ginjal, mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa bebas yang kemudian
masuk kedalam darah.
Sintesis dan penguraian glikogen di hati diatur oleh perubahan hormon yang
memberi sinyal mengenai kebutuhan glukosa darah. Tubuh mempertahankan kadar
glukosa darah sekitar 80mg/dL untuk memastikan bahwa otak dan jaringan lain yang
bergantung pada glukosa untuk membentuk ATP mendapat pasokan yang terus
menerus. Tidak adanya glukosa dalam makanan , yang diberi sinyal oleh penurunan
rasio insulin/glukagon, mengaktifkan glukogenolisis hati dan menghambat sintesis
glikogen. Epinefrin yang memberi sinyal peningkatan penggunaan glukosa darah
dan bahan bakar lain untuk olahraga atau situasi darurat juga mengaktifkan
glukogenolisis hati. Hormon yang mengatur metabolisme glikogen hati pada
dasarnya bekerja melalui perubahan status fosforilasi glikogen sintase dalam jalur
biosintetik dan glikogen fosforilasi dalam jalur degradatif.
Di otot rangka, glikogen menghasilkan glukosa 6-fosfat untuk sintesis ATP
dalam jalur glikolitik. Selama berolahraga, glikogen fosforilase otot terangsang oleh
cAMP, suatu aktivator alosterik enzim, dan juga fosforilasi. Fosforilasi dirangsang
oleh pelepasan kalsium selama kontraksi otot dan oleh hormon fight or flight
epinephrine. Pada otot dalam keadaan istirahat, sintesis glikogen menjadi aktif oleh
peningkatan kadar insulin yang terjadi setelah makan makanan yang mengandung
karbohidrat.
79

Setelah lahir, bayi harus dengan cepat beradaptasi dengan pasokan bahan
bakar yang berlangsung intermitten (sebentar-sebentar). Setelah tali pusat dijepit,
pasoka glukosa darisirkulasi ibu terhenti. Efek kombinasi epinefrin dan glukagon
pada simpanan glikogen dalam hati pada neonatus dengan cepat memulihkan kadar
glukosa ke normal.
Struktur Glikogen
Glikogen

bentuk

penyimpanan

glukosa

adalah

polisakarida

glukosa

bercabang yang terdiri dari rantai-rantai unit glukosil yang disatukan oleh ikatan 1,4 dengan cabang -1,6 disetiap 8-10 residu. Dalam molekul dengan struktur yang
bercabang-cabang lebat in, hanya satu residu glukosil yang memiliki sebuah karbon
anomerik yang tidak terikat ke residu glukosa lainnya. Karbon anomerik diawal rantai
melekat ke protein glikogenin. Ujung lain pada rantai itu disebut ujung nonpereduksi.
Struktur yang bercabang-cabang ini memungkinkan penguraian dan sintesis
glikogen secara cepat karena enzim dapat bekerja pada beberapa rantai sekaligus
dari ujung-ujung non pereduksi.

80

Fungsi Glikogen Pada Otot Rangka Dan Hati

Glikogen ditemukan disemua jenis sel, dimana zat tersebut berfungsi sebagai
cadangan dengan unit glukosil untuk membentuk ATP melalui glikolisis.
Glikogen terurai terutama menjadi glukosa 1-fosfat, yang kemudian diubah
menjadi glukosa 6-fosfat. Di otot rangka dan jenis sel lain, glukosa 6-fosfat masuk
kedalam jalur glikolitik. Glikogen adalah sumber bahan bakar yang sangat penting
untuk otot rangka saat kebutuhan akan ATP meningkat dan saat glukosa 6-fosfat
digunakan secara cepat dalam glikolisis anaerobik. Pada umumnya didalam sel ini
glikogenolisis dan glikolisis diaktifkan secara bersamaan.
Di hati, berlainan dengan otot rangka dan jaringan lainnya, glikogen memiliki
fungsi yang berbeda. Glikogen hati merupakan sumber glukosa pertama dan segera
untuk mempertahankan kadar glukosa darah. Di hati glukosa 6-fosfat yang
dihasilkan dari penguraian glikogen dihidrolisis menjadi glukosa oleh glukosa 6fosfatase, suatu enzim yang hanya terdapat dihati dan ginjal. Dengan demikian,
penguraian glikogen merupakan sumber glukosa darah yang dimobilisasi dengan
cepat pada waktu glukosa didalam makanan berkurang atau pada waktu olahraga
dimana terjadi peningkatan penggunaan glukosa oleh otot.
Jalur glikogenolisis dan glukoneogenesis dihati keduanya menghasilkan
glukosa dan akibatnya kedua jalur ini diaktifkan bersama. Glukoneogenesis, sintesis
glukosa dari asam amino dan prekursor nonglukoneogenik lain, juga membentuk
glukosa 6-fosfat, sehingga bagi kedua jalur tersebut glukosa 6-fosfatase berfungsi
sebagai gerbang menuju darah.
Pembentukan Dan Penguraian Oksigen
Sintesis glikogen seperti hampir semua jalur metabolisme glukosa, berawal
dengan fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat oleh heksokinase atau di hati
disebut glukokinase.
Glukosa 6-fosfat adalah prekursor untuk glikolisis, jalur pentosa fosfat dan
jalur sintesis gula lainnya.
Glikogen dibentuk dari-dan diuraikan menjadi- glukosa 1-fosfat, tetapi jalur
biosintetik dan degradatif terpisah dan melibatkan enzim yang berbeda. Jalur

81

biosintetik adalah jalur yang memerlukan energi digunakan fosfat berenergi tinggi
dari UTP untuk mengaktifkan residu glukosil menjadi UDP-glukosa. Dalam jalur
degradatif, ikatan glikosidat antara residu glukosiL dalam glikogen secara secara
sederhana diputuskan oleh penambahan fosfat (atau air untuk menghasilkan
glukosa bebas) dan tidak terjadi re-sintesis UDP-glukosa.

Sintesis glikogen
Sintesis glikogen memerlukan pembentukan ikatan -1,4-glikosidat untuk

menyatukan

residu-residu

glikosi

dalam

suatu

rantai

yang

panjang

dan

pembentukan cabang -1,6 disetiap 8-10 residu. Sebagian besar sintesis glikogen
berlagsung melalui pemanjangan rantai polisakarida molekul glikogen yang sudah
ada (suatu primer glikogen) dimana ujung pereduksi glikogen melekat ke protein
glikogenin. Untuk memperpanjang rantai glikogen ditambahkan residu glukosil dari
UDP-glukosa ke ujung non pereduksi pada rantai oleh glikogen sintase. Karbon
anomerik masing-masing residu glukosil diikatkan ke hidroksil pada karbon 4 residu
glukosil terminal melalui ikatan -1,4. Setelah panjang rantai mencapai 11 residu,
potongan yang terdiri dari 6-8 residu diputus oleh amilo-4:6 transferase dan
diletakkan kembali ke sebuah unit glukosil melalui ikatan -1,6. Kedua rantai terus
memanjang sampai cukup panjang untuk menghasilkan dua cabang baru. Proses ini
berlanjut hingga dihasilkan molekul yang bercabang lebat. Glikogen sintase, enzim
yang melekatkan residu glukosil dalam ikatan 1,4 merupakan pengatur langkah
dalam jalur ini.
Sintesis molekul primer glikogen baru juga terjadi. Glikogenin, protein tempat
melekatnya

glikogen,

melakukan

glikosilasi

sendiri

(autoglikosilasi)

dengan

melekatkan sebuah residu glukosil ke OH pada residu serin.

Penguraian glikogen
Diuraikan oleh dua enzim, glikogen fosforilase dan enzim pemutus cabang.

Enzim glikogen fosforilase mulai bekerja diujung ranta dan secara berturut-turut
memutuskan residu glukosil dengan menambahkan fosfat ke ikatan glikosidat
terminal, sehingga terjadi pelepasan glukosa 1-fosfat. Namun glikogen fosforilasi
tidak dapat bekerja pada ikatan glikosidat pada 4 residu glukosil yang terletak paling
dekat dengan titik cabang karena rantai cabang secara steris menghambat
82

perlekatan ke tempat katalitik enzim. Enzim pemutus cabang yang mengkatalisis

pengeluaran 4 residu yang terletak paling dekat dengan titik cabang, memiliki dua
aktivitas katalitik : enzim ini bekerja sebagai 4:4 transferase dan 1:6 glukosidase.
Sebagai 4:4 transferase, enzim pemutus cabang mula-mula mengeluarkan sebuah
unit yang mengandung 3 residu glukosa dan menambahkannya ke ujung rantai yang
lebih panjang melalui suatu ikatan -1,4. Satu residu glukosil yang tersisa dicabang
1,6 dihidrolisis oleh amilo-1,6-glukosidase dari enzim pemutus cabang, yang
menghasilkan glukosa bebas. Dengan demikian terjadi pebebasan glukosa dan
sekitar 7-9 residu glukosa 1-fosfat untuk setiap titik cabang.
Pengaturan Sintesi Dan Penguraian Glikogen
Pengaturan sintesis glikogen di jaringan yang berbeda bersesuaian dengan
glikogen masing-masing. Glikogen hati berfungsi terutama sebagai penyokong
glukoisa darah dalam keadaan puasa atau saat kebutuhan sangat meningkat, dan
jalur

penguraian

serta

sintesis

tersebut

diatur

terutama

oleh

perubahan

insulin/glikogen dan oleh kadar glukosa darah yang mencerminkan ketersediaan

glukosa dalam makanan.
Penguraian glikogen hari juga fiaktifkan oleh epinefrin yang dilepaskan
sebagai respon terhadap olahraga, hipoglikemia atau situasi stress lainnya dimana
terjadi peningkatan kebutuhan yang segera akan glukosa darah.
Sebaliknya diotot rangka, glikogen berfungsi sebagai cadangan unit glukosil
untuk pembentukan ATP dan oleh Ca 2+ yang dibebaskan selama kontraksi. Epinefrin
yang dibebaskan sevagai respon dari olahraga dan situasi stress lainnya juga
mengaktifkan glikogenolisis otot rangka. Dalam keadaan puasa simpanan glikogen
pada otot dalam keadaan istirahat dan sedikit.

83

METABOLISME GLUKOSA DI HATI: GLIKOLISIS DAN GLUKONEOGENESIS

Walaupun di sebagian besar jaringan glikolisis terutama berfungsi
menghasilkan ATP, namun di hati jalur ini memiliki fungsi tambahan yang berubah
sesuai keadaan fisiologis. Setelah maan, glikolisis menghasilkan karbon untuk
sintesis asam lemak di hati dan untuk pembentukan gliserol 3-fosfat, yang
bergabung dengan asam lemak untuk membentuk triasilgliserol yang disekresikan
dalam VLDL. Selama puasa, banyak reaksi dalam proses glikolisis berbalik sewaktu
hati menghasilkan glukosa untuk memperahankan kadar glukosa darah. Proses
pembentukan glukosa ini deisebut glukoneogenesis.
Glukoneogenesis yang terutama terjadi di hati adalah jalur untuk membentuk
glukosa dari senyawa bukan karbohidrat. Pada manusia prekursor glukosa yang
utama adalah laktat, gliserol dan asam amino terutama alanin. Kecuali tiga urutan
kunci, reaksi dalam glukoneogenesis merupakan kebalikan dari langkah pada
glikolisis. Urutan glukoneogenesis yang tidak menggunakan enzim glikolisis adalah
perubahan (a) piruvat menjadi fosfoenolpiruvat, (b) fruktosa 1,6-bifosfat menjadi
fruktosa 6-fosfat, dan (c) glukosa 6-fosfat menjadi glukosa. Langkah-langkah ini
memerlukan enzim pengatur.
METABOLISME GLUKOSA DI HATI
Bagi sebagian besar di jaringan di dalam tubuh, glukosa berfungsi sebagai
bahan bakar. Glukosa mertupakan bahan bakar utama untuk jaringan tertentu
seperti otak dan sel darah merah. Setelah makan, sumber glukosa darah adalah
makanan. Hati mengoksidasi glukosa dan menyimpan kelebihannya sebagai
glikogen. Hati juga menggunakan jalur glikolisis untuk mengubah glukosa menjadi
piruvat, yang menghasilkan karbon untuk sintesis asam lemak. Gliserol 3-fosfat yang
dihasilkan dari zat antara glikolitik, bergabung dengan asam lemak membentuk
triasilgliserol, yang disekresikan ke dalam darah dalam lipoprotein densitas sangat
rendah (very low density lipoproteins , VLDL). sSelama puasa, hati melepaskan
glukosa ke dalam darah sehingga jaringan yang bergantung pada glukosa tidak
mengalami kekeurangan energi. Dua mekanisme yang berperan dalam proses ini
adalah glikogenolisis dan glukoneogenesis. Hormon, terutama insulin dan glukagon,
menentukan apakah glukosa mengalir melalui jalur glikolisis atau apakah reaksi
terebut berbalik sehingga terjadi pembentukan glukosa melalui glukoneogenesis.

84

Gambar: 27.1. Glikolisis dan glukoneogenesis di hati. Jalur glukoneogenetik hampir

merupakan kebalikan jalur glikolitik, kecuali 3 urutan reaksi. Pada ketiga langkah ini, reaksi
GLIKOLISIS
dikatalisisoleh enzim yang berbeda. Kebutuhan energi dari reaksi ini berbeda, dan satu jalur
Pengaturan Glukokinase
dapat diaktifkan sementara jalur yang lain dihambat.
Glukokinase enzim hati yang melakukan fosforilarisasi glukosa, meiliki K m ntuk
glukosa. Oleh karena itu, enzim ini paling efektif setelah makan, saat kadar glukosa
di vena porta hepatis tinggi. Enzim ini diinduksi oleh insulin.
Pengaktifan Glikolisis oleh Fruktosa 2,6-Bisfosfat
85

Peningkatan kadar insulin dalam darah dan penurunan kadar glukagon dalam darah
(yaitu peningkatan rasio insulin/glukagon darah) setelah makan makanan tinggi
karbohidrat meningkatkan konsentrasi frukrosa 2,6-bisfosfat. Senyawa ini bukan
merupakan zat antara pada jalur glikolitik, tetapi suatu aktivator aosterik khusu
fosfofruktokinase-1 (PFK-1) yang bekerja seperti AMP. Konsentrasinya meningkat
didalam sel saat kadar insulin meningkat dan glukagon menurun yaitu setelah
makan-makanan tinggi karbohidrat.
Fruktosa

2,6-bifosfat

dihasilkan

dalam

jaringan

oleh

enzim

fosfofruktokinase2/fruktosa 2,6-bisfosfatase. Namanya yang luar biasa panjang

mengisyaratkan bahwa enzim ini memiliki fungsi ganda (yaitu bifungsional). Saat
rasio insulin/glukagon tinggi (setelah makan), enzim mengalami defosforilasi,
aktivitas fosfofruktokinase-2 meningkat dan enzim ini mensintesis fruktosa 2,6
bifosfat

dari

fruktosaa

6-fosfat

dan

ATP

(Gmbar

27.3).

Sewaktu

rasio

insulin/glukagon rendah (selama berpuasa), enzim mengalami fosforilasi oleh protein

kinase A. Fosforilasi meningkatkan aktivitas fosfatase dan menghambat aktifitas
kinase enzim bifungsional ini. Dan fruktosa 2,6-bifosfat diubah kembali menjadi
fruktosa 6 fosfat. Perhatikan bahwa reaksi ini bukan merupakan pemngembalian
sederhana

dari reaksi sintesis fruktosa 2,6-bifosfat. Sintesis menggunakan ATP,

tetapi perubahan fruktosa 2,6-bifosfat menjadi fruktosa 6-fosfatmengahsilkan fosfat

inorganik dan bukan ATP.
Walaupun fruktosa 2,6-bifosfat telah ditemukan disejumlah jaringan, fungsi enzim ini
hanya dipahami di hati (tempat fruktosa 2,6-bifosfat mengatur glikolisis dan
glukoneogenesis) dan jaringan adiposa (tempat fruktosa 2,6-bifosfat mengatur
glikolisis). Setelah makan-makanan tinggi karbohidrat fosfofruktokinase2/fruktosa
2,6-bisfosfatase mengalami defosforilasi. Akibatnya kadar fruktosa 2,6-bifosfat
meningkat, fosfofruktokinase-1 menjadi aktif, dan terjadi perasangan glikolisis,
sehingga glukosa diubah menjadi asam lemak di hati. Selama puasa kadar fruktosa
2,6-bifosfat menurun karena enzim bifungsional fosfofruktokinase2/fruktosa 2,6bisfosfatase mengalami fosforilasi dan berfungsi terutama sbagai suatu fosfatase.
Sewaktu kadar fruktosa 2,6-bifosfat rendah kecepatan glikolisis menurun karena
fosfofruktokinase-1 menjadi tidak diaktifkan. Pengaktifan fosfofruktokinase-1 oleh
fruktosa 2,6-bifosfat dan AMP bersifat sinerginetik (Gbr.27.4.). Glikolisis tidak hanya
86

harus menghasilkan karbon untuk sintesis asam lemak (dan untuk jalur biosintetik
lain), tetapi juga menghasilkan ATP untuk menjalankan proses tersebut.

Pengaturan Glikolisis
oleh

Piruvat Kinase
Glikolisis di hati juga

diatur oleh

kerja

insulin

dan

glukagon

pada

langkah

yang

dikatalisis

oleh

piruvat

(gmbr

27.5). Selama puasa,

kinase

glukagon
menyebabkan
pengaktifan

protein

kinase

A.

Selain

memfosforilasi

enzim

yang

berperan

dalam

metabolisme glikogen,
kinase

ini

juga

memfosforilasi

piruvat kinase, mengubahnya menjadi bentuk yang kurang aktif. Setelah makanmakanan tinggi karbohidrat, kadar insulin yang tinggi dan kadar glukagon yang
rendah menurunkan aktivitas protein kinase

A dan merangsang fosfatase yang

melakukan defosforilasi terhadap piruvat kinase. Dengan fosforilasi menyebabkan

piruvat kinase menjadi lebih aktif. Fungsi utama mekanisme pengaturan ini adalah
menghambat glikolisis selama puasa saat jalur yang sebaliknya glukoneogenesis
diaktifkan.
Piruvat kinase diaktifkan oleh fruktosa 1,6-bisfosfat. Mekanisme ini disebut
mekanisme feed forward dan mengaktifkan enzim yang mengkatalisis reaksi
87

berikutnya. Inhibitor alosentrik ATP dan alanin menurunkan aktivitas piruvat kinase,
saat jalur yang sebaliknya glukoneogenesis diaktifkan. (Gmbr.27.4)

GLUKONEOGENESIS
Glukoneogenesis, proses sintesis glukosa dari prekusor bukan karbohidrat,
terjadi terutama di hati pada keadaan puasa. Pada keadaan kelaparan yang ekstrim,
korteks ginjal juga dapat membentuk glukosa. Sebagian besar glukosa yang
dihasilkan oleh korteks ginjal digunakan oleh medula ginjal, tetapi sebagian glukosa
dpat masuk dalam aliran darah. Diawali dengan piruvat, sebagian besar langkah
pada glukoneogenesis adalah hanya kebalikan dari reaksi pada glikolisis
(Gmbr.27.6). Sebenarnya jalur-jalur berbeda hanya di tiga titik. Enzim yang berperan
dalam mengkatalisis reaksi ini diatur sedemikian rupa sehingga yang utama adalah
glikolisis atau glukoneogenesis, bergantung pada keadaan fisiologis.

88

Sebagian besar langkah glukoneogenesis menggunakan enzim yang

sama dengan enzim yang mengkatalisis proses glikolisis. Aliran karbo tentu saja
dalam arah yag berlawanan. Terdapat tiga urutan reaksi pada glukoneogenesis yang
berbeda dengan langkah padanan pada glikolisis. Ketiganya melibatkan perubahan
piruvat menjadi fosfenol piruvat (PEP) dan reaksi yang mengeluarkan fosfat dari
fruktosa 1,6-bifosfat untuk membentuk fruktosa 6 fosfat dan dari glukosa 6-fosfat
membentuk glukosa (lihat gbr. 27.6). Selama glukoneogenesis prubahan piruvat
menjadi fosfopiruvat dikatalisis oleh serangkaian enzim dan bukan satu enzim
seperti yang digunakan pada glikolisis. Reaksi yang mengeluarkan fosfat dari
fruktosa 1,6-bifosfat dan dari glukosa 6-fosfat masing-masing menggunakan sebuah
enzim yang berbeda dengan enzim padanan pada glikolisis. Walaupun selama
glikolisis terjadi penambahan fosfat oleh kinase yang menggunakan ATP, selama
glukoneogenesisfosfat dikeluarkan oleh fosfatase yng membebaskan P i. Dengan

89

demikian, langkah glukoneogenetik ini secara energetis lebih mudah terjadi daripada
apabila pada reaksi-reaksi tersebut dihasilkan ATP.
PREKURSOR PADA GLUKONEOGENESIS
Pada manusia, tiga sumber karbon yang utama adalah untuk
glukoneogenesis adalah laktat, gliserol dan asam amino terutama alanin. Laktat
dihasilkan oleh glikolisis anaerobik di jaringan misalnya otot yang sedang bekerja
atau sel darah merah. Gliserol dibebaskan dari simpanan triasilgliserol di jaringan
adiposa, dan asam amino terutama berasal dari simpanan asam amino di otot yang
mungkin berasal dari penguraian protein otot . Alanin, asam amino glukoneogenik
utama, dibenyuk d otot dari asam amino lain dan dari glukosa.
PEMBENTUKAN ZAT ANTARA GLUKONEOGENIK DARI SUMBER KARBON
Sumber karbon untuk glukoneogenesis membentuk piruvat, zat antara pada siklik
asam trikarboksilat (ATK), atau zat antara bagi glikolisis dan glikoneogenesis.
LAKTAT, ASAM AMINO DAN GLISEROL
Piruvat dibentuk di hati dari prekursor glukoneogenik yaitu laktat dan alanin. Laktat
dehidrogenase mengoksidasi laktat menjadi piruvat dan menghasilkan NADH dan
alanin aminotransferase mengubah alanin menjadi piruvat.
PROPIONAT
Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil, yang terutama diperoleh dari
sayuran dalam makanan, menghasilkan propionil KoA dari 3 karbon di ujung-w rantai
itu.
JALUR GLUKONEOGENESIS
PERUBAHAN PIRUVAT MENJADI FOSFOENOL PIRUVAT
Piruvat

mengalami

karboksiasi

oleh

piruvat

karboksilaseuntuk

membentuk

oksaloasetat. Enzim ini, yang memerlukan biotin, adalah katalisator reaksi

anaplerotik pada siklus asam trikarboksilat.
90

PERUBAHAN FOSFOENOLPIRUVAT MENJADI FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT

Langkah glukoneogenesis, selanjutnya berlangsung di sitosol. Fosfoebnolpiruvat
membalikkan langkah pada glikolisis untuk membentuk gliseraldehida 3-fosfat.
Untuk setiap 2 molekul gliseraldehida 3-fosfat yang terbentuk, 1 diubah menjadi
dihidroksiaseton fosfat (DHAP). Kedua triosa fosfat ini, DHAP dan gliseraldehida 3fosfat , berkondensasi untuk membentuk fruktosa 1,6-bifosfat melalui kebalikan dari
reaksi aldolase. Karena membnetuk DHAP, gliserol masuk ke dalam jalur
glukoneogenik pada tahap ini.
PERUBAHAN FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT MENJADI FRUKTOSA 6-FOSFAT
Enzim fruktosa 1,6 bifosfate membebaskan fosfat inorganik dari fruktosa 1,6-bifosfat
untuk membebaskan fruktosa 6-fosfat. Enzim glikolitik, fosfofruktokinase-1, tidak
mengkatalisis reaksi ini melainkan suatu reaksi yang melibatkan ATP. Dalam reaksi
glukoneogenetik berikutnya, fruktosa 6-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh
isomerase yang sama dengan isomerase digunakan pada glikolisis
PERUBAHAN GLUKOSA 6-FOSFAT MENJADI GLUKOSA
Glukoasa 6-fosfate memutuskan P1. Dari glukosa 6-fosfat dan membebaskan
glukosa bebas untuk masuk kedalam darah. Enzim glikolitik glukokinase yang
mengkatalisis reaksi sebaliknya memerlukan ATP.
Glukosa 6-fosfate terletak di membran retikulum endoplasma . Glukosa 6-fosfatase
digunakan tidak saja pada glukoneogenesis, tetapi juga untuk menghasilkann
glukosa darah dari pemecahan glikogen hati.

JALUR PENTOSA FOSFAT

Jalur pentosa fosfat merupakan jalur metabolisme alternatif untuk oksidasi
glukosa di mana tidak ada ATP yang dihasilkan. Produk utamanya adalah NADPH,
suatu pereduksi yang diperlukan dalam beberapa proses anabolisme (untuk
91

biosintesis asam lemak, kolesterol, dan steroid lain) dan ribosa-5 fosfat yang
merupakan komponen struktural nukleotida dan asam nukleat (Ribosa untuk
biosintesis asam nukleat).
Jalur pentosa fosfat merupakan jalur untuk sintesis tiga fosfat pentosa :
ribulosa 5 - fosfat, ribose 5 - fosfat, dan xylulose 5 - fosfat. Ribosa 5 fosfat
diperlukan untuk sintesis RNA dan DNA. Jalur pentosa fosfat/heksosa monofosfat
menghasilkan NADPH dan ribosa di luar mitokondria. Kepentingan lain jalur pentosa
fosfat berlangsung dalam jaringan hepar, lemak, korteks adrenal, tiroid, eritrosit,
kelenjar

mammae.

NADPH

juga

penting

dalam

detoksifikasi

obat

oleh

monooksigenase, reduksiglutation.
Lintasan pentosa fosfat merupakan jalur alternatif untuk metabolisme glukosa.
Lintasan ini tidak menghasilkan ATP, tetapi mempunyai dua fungsi utama, yaitu :
a. Produksi NADPH untuk sintesis reduktif seperti biosintesis asam lemak serta
steroid.
b. Mencegah stress oksidatif dengan mengubah H2O2 menjadi H2O dan jika
tidak terdapat NADPH, H2O2 akan di ubah menjadi radikal bebas hidroksin
yang akan menyerang sel.
Pada sel darah merah, kegunaan pertama dari NADPH adalah untuk
mereduksi bentuk disulfid dari glutathione menjadi bentuk sulfhydril, reduksi
glutathione ini adalah untuk mempertahankan struktur normal dari sel darah merah
dan untuk menjaga bentuk hemoglobin dalam bentuk Fe2+. NADPH pada hati dan
payudara digunakan untuk biosintesis asam lemak.
Reaksi pentosa fosfat terjadi dalam sitosol. Enzim pada lintasan pentosa
fosfat seperti pada glikolisis ditemukan di dalam sitosol. Seperti pada glikolisis,
oksidasi dicapai lewat reaksi dehidrogenasi, tetapi dalam hal lintasan pentosa fosfat,
sebagai akseptor hidrogen digunakan NADP+ dan bukan NAD+. Tidak ada ATP
yang digunakan ataupun diproduksi pada jalur ini.

92

Reaksi pada Jalur Pentosa Fosfat

Jalur ini pada dasarnya adalah jalan memutar ke jalur glikolisis yang dalam
perjalanannya menghasilkan NADPH. Glukosa 6-fosfat mengalami dekarboksilasi
pada fase pertama oksidatif dari jalur tersebut dan produk diubah kembali menjadi
zat antara glikolisis pada fase kedua nonoksidatif dari jalur tersebut.
a. Fase Oksidatif Jalur Pentosa Foasfat
Reaksi dehidrogenasi glukosa 6-fosfat menjadi 6-fosfoglukonat terjadi lewat
pembentukan 6-fosfoglukonolakton yang dikatalisis oleh enzim glukosa-6-fosfat
dehidrogenase, suatu enzim yang bergantung NADP. Hidrolisis 6-fosfoglukonolakton
dilaksanakan oleh enzim glukonolakton hidrolase.
Tahap

oksidasi

dehidrogenase,

yang

yang

kedua

dikatalisis

juga memerlukan

oleh

enzim

NADP+ sebagai

6-fosfoglukonat

akseptor hidrogen.

Dekarboksilase kemudian terjadi dengan pembentukan senyawa ketopentosa , yaitu

ribulosa 5-fosfat. Reaksi mungkin berlangsung dalam dua tahap melalui intermediate
3-keto-6-fosfoglukonat.

93

Secara singkat, reaksi pada proses ini adalah :

Glukosa 6-phosphat + 2 NADP+ +H2O ribulosa 5-phosphate + 2NADPH + 2H+ +
CO2
b. Fase Nonoksidatif Jalur Pentosa Fosfat
Pada fase yang kedua, ribulosa 5-fosfat dikonversi kembali menjadi glukosa 6fosfat oleh serangkaian reaksi yang terutama melibatkan dua enzim yaitu
transketolase dan transaldolase.
Ribulosa 5-fosfat kini berfungsi sebagai substrat bagi dua ennzim yang berbeda.
Ribulosa 5-fosfat 3-epimerase mengubah konfigurasi disekitar karbon 3 dari ribulosa
5 fosfat, dengan membentuk epimer xilulosa 5-pospat, yaitu senyawa ketopentosa
lainnya. Ribosa 5-fosfat ketoisomerase mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi
senyawa aldopentosa yang bersesuaian, yaitu ribosa 5-fosfat yang merupakan
precursor bagi residu ribosa yang diperlukan dalam sintesis nukleotida dan asam
nukleat.
Transketolase memindahkan unit dua-karbon yang terdiri atas karbon 1 dan 2
dari sebuah ketosa kepada atom karbon aldehid pada gula aldosa. Oleh karena itu,
enzim ini lam dan sekaligus mengonversi gula aldosa menjadi ketosa dengan
bertambahnya dua atom karbon. Reaksi tersebut memerlukan vitamin B, yaitu
tiamin.
Enzim transketolase mengatalisis proses pemindahan unit dua karbon dari
xilulosa 5 fosfat kepada ribulosa 5 fosfat yang menghasilkan ketosa sedoheptulosa
7-fosfat 7 karbon dan aldosa gliseraldehid 3-fosfat. Kedua produk ini kemudian
memasuki reaksi lainnya yang dikenal sebagai reaksi transaldolasi. Enzim
transaldolase memungkinkan pemindahan moietas dihidroksiaseton tiga - karbon
(karbon 1-3), dari ketosa sedoheptulosa 7-fosfat kepada aldosa gliseraldehid 3-fosfat
untuk membentuk ketosa fruktosa 6-fosfat dan aldosa eritrosa 4-fosfat empat
karbon.
Kemudian berlangsung reaksi selanjutnya yang sekali lagi melibatkan enzim
transketolase dengan xilulosa 5-fosfat berfungsi sebagai donor glikoaldehid. Pada
94

keadaan ini, eritrosa 4-fosfat yang terbentuk di atas bertindak sebagai akseptor , dan
hasil reaksinya adalah fruktosa 6-fosfat serta gliseraldehid 3-fosfat.
Rute Pembentukan Ribosa 5-Fosfat
Dalam kondisi fisiologis, reaksi dalam bagian nonoksidatif jalur pentosa fosfat semua
bersifat reversible. Dengan demikian, ribosa 5-fosfat untuk sintesis purin dan
pirimidin dapat dihasilkan dari zat antara jalur glikolitik, serta dari fase oksidatif jalur
pentosa fosfat. Urutan reaksi yang menghasilkan ribosa 5 fosfat dari glikolisis:
2 fruktosa-6 P + gliseraldehida-3-P -> 2 xilulosa-5-P + ribosa 5-P
2 xilulosa-5-P -> 2 ribulosa-5-P
2 ribulosa-5-P -> 2 ribosa-5-P
Untuk menghasilkan ribosa 5-fosfat dari jalur oksidatif:
Glukosa-6-P -> ribulosa-5-P -> ribosa-5-P
Ribosa 5-fosfat kemuadian masuk kedalam jalur untuk sintesis nukleutida dan tidak
membentuk zat antara glikolisis.

Peran Jalur Pentosa Fosfat dalam Pembentukan NADPH

Pada umumnya, fase oksidatif jalur pentosa adalah sumber utama NADPH
dalam sel. NADPH menghasilkan ekuivalen reduksi untuk reaksi biosintetik, dan
untuk reaksi oksidasi-reduksi yang berperan dalam perlindungan terhadap toksisitas
spesies oksigen reaktif. Sistem pertahananyang diperantai oleh glutation terhadap
stress oksidatif sering ditemukan pada semua jenis sel (termasuk sel darah merah),
dan kebutuhan akan NADPH untuk mempertahankan kadar glutation tereduksi
mungkin merupakan penyebab mengapa jalur pentosa fosfat terdapat di semua jenis
sel yang berbeda. NADPH juga digunakan untuk jalur anabolik, misalnya
pembentukan asam lemak, pembentukan kolestrol, dan pemanjangan rantai asam
lemak.
95

Masuknya glukosa 6-fosfat ke dalam jalur pentosa fosfat dikontrol oleh

konsentrasi NADPH di dalam sel. NADPH adalah inhibitor produk yang kuat bagi
glukosa 6-fosfat dehidroginease, enzim pertama dlam jalur tersebut. Di hati, sintesis
asam lemak dari glukosa adalah rute utama reoksidasi NADPH. Sintesis glukosa 6fosfat dehodroginease hati, seperti enzim kunci pada glikolisis dan sintesis asam
lemak, diinduksi oleh peningkatan rasio insulin setelah makan makanan tinggi
karbohidrat.
Jalur jalur yang memerlukan NADPH
-

Detoksifikasi :

Reduksi glutation yang teroksidasi

Monooksigenase sitokrom p450

Sintesis reduktif

Pembentukan asam lemak

Pemanjangan rantai asam lemak

Pembentukan kolestrol

Pembentukan neurotransmitter

Pembentukan nukleotida

96

JALUR UNTUK INTERKONVERASI GULA

Glukosa berada di pusat metabolism karbohidrat dan merupakan gula utama dalam
makanan. Gula lain dalam makanan diubah menjadi zat antara metabolism glukosa,
dan nasib gula-gula tersebut sejajar dengan nasib glukosa. Apabila diperlukan
karbohidrat selain glukosa untuk membentuk proteoglikan, gangliosida, dan
senyawa lain yang mengandung karbohidrat, karbohidrat tersebut disintesis dari
glukosa.
Fruktosa, gula paling banyak kedua yang terdapat dalam makanan orang
dewasa, masuk ke dalam tubuh terutama dalam bentuk monosakarida atau sebagai
bagian dari sukrosa. Gula ini di metabolis terutama di hati (dan sedikit di metabolis di
usus halus dan ginjal) oleh fosforilasi di posisi-satu dan perubahan menjadi zat
antara jalur glikolitik. Produk utama metabolismenya dalam hati meliputi piruvat,
laktat, glukosa, dan glikogen. Fruktosuria esensial (defisiensi fruktokinase) dan
intoleransi fruktosa herediter (suatu defisiensi aktivitas fruktosa 1-fosfat aldolase
pada aldolase B) adalah gangguan metabolism fruktosa herediter.
Gula diubah menjadi bentuk alcohol oleh aldose reduktase dalam jalur poliol.
Fruktosa dapat disintesis dari sorbitol, gula alcohol glukosa, di vesikula seminalis
dan jaringan lain. Di lensa mata, peningkatan kadar sorbitol pada diabetes mellitus
dan

galaktitol

(gula

alcohol

dari

galaktosa)

pada

galaktosemia

berperan

menimbulkan katarak.
Banyak

jalur

interkonversi

gula

atau

pembentukan

turunan

gula

menggunakan gula aktif yang melekat kenukleotida. UDP-Glukosa, misalnya dapat

mengalami

epimerisasi

menjadi

UDP-galaktosa,

dan

galaktosa

kemudian

dipindahkan ke glukosa untuk membentu laktosa di kelenjar payudara. UDP-Glukosa

juga dapat dioksidasi menjadi UDP-glukuronat, dan glukuranat dipindahkan ke
bilirubin atau suatu senyawa xenobiotic agar senyawa tersebut menjadi lebih mudah
larut dalam air dan lebih mudah diekskresi. Gula nukleotida juga memberikan residu
gula untuk membentuk ikatan glikosidat dengan protein dan untuk memperpanjang
rantai karbohidrat pada glikoprotein dan proteoglikan.
Galaktosa dimakan terutama sebagai laktosa. Galaktosa diubah menjadi
glukosa 1-fosfat melalui fosforilasi dan pengaktifan menjadi UDP-gula. Galaktosemia
klasik, suatu defisiensi galaktos itu ridili transferase, menyebabkan penimbunan
galaktosa 1-fosfat dan inhibisi metabolism glikogen dan jalur yang memerlukan
UDP-gula.
97

PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN DAN GLIKOLIPID

Selain berfungsi sebagai bahan bakar, karbohidrat sering melekat pada
protein dan lemak dari proteoglikan, glikoprotein dan glikolipid. Gugus karbohidrat ini
memilki banyak jenis fungsi yang berbeda. Proteoglikan terdiri dari sebuah protein
inti yang secara kovalen melekat pada banyak rantai linier glikosaminoglikan yang
panjang yang mengandung pengulangan rumit disakarida. Disakarida yang
berulang-ulang tersebut biasanya mengandung sebuah heksosmin dan asam uronat
dan gula ini sering bersulfat. Pembentukan proteoglikan berawal dari perlekatan gula
ke residu serin atau treonin protein. Kujung non pereduksi terjadi penambahan gula
secara sekuensial dengan UDP-gula berfungsi sebagai prekusor . Proteoglikan
disekresikan dari sel dn membentuk matriks ekstrasel (Gambar 30.1)

Letak proteoglikan, glikoprotein dan glikolipid. Protein yang mengandung

karbohidrat biasanya ditemukan diluar sel, di vesikel yang terbungkus membran
didalam sel, atau dimembran sel. Glikolipid terletak di membran sel.
Glikoprotein mengandung rantai karbohidrat yang berukuran

pendek

(oligosakarida) dan biasanya bercabang. Oligosakarida-oligosakarida ini umumnya

terdiri dari glukosa, galaktosa dan turunan aminonya. Selain itu sering dijumpai
manosa, L fukosa dan asam N-asetilneuraminat (NANA). Rantai karbohidrat tumbuh
melalaui penambahan gula secara sekuensial ke residu serin atau treonin pada
98

protein, UDP-Gula adalah prekusornya. Rantai karbohidrat bercabang juga dapat

melekat ke nitrogen amida asparagin pada protein. Dalam hal ini, rantai tersebut
disintesis pada dolikol fosfat dan kemudian dipindahkan ke protein. Glikoprotein
dijumpai dalam mukus, dalam darah, dikompartemen dalam sel (seperti lisosom),
dalam matriks ekstrasel, dan terbenam dalam membran sel dengan bagian
karbohidrat menonjol kedalam ruang ekstrasel.
Glikolipid termasuk dalam kelas sfingolipid. Glikolipid disintesis dari UDP-gula
yang menambahkan monosakarida secara sekuensial ke gugus hidroksimetil lemak
seramida . Glikolipid sering mengandung cabang-cabang asam N-asetilneuroaminat
yang terbentuk dari CMP-NANA . glikolipid ditemukan di membran sel dengan
bagian karbohidrat menojnjol dari permukaan sel. Karbohidrat ini, serta sebagian
dari karbohidrat glikoprotein , berfungsi sebagai faktor pengenalan sel.
Proteoglikan
Struktur dan fungsi
Proteoglikan dijumpai di dalam cairan sinovium sendi, cairan vitreosa mata,
dinding arteri dan tulang serta tulang rawan. Proteoglikan adalah komponen utama
matriks ekstrasel atau bahan dasar (ground substance), suatu bahan gelatinosa
yang membentuk jala antara sel-sel. Proteoglikan berinteraksi dengan protein dalam
matriks, misalnya kolagen, dan elastin (yang memiliki peran struktural), fibronektin
(yang berperan dalam adhesi dan migrasi sel) dan laminin (yang ditemukan di
lamina basalis, misalnya glomerulus ginjal).
Proteoglikan
adalah
protein
yang

mengandung

banyak

rantai

glikosaminoglikan. Glikosaminoglikan adalah polisakarida panjang tidak bercabang

yng tersusun dari pengulangan unit-unit disakarida. Disakarida yang berulang-ulang
tersebut biasanya mengandung asam uronat dan heksosamin dan sering bersulfat.
Akibatnya mereka membawa muatan negatif, terhidrasi dan berfungsi ebagai
pelumas. Setelah dibentuk, proteoglikan disekresikan dari sel dengan demikian
proteoglikan berfungsi diluar sel. Karena rantai glikosaminoglikan yang panjang dan
bermuatan negatif saling tolak-menolak, proteoglikan menempati tempat yang
sangat luas dan berfungsi sebagai saringan molekular, menentukan substansi mana
yang akan mendekati dan meninggalkan sel. Sifat proteoglikan juga berperan
menghasilkan kekenyalan pada substansi seperti tulang rawan, sehingga substansi
tersebut dapat mengalami reekspansi dan kompresi.
Terdapat paling sedikit tujuh jenis glikosaminoglikan yang berbeda dalam
monosakarida yang terdapat yang terdapat dalam unit disakarida yang berulang99

ulang-kondroitin sulfat, dermatan sulfat, heparin, hparin sulfat, asam hialuronat dan
keratan sulfat I dan II. Kecuali asam hialuronat, glikosaminoglikan terikat ke protein,
biasanya melekat secara kovalen ke residu serin atau treonin . Keratan sulfat I
melekat ke asparagin.
Pembentukan
Komponen protein proteoglikan dibentuk di retikulum endoplasma. Protein
masuk ke dalam lumen organel, tempat terjadinya glikolisis awal. UDP-Gula
berfungsi sebagai prekusor yang menambahakan unit-unit gula, satu per satu, mulamula ke protein lalu ke ujung non pereduksi rantai karbohidrat yang sedang tumbuh.

Perlekatan glikosaminoglikan ke protein. Gula tersebut berikatan dengan

residu serin atau treonin pada protein. A dan B mencerminkan gula pada disakarida
yang berulang-ulang. Glikolisasi berlansung mula-mula di lumen retikulum
endoplasma dan kemudian di kompleks golgi. Setelah dibentuk proteoglikan
disekresikan dari sel. Strukturanya mirip dengan sikat pembersih botol, dengan
banyak rantai glikosaminoglikan memanjang dari inti protein (gambar 30.6).
Proteoglikan dapat membentuk agregasi berukuran besar dan melekat secara
nonkovalen melalui suatu protein penghubung ke asam hialuronat. Proteoglikan
berinteraksi dengan protein fibrnektin yang melekat ke protein membrn sel integrin.
Serat-serat kolagen yang berikatan silang juga berhubungan dengan kompleks ini
membentuk matriks ekstrasel (gambar 30.8)

100

Tabel 1 Beberapa fungsi spesifik glikosaminogen

Glikosaminoglikan
- Asam hialuronat

Fungsi
- Migrasi sel dalam: embriogenesis, morfogenesis,
penyembuhan luka

Kondroitin sulfat

Pembentukan tulang, tulang rawan, kornea

Keratan sulfat

Kejernihan kornea

Dermatan sulfat

Kejernihan kornea, Pengikatan LDL ke dinding

plasma

Heparin

Antikoagulan

(mengikat

antitrombin

III),

Menyebabkan pelepasan lipoprotein lipase dari

dinding kapiler
-

Heparin sulfat

Komponen fibroblas kulit dan dinding aorta,

sering ditemukan dipermukaan sel.

GLIKOPROTEIN
101

Struktur dan Fungsi

Glikoprotein mengandung rantai karbohidrat jau lebih pendek daripada
proteoglikan.

Rantai

oligosakarida

ini

sering

bercabang-cabang

dan

tidak

mengandung disakarida yang berulang-ulang. Sebagian besar protein dalam darah

adalah glikoprotein. Protein-protein tersebut berfungsi sebagai hormon, antibodi,
enzim (emasuk beerperan dalam pembekuan darah) dan sebagai komponen
struktural matriks ekstrasel. Kolagen mengandung unit-unit galaktosil dan disakarida
yang terdiri dari galaktosil-glukosa yang melekat pada residu hidroksilisin. Sekresi
penghasi mukus, misalnya musin liur adalah glikoprotein. Walaupaun sebagian
besar glikoprotein disekresikan dari sel, namun sebagian glikoprotein mengalami
segregasi dalam lisosom

tempat glikoprotein tersebut berfungsi sebagai enzim

lisosom yang menguraikan berbagai jenis bahan intrasel dan ekstrasel.terbentuk

glikoprotein lain seperti protein sekretorik, tetapi bagian hidrofobik protein tetap
melekat kemembran sel sedangkan karbohidrat menonjol kedalam ruang ekstrasel
(Gambar 30.11). glikoprotein ini berfungsi sebagai reseptor bagi senyawa seperti
hormon, sebagai protein transpor, dan sebagai tempat pengenalan sel-ke-sel dan
perlektan sel. Bakteri dan virus juga berikatan dengan tempat-tempat ini.

GLIKOLIPID
Struktur dan Fungsi
102

Glikolipid

adalah

turunan

lemak sfingosin.

Sfingolipid

ini

mencakup

serebrosida dan gangliosida. Mereka mengandung seramida, dengan gugus

karbohidrat melekat kegugus hidroksimetilnya. Glikolipid berperan dalam komunikasi
antar sel. Oligosakarida yang komposisinya identik terdapat pada glikolipid dan
glikoprotein yang berhubungan dengan membran sel, tempat oligosakarida berfungsi
sebagai faktor pengenalan sel.

DAFTAR PUSTAKA
Dawn., et al. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta: EGC

METABOLISME LEMAK
103

Lipid adalah molekul-molekul biologis yang tidak larut di dalam air tetapi larut di
dalam pelarut-pelarut organik.
Asam lemak merupakan sekelompok senyawa hidrokarbon yang berantai panjang
dengan gugus karboksilat pada ujungnya. Asam lemak memiliki empat peranan
utama. Pertama, asam lemak merupakan unit penyusun fosfolipid dan glikolipid.
Molekul-molekul amfipatik ini merupakan komponen penting bagi membran
biologi.Kedua, banyak protein dimodifikasi oleh ikatan kovalen asam lemak, yang
menempatkan protein-protein tersebut ke lokasi-lokasinya pada membran . Ketiga,
asam lemak merupakan molekul bahan bakar. Asam lemak disimpan dalam bentuk
triasilgliserol, yang merupakan ester gliserol yang tidak bermuatan. Triasilgliserol
disebut juga lemak netral atau trigliserida. Keempat, derivat asam lemak berperan
sebagai hormon dan cakra intrasel.
Sebagian besar lemak yang terdapat di dalam tubuh akan masuk ke
dalam kategori asam lemak dan triasilgliserol; gliserofosfolipid dan sfingolipid:
eikosanoid; kolesterol, garam empedu, dan hormone steroid; derta vitamin
larut lemak. Lemak-lemak ini memiliki satu sifat yang sama: relative tidak larut
dalam air.
Asam lemak yang disimpan sebagai triasiligriserol, berfungsi sebagai
bahan bakar, dan merupakan sumber utama energy tubuh. Gliserofosfolipid,
yang mengandung asam asam lemak ester, ditemukan di membrane dan
dalam lipoprotein darah antarmuka (interface) antara komponen lemak
struktur struktur tersebut dengan air di sekelilingnya. Lemak lemak
membrane ini membentuk sawar hidrofobik di antara kompartemen
kompartemen subselular serta antara konstituen konstituen sel dan
lingkungan ekstrasel. Asam lemak polyunsaturated yang mengandung 20
karbon membentuk eikolsanoid; lipid ini mengatur banyak proses di dalam
sel.
Kolesterol berperan menstabilkan lapis ganda (bilayer) fosfolipid pada
membrane. Kolesterol berfungsi sebagai prekusor garam garam empedu.
Senyawa mirip detergen yang berfungsi dalam proses pencernaan dan
penyerapan lemak. Kolesterol juga berfungsi sebagai prekusor hormone

104

steroid yang memiliki banyak fungsi, termasuk mengatur metabolism,

pertumbuhan, dan reproduksi.
Vitamin larut lemak adalah lemak yang berperan dalam aneka ragam
fungsi seperti penglihatan, pertumbuhan, dan diferensasi ( vitamin A ),
pembekuan darah ( vitamin K ), pencegahan kerusakan oksidatif pada sel
( vitamin E ), dan metabolism kalsium ( vitamin D 0.
Trigliserol, lemak utama dalam makanan, terutama dicerna di dalam
lumen usus. Produk produk pencernaan tersebut diubah kembali menjadi
trigliserol di dalam sel epitel usus, yang lalu dikemas dalam liprotein yang
dikenal sebagai kilomikron, dan dieskresikan ke dalam limfe. Akhirnya
kilomikron masuk ke dalam darah dan berfungsi sebagai salah satu
lipoprotein untama dalam darah.
Lipoprotein berdensitas sangat rendah ( very low density lipoproteins,
VLDL ) dibentuk di hati, terutama dari karbohidrat makanan. Lipogenesis
merupakan proses perubahan glukosa menjadi asam lemak, yang kemudian
mengalami esterifikasi ke gliserol untuk membentuk trigliserol yang terkemas
dalam VLDL dan disekresikan ke luar hati.
Triasiligliserol pada kilomikron dan VDl dicerna oleh lipoprotein lipase
( LPL), suatu enzim yang melekat pada sel endotel kapiler. Asam asam lemak
yang dibebaskan kemudian diserap oleh otot dan jaringan lain untuk di
oksidasi menjadi CO2 dan air untuk menghasilkan energy. Setelah makan,
asam lasam lemak ini diserap oleh jaringan adipose dan disimpan sebagai
trigliserol. ( Marks, Dawn B. 2000 )

Fungsi lipid
Ada beberapa fungsi lipid di antaranya:
1. Sebagai penyusun struktur membran sel
Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran materialmaterial.
2. Sebagai cadangan energi
Lipid disimpan sebagai jaringan adiposa
3. Sebagai hormon dan vitamin

105

Hormon mengatur komunikasi antar sel, sedangkan vitamin membantu regulasi

proses-proses biologis
Jenis-jenis lipid
Terdapat beberapa jenis lipid yaitu:
1. Asam lemak, terdiri atas asam lemak jenuh dan asam lemak tak jenuh
2. Gliserida, terdiri atas gliserida netral dan fosfogliserida
3. Lipid kompleks, terdiri atas lipoprotein dan glikolipid
4. Non gliserida, terdiri atas sfingolipid, steroid dan malam

Asam lemak
Rentang ukuran dari asam lemak adalah C 12 sampai dengan C24. Ada dua macam
asam lemak yaitu:
1. Asam lemak jenuh (saturated fatty acid)
Asam lemak ini tidak memiliki ikatan rangkap
2. Asam lemak tak jenuh (unsaturated fatty acid)
Asam lemak ini memiliki satu atau lebih ikatan rangkap

106

Asam-asam lemak penting bagi tubuh

Simbol

Nama

numerik

Umum

Struktur

Keteranga
n
Sering
terikat
dengan
atom N
terminal

14:0

Asam
miristat

CH3(CH2)12COOH

dari
membran
plasma
bergabung
dengan
protein
sitoplasmik
Produk
akhir dari

16:0

Asam
palmitat

CH3(CH2)14COOH

sintesis
asam
lemak
mamalia

16:1D9

18:0

18:1D9

18:2D9,12

18:3D9,12,15

Asam
palmitoleat
Asam
stearat
Asam
oleat
Asam
linoleat
Asam

CH3(CH2)5C=C(CH2)7COOH

CH3(CH2)16COOH

CH3(CH2)7C=C(CH2)7COOH
Asam
CH3(CH2)4C=CCH2C=C(CH2)7COOH

lemak
esensial

CH3CH2C=CCH2C=CCH2C=C(CH2)7CO

Asam
107

linolenat

OH

arakhidon

esensial
Prekursor

Assam
20:4D5,8,11,14

lemak

CH3(CH2)3(CH2C=C)4(CH2)3COOH

at

untuk
sintesis
eikosanoid

Gliserida netral (lemak netral)

Gliserida netral adalah ester antara asam lemak dengan gliserol. Fungsi dasar dari
gliserida netral adalah sebagai simpanan energi (berupa lemak atau minyak). Setiap
gliserol mungkin berikatan dengan 1, 2 atau 3 asam lemak yang tidak harus sama.
Jika gliserol berikatan dengan 1 asam lemak disebut monogliserida, jika berikatan
dengan 2 asam lemak disebut digliserida dan jika berikatan dengan 3 asam lemak
dinamakan trigliserida. Trigliserida merupakan cadangan energi penting dari sumber
lipid.
Apa yang dimaksud dengan lemak (fat) dan minyak (oil)? Lemak dan minyak
keduanya merupakan trigliserida. Adapun perbedaan sifat secara umum dari
keduanya adalah:
1. Lemak
-

Umumnya diperoleh dari hewan

Berwujud padat pada suhu ruang

Tersusun dari asam lemak jenuh

2. Minyak
-

Umumnya diperoleh dari tumbuhan

Berwujud cair pada suhu ruang

Tersusun dari asam lemak tak jenuh

Fosfogliserida (fosfolipid)

108

Lipid dapat mengandung gugus fosfat. Lemak termodifikasi ketika fosfat mengganti
salah satu rantai asam lemak.
Penggunaan fosfogliserida adalah:
1.

Sebagai komponen penyusun membran sel

2.

Sebagi agen emulsi

Lipid kompleks
Lipid kompleks adalah kombinasi antara lipid dengan molekul lain. Contoh penting
dari lipid kompleks adalah lipoprotein dan glikolipid.
Lipoprotein
Lipoprotein merupakan gabungan antara lipid dengan protein.
Ada 4 klas mayor dari lipoprotein plasma yang masing-masing tersusun atas
beberapa jenis lipid, yaitu:

Perbandingan komposisi penyusun 4 klas besar lipoprotein

1. Kilomikron
Kilomikron berfungsi sebagai alat transportasi trigliserid dari usus ke jaringan
lain, kecuali ginjal
2. VLDL (very low - density lypoproteins)
VLDL mengikat trigliserid di dalam hati dan mengangkutnya menuju jaringan
lemak
3. LDL (low - density lypoproteins)
LDL berperan mengangkut kolesterol ke jaringan perifer
4. HDL (high - density lypoproteins)
HDL mengikat kolesterol plasma dan mengangkut kolesterol ke hati.
109

Lipid non gliserida

Lipid jenis ini tidak mengandung gliserol. Jadi asam lemak bergabung dengan
molekul-molekul non gliserol. Yang termasuk ke dalam jenis ini adalah sfingolipid,
steroid, kolesterol dan malam.
Sfingolipid
Sifongolipid adalah fosfolipid yang tidak diturunkan dari lemak. Penggunaan primer
dari sfingolipid adalah sebagai penyusun selubung mielin serabut saraf. Pada
manusia, 25% dari lipid merupakan sfingolipid.
Kolesterol
Selain fosfolipid, kolesterol merupakan jenis lipid yang menyusun membran plasma.
Kolesterol juga menjadi bagian dari beberapa hormon.
Kolesterol berhubungan dengan pengerasan arteri. Dalam hal ini timbul plaque pada
dinding arteri, yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah karena arteri
menyempit, penurunan kemampuan untuk meregang. Pembentukan gumpalan
dapat menyebabkan infark miokard dan stroke.

Kortison

110

Malam/lilin (waxes)
Malam tidak larut di dalam air dan sulit dihidrolisis. Malam sering digunakan sebagai
lapisan pelindung untuk kulit, rambut dan lain-lain. Malam merupakan ester antara
asam lemak dengan alkohol rantai panjang.

Ester antara asam lemak dengan alkohol membentuk malam

Metabolisme lipid
Lipid yang kita peroleh sebagai sumber energi utamanya adalah dari lipid netral,
yaitu trigliserid (ester antara gliserol dengan 3 asam lemak). Secara ringkas, hasil
dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang
masih berupa monogliserid. Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal
(vena porta) menuju hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur
ini.

Struktur miselus. Bagian polar berada di sisi luar, sedangkan bagian non polar
berada di sisi dalam

Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka
diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam
sel epitel usus (enterosit). Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera
dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk gelembung yang
111

disebut kilomikron. Selanjutnya kilomikron ditransportasikan melalui pembuluh limfe

dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron
ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa.

Struktur kilomikron. Perhatikan fungsi kilomikron sebagai pengangkut trigliserida

Simpanan trigliserida pada sitoplasma sel jaringan adiposa

Di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, kilomikron segera dipecah menjadi asamasam lemak dan gliserol. Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut,
dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini
dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid,
trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk ditransportasikan
menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan
ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan

oleh albumin ke

jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty
acid/FFA).
Secara ringkas, hasil akhir dari pemecahan lipid dari makanan adalah asam lemak
dan gliserol. Jika sumber energi dari karbohidrat telah mencukupi, maka asam lemak
mengalami esterifikasi yaitu membentuk ester dengan gliserol menjadi trigliserida
112

sebagai cadangan energi jangka panjang. Jika sewaktu-waktu tak tersedia sumber
energi dari karbohidrat barulah asam lemak dioksidasi, baik asam lemak dari diet
maupun jika harus memecah cadangan trigliserida jaringan. Proses pemecahan
trigliserida ini dinamakan lipolisis.
Proses oksidasi asam lemak dinamakan oksidasi beta dan menghasilkan asetil KoA.
Selanjutnya sebagaimana asetil KoA dari hasil metabolisme karbohidrat dan protein,
asetil KoA dari jalur inipun akan masuk ke dalam siklus asam sitrat sehingga
dihasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA
dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan
sebagai trigliserida.
Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA. Asetil KoA mengalami
kolesterogenesis

menjadi

kolesterol.

Selanjutnya

kolesterol

mengalami

steroidogenesis membentuk steroid. Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak
juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan
aseton).

Proses

ini

dinamakan

ketogenesis.

Badan-badan

keton

dapat

menyebabkan gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis

metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian.

113

Diet

Trigliserida

Esterifikasi

Lipolisis

Steroid

Asam lemak

Lipid

Gliserol
Karbohidrat

Lipogenesis

Steroidogenesis

Oksidasi beta
Kolesterogenesis

Kolesterol

Protein
Asetil-KoA + ATP

Ketogenesis

Aseto asetat

Siklus asam sitrat

hidroksi butirat

ATP

Aseton

H2O
CO2

Ikhtisar metabolisme lipid

Metabolisme gliserol
Gliserol sebagai hasil hidrolisis lipid (trigliserida) dapat menjadi sumber energi.
Gliserol ini selanjutnya masuk ke dalam jalur metabolisme karbohidrat yaitu
glikolisis. Pada tahap awal, gliserol mendapatkan 1 gugus fosfat dari ATP
membentuk gliserol 3-fosfat. Selanjutnya senyawa ini masuk ke dalam rantai
respirasi membentuk dihidroksi aseton fosfat, suatu produk antara dalam jalur
glikolisis.

114

Reaksi-reaksi kimia dalam metabolisme gliserol

Oksidasi asam lemak (oksidasi beta)

Untuk memperoleh energi, asam lemak dapat dioksidasi dalam proses yang
dinamakan oksidasi beta. Sebelum dikatabolisir dalam oksidasi beta, asam lemak
harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi asil-KoA. Dengan adanya ATP dan Koenzim
A, asam lemak diaktifkan dengan dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase
(Tiokinase).

Aktivasi asam lemak menjadi asil KoA

Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang. Asam
lemak rantai panjang ini akan dapat masuk ke dalam mitokondria dengan bantuan
senyawa karnitin, dengan rumus (CH3)3N+-CH2-CH(OH)-CH2-COO-.

115

116

Mekanisme transportasi asam lemak trans membran mitokondria melalui

mekanisme pengangkutan karnitin

karnitin
Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalamAsilmitokondria
dijelaskan sebagai

berikut:

Karnitin
KoA

Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan dikatalisir oleh
enzim tiokinase.

Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim karnitin palmitoil
transferase I yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil
Asil-KoA
karnitin. Setelah menjadi asil karnitin,
barulah senyawa tersebut bisa menembus

membran interna mitokondria.

Pada membran interna mitokondria terdapat enzim karnitin asil karnitin

translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan
karnitin keluar.

Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA
dengan dikatalisir oleh enzim karnitin palmitoiltransferase II yang ada di
membran interna mitokondria menjadi Asil Koa dan karnitin dibebaskan.

Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam
proses oksidasi beta.

Karnitin palmitoil transferase I

Dalam oksidasi beta, asam lemak masuk ke dalam rangkaian siklus dengan 5
tahapan proses dan pada setiap proses, diangkat 2 atom C dengan hasil akhir
berupa asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat. Dalam
proses oksidasi ini, karbon asam lemak dioksidasi menjadi keton.
Asil-KoA sintetase
(Tiokinase)

Asil-KoA

117

Oksidasi karbon menjadi keton

Keterangan:
Frekuensi oksidasi adalah ( jumlah atom C)-1
Jumlah asetil KoA yang dihasilkan adalah ( jumlah atom C)

Oksidasi asam lemak dengan 16 atom C. Perhatikan bahwa setiap proses

pemutusan 2 atom C adalah proses oksidasi dan setiap 2 atom C yang diputuskan
adalah asetil KoA.

118

119

Aktivasi asam lemak, oksidasi beta dan siklus asam sitrat

Telah dijelaskan bahwa asam lemak dapat dioksidasi jika diaktifkan terlebih dahulu
menjadi asil-KoA. Proses aktivasi ini membutuhkan energi sebesar 2P. (-2P)
Setelah berada di dalam mitokondria, asil-KoA akan mengalami tahap-tahap
perubahan sebagai berikut:
1. Asil-KoA diubah menjadi delta 2-trans-enoil-KoA. Pada tahap ini terjadi rantai
respirasi dengan menghasilkan energi 2P (+2P)
2. delta2-trans-enoil-KoA diubah menjadi L(+)-3-hidroksi-asil-KoA
3. L(+)-3-hidroksi-asil-KoA diubah menjadi 3-Ketoasil-KoA. Pada tahap ini terjadi
rantai respirasi dengan menghasilkan energi 3P (+3P)
4. Selanjutnya terbentuklah asetil KoA yang mengandung 2 atom C dan asil-KoA
yang telah kehilangan 2 atom C.

Dalam satu oksidasi beta dihasilkan energi 2P dan 3P sehingga total energi satu kali
oksidasi beta adalah 5P. Karena pada umumnya asam lemak memiliki banyak atom
C, maka asil-KoA yang masih ada akan mengalami oksidasi beta kembali dan
kehilangan lagi 2 atom C karena membentuk asetil KoA. Demikian seterusnya
hingga hasil yang terakhir adalah 2 asetil-KoA.
Asetil-KoA yang dihasilkan oleh oksidasi beta ini selanjutnya akan masuk siklus
asam sitrat.

Penghitungan energi hasil metabolisme lipid

Dari uraian di atas kita bisa menghitung energi yang dihasilkan oleh oksidasi beta
suatu asam lemak. Misalnya tersedia sebuah asam lemak dengan 10 atom C, maka
kita memerlukan energi 2 ATP untuk aktivasi, dan energi yang di hasilkan oleh
oksidasi beta adalah 10 dibagi 2 dikurangi 1, yaitu 4 kali oksidasi beta, berarti
hasilnya adalah 4 x 5 = 20 ATP. Karena asam lemak memiliki 10 atom C, maka
asetil-KoA yang terbentuk adalah 5 buah.

120

Setiap asetil-KoA akan masuk ke dalam siklus Krebs yang masing-masing akan
menghasilkan 12 ATP, sehingga totalnya adalah 5 X 12 ATP = 60 ATP. Dengan
demikian sebuah asam lemak dengan 10 atom C, akan dimetabolisir dengan hasil -2
ATP (untuk aktivasi) + 20 ATP (hasil oksidasi beta) + 60 ATP (hasil siklus Krebs) =
78 ATP.
Sebagian

dari

asetil-KoA akan

berubah

menjadi

asetoasetat,

selanjutnya

asetoasetat berubah menjadi hidroksi butirat dan aseton. Aseto asetat, hidroksi
butirat dan aseton dikenal sebagai badan-badan keton. Proses perubahan asetilKoA menjadi benda-benda keton dinamakan ketogenesis.

Proses ketogenesis

121

Lintasan ketogenesis di hati

Sebagian dari asetil KoA dapat diubah menjadi kolesterol (prosesnya dinamakan
kolesterogenesis) yang selanjutnya dapat digunakan sebagai bahan untuk disintesis
menjadi steroid (prosesnya dinamakan steroidogenesis).

122

Gambar Lintasan kolesterogenesis

Sintesis asam lemak
Makanan bukan satu-satunya sumber lemak kita. Semua organisme dapat mensintesis asam lemak sebagai cadangan energi jangka panjang dan sebagai
penyusun struktur membran. Pada manusia, kelebihan asetil KoA dikonversi menjadi
ester asam lemak. Sintesis asam lemak sesuai dengan degradasinya (oksidasi
beta).
Sintesis asam lemak terjadi di dalam sitoplasma. ACP (acyl carrier protein)
digunakan selama sintesis sebagai titik pengikatan. Semua sintesis terjadi di dalam
kompleks multi enzim-fatty acid synthase. NADPH digunakan untuk sintesis.
Tahap-tahap sintesis asam lemak ditampilkan pada skema berikut.

123

Tahap-tahap sintesis asam lemak

Penyimpanan lemak dan penggunaannya kembali
Asam-asam lemak akan disimpan jika tidak diperlukan untuk memenuhi kebutuhan
energi. Tempat penyimpanan utama asam lemak adalah jaringan adiposa. Adapun
tahap-tahap penyimpanan tersebut adalah:
- Asam lemak ditransportasikan dari hati sebagai kompleks VLDL.
- Asam lemak kemudian diubah menjadi trigliserida di sel adiposa untuk disimpan.
- Gliserol 3-fosfat dibutuhkan untuk membuat trigliserida. Ini harus tersedia dari
glukosa.
- Akibatnya, kita tak dapat menyimpan lemak jika tak ada kelebihan glukosa di dalam
tubuh.

Dinamika lipid di dalam sel adiposa. Perhatikan tahap-tahap sintesis dan degradasi
trigliserida

124

Jika kebutuhan energi tidak dapat tercukupi oleh karbohidrat, maka simpanan
trigliserida ini dapat digunakan kembali. Trigliserida akan dipecah menjadi gliserol
dan asam lemak. Gliserol dapat menjadi sumber energi (lihat metabolisme gliserol).
Sedangkan asam lemak pun akan dioksidasi untuk memenuhi kebutuhan energi
pula (lihat oksidasi beta).

125

DAFTAR PUSTAKA
Guyton AC, Hall JE, 1996, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi IX, Penerjemah:
Setiawan I, Tengadi LMAKA, Santoso A, Jakarta: EGC
http://www.biology.arizona.edu\biochemistry,

2003,

The

Biology

Project-

Biochemistry
http://www.bioweb.wku.edu\courses\BIOL115\Wyatt,

2008,

WKU

Bio

113

Biochemistry
http://www.gwu.edu\_mpb, 1998, The Metabolic Pathways of Biochemistry, Karl J.
Miller
http://www.ull.chemistry.uakron.edu\genobc,

2008,

General,

Organic

and

Biochemistry
http://www.wiley.com\legacy\college\boyer\0470003790\animations\electron_transpo
rt,

2008,

Interactive

Concepts

in

Biochemistry:

Oxidative

Phosphorylation
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, 2003, Biokimia Harper, Edisi
XXV, Penerjemah Hartono Andry, Jakarta: EGC
Stryer L, 1996, Biokimia, Edisi IV, Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah
Bagian Biokimia FKUI), Jakarta: EGC
Supardan, 1989, Metabolisme Lemak, Malang: Lab. Biokimia Universitas Brawijaya
Champe P C PhD , Harvey R A PhD. Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry
2nd .1994 , page 171 186.
Lehninger A, Nelson D , Cox M M .Principles of Biochemistry 2nd 1993
Murray R K, et al. Harpers Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America 2000 :
Stryer L .1995. Biochemistry 4th , page 603 623 .
RUSDIANA METABOLISME ASAM LEMAK 2004 Digitized by USU digital library 8
126

Marks, Dawn B. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar : Sebuah Pendekatan Dasar.

Jakarta. EGC. Bagian VI. Hal 479.

127