MAKALAH OBAT- OBAT KEMOTERAPI dan TOKSIKOLOGI

Oleh: 1. Atma Triyaningsih (201010420311003) 2. Rika Anggrayny (201010420311007) 3. Emy Harianti Akbar (201010420311026) 4. Toriq Aziz (20101042031100) 5. Farida Nirmala (201010420311035) 6. Namira Hidayat (201010420311045)

PSIK 3A FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena dengan taufiq dan hidayah-Nya, makalah dengan judul Obat - obat kemoterapi dan Toksikologi dapat diselesaikan. Selama dalam proses penyelesainnya, penulis banyak memperoleh bantuan dari berbagai pihak, baik secara langsung maupun tidak langsung. Oleh karena itu, dalam kesempatan ini penulis menyampaikan terima kasih. Penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun demi kesempurnaan makalah ini. Penulis hanya dapat berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat dan dicatat Allah SWT sebagai amal saleh.

Malang, Desember 2011

Penulis

BAB 1 PEMBAHASAN 1.1. Jenis Obat - Obat Kemoterapi 1.1.1. Kemoterapi kanker Pengobatan dari kanker membutuhkan banyak tipe yang berbeda pada obat pada beberapa target yang berbeda Kanker sel pada roda kinetik a. sel roda kinetik: populasi sel kanker kinetik dan kanker sel yang roda sangat penting determinanya pada aksi dan penggunaan klinik dari obat antikanker. Banyak obat antikanker beraksi sangat spesifik terutama pada sel tumor yang berjalan pada perputaran. Roda sel yang spesifik CCS dan lainnya (roda sel ccs obat yang biasanya lebih aktif pada spesifik fase dari roda sel dan ccs obat yang secara faktanya sangat efektif ketika proporsi sangat luas pada sel sel tumor yang mengalami proliferasi ketika pertumbuhan dari fraksi sangat tinggi. b. Hipotesa log-kill: cytotoxic obat eraksi dengan kinetik pemesanan yang pertam, diberi sebuah dosis yang mebunuh sebuah proporsi yang konstan dari populasi sel yang lebih dari sel yang jumlah sel yang konstan. Log-kill hipotesis ditujukan pada besarnya sel tumor dibunuh oleh obat anti kanker adalah fungsi logaritmik. Banyaknya dosis yang sama dikurangi dengan banyaknya jumlah sel oleh 3 besarnya pemesanan. c. Resistensi pada obat antikanker: obatnya sangat resistensi dengan problem yang utama pada kanker kemoterapi . mekanisme dari resistensi termasuk keterangan dibawah ini. 1. Penambahan perbaikan DNA: sebuah penambahan dari rating DNA yang diperbaiki pada sel tumor dapat sangat bertanggung jawab untuk kelangsungan dan sangat penting pada kasus dari kebanyakan alkilating agen dan cisplatin. 2. formasi dari agen yang terperangkap: kebanyakan sel tumor bertambah pada produksinya dari thiol yang ditangkap oleh agen agen (glutathione) yang mana berinteraksi dengan obat antikanker yang reactive untuk spesies dari elektrophilic. Mekanisme ini sangat resis ten terlihat dengan alkylating akting bleomycin, cisplatin dan anthracyclines

3. perubahan pada target enzyme: perubahan pada sensitivitas dari sebuah target enzym, dihydrofolate eduktase dan penamahan sintesis dari enzim adalah mekanisme resistesi dari tumor sel pada methrotrexate. 4. pengurangan aktivasi dari obat awal adalah resistensi dari antimetabolite (mercaptopurine thioguanine) dan pyrimidine antimetabolite (cytarabine, fluorouracil) dapat menghasilkan dari pengurangan aktivitas pada sel tumor resistensi pada kebanyakan purine dan piyrimidine anti metabolite 5. inaktivasi dari obat antikanker: penambahan aktivitas dari enzi dapat untu mengaktivasi obat antikanker dan mekanisme dari sel tumor resistensi pada kenanyakan purine dan pyrimidine antimetabolites. 6. pengurangan akumulasi obat: bentuk dari multi obat resistensi termasuk penambahan ekspresi dari gen normal (MDRI gen) untuk sebuah permukaan sel glycoprotein (pglycoprotein)transportasi molekul ini termasuk pada pengeluaran akselerasi dari banyak obat antikanker pada resistensi sel.

Alkylating agen Alkilating agen termasuk nitrogen mustard (chloramucil,cyclophosphamide,

mechlorethamine), nitrosurea (carmustine (BCNU),lomustine (CCNU) dan alkylsulfonates (busulfan) obat-obat lain yang beraksi pada bagian dari alkilating agen termasuk cisplatin, dacarbazin procarbazine. Alkylating agen adalah CCNS obat. Mereka membentuk reaktive dari molekuler spesies yang alkylating nucleophilik grup pada DNA basis, secara partikular terdiri dari N-7 posisi dari guanine. Ini memimpin pada basis, abnormal basis memperbaiki , dan DNA strand memutus rantai umur, sel tumor sangat resisten pada obat yang terjadi melalui pertambahan dari perbaikan DNA, mengurangi permeabilitas obat , atau produksi dari trapping agen seperti thiols. A.Cyclophosphamide: 1. pharmakokinetik: sitokrom hepatik dari P450 bermediasi pada biotransformasi dari cyclophosphamide yang dibutuhkan pada aktivitas antitumor. Satu dari pemecahan produk adalah acrolein.

2. penggunaan klinik: penggunaan dari cyclophosphamide termasuk non-hodkin limfoma, payudara dan ovarian kanker dan neuroblastoma. 3. Toksisitas: gastrointestinal adalah keadaan yang sangat berbahaya, myelosuppresion dan alopecia dan pembalikan yang diinginkan efeknya. Hemorrhagik cistitis karena formasi dari acrolen boleh dikurangi oleh hidrasi yang hebat dan dengan penggunaan dari mercaptoethanesulfonate (mesna). Cyclophosphamide boleh juga menyebabkan kardiak disfungsi, toksisitas pulmonar dan sebuah sindrom dari ketidaksesuaian sekresi ADH. B. Mechloretamine: 1. Mechanisme dan farmakokinetik : mechloretamine secara spontan membagi badan pada reaktive sitotoksik produk 2. Penggunaan klinik: mechloretamine adalah yang terbaik digunakan pada MOPP regimen untuk penyakit hodgkin. 3. Toksisitas : penggunaan gastrointestinal yang berlebih, myelosupresi dan alopecia adalah biasa, mechloretamine ditandai sebagai aksi yang penting C. Carmustin (BCNU) dan lomustin (CCNU) 1. Farmakokinetik: BCNU dan CCNU adalah nitrourea dengan lipofilik yang tinggi dan berfasilitasi pemasukkan dari CNS 2. penggunaan secara klinik: BCNU dan CCNU digunakan untuk menamah pengobatan pada tumor otak. 3. toksisitas: efek yang merugikan termasuk gastrointestinal yang berlebihan, melosupresi dan CNS disfungsi. D. Ciplatin dan Carboplatin 1. farmakokinetik: Cisplatin digunakan secara intravena, obat yang didistribusikan pada kebanyakan jaringan dan dibersihkan tanpa perubahan oleh ginjal. 2. penggunaan klinik: Cisplatin biasanya digunakan sebagai komponen dari regimen untuk testicular karsinoma untuk kanker dan bladder, paru-paru dan ovarium. Carboplatin mempunyai penggunaan yang sama.

3. Toksisitas: Cisplatin menyebabkan gastrointestinal yang berlebihan dan toksisitas hematopoietin yang ringan dan ini ada toksisitas syaraf (perifer neuritis dan kerusakan syaraf akustik) dan nephrotoksik. Kerusakan renalis boleh dikurangi dengan penggunaan mannitol yang dipaksa dengan hydrasi. Carboplatin adalah nephrotoksik yang kurang lebih dari cisplatin dan sangat kurang diskai sehingga menyebabkan kehilangan rambut, tetapi hal tersebut mempunyai aksi myelosupresi aksi. E.Procarbazin: 1. mekanisme: Procarbazin adalah merupakan agen yang reaktif yang membentuk hydrogen peroxide, yang mana membangkitkan radikal bebas yang menyebabkan DNA strand. 2. farmakokinetik: procarbazine sangat aktif secara oral dan mempenetrasi pada kebanyakan jaringan termasuk cairan cerebrospinal yang dieliminasi melalui metabolisme hepatik. 3. penggunaan klinik: penggunaan utama pada obat yang komponennya dari MOPP regimen untuk penyakit Hodgkin 4. toksisitas: proarbazine adalah myelosupresi yang menyebabkan gastrointestinal iritasi, CNS disfungsi, perifer neuropathy dan reaksi kulit. Procarbazine mencegah banyak enzim termasuk MAO dan itu yang termasuk pada oat metabolisme hepatik. Disulfiram yang disukai reaksinya terjadi dengan ethanol adalah obat yang leukemogenik.

F. agen alkylating yang lain Busulfan kadang-kadang digunakan pada penggunaan myelogenous leukemia kronik. Yang menyebabkan insufisiensi adrenal, fibrosis pulmonary dan pigmentasi kulit. Dacarbazin digunakan pada penyakit Hodgkin yang merupakan bagian dari regimen ABVD. Yang menyebabkan alopecia, kruam pada kulit, gastrointestinal yang berlebihan, myelosupresi, phototoksisitas dan sindrom seperti flu.

Antimetabolit-antimetabolit Antimetabolit yang similr secara struktural pada ikatan endogen dan yang antagonist adalah asam folic (methotrexate), purines (mercaptopurine,thioguanine) atau pyrimidine

(fluorouracil, cytarabine), antimetabolite antimetabolit adalah obat CCS yang secara primer pada fase S dari siklus sel. Mereka mempunyai aksi pada DNA jalur sintetik. Pada penambahan sitoktoksik efek pada sel neoplastik. Antimetabolitnya juga mempunyai aksi immunospresi. Kebanyakan penggunaan dari antimetabolit pada penyakit neoplastik. A.Methotrexate: 1. Mekanisme aksi dari resistensi: methotrexate adalah sebuah substrat untuk dan inhibisi dari dihydrofolate reduktase. Aksi ini memimpin pada pengurangan sintesis dari thymidylate, yaitu purine nucleotida, dan asam amino dan apa yang demikian tercampur dengan asam nukleat dan metabolisme protein. Formasi dari derivat polyglutamate derivative adalah methotrexate yang muncul untuk menjadi aksi cytotoxic yang sangat penting. Sel tumor sangat resisten pada mekanisme termasuk pengurangan dari akumulasi obat, perubahan pada sensitivitas obat atau aktivitasnya dari dihydrofolate reductase dan pengurangan dari formasi polyglutamat. 2. Farmakokinetik: Oral dan intravena administrasinya dari methotrexate menghasilkan jaringan pada istribusinya kecuali pada CNS. Methotrrexate tidak dimetabolisasi, dan itu dibersihkan dan tidak bergantung pada pembersihan fungsi renal. Hidrasi cukup memadai yang dibutuhkan untuk mencegah crystallization pada tubula renalis. 3. penggunaan klinik: Methotrexate adalah efektif choriocarcinoma, akut leukemia, non hodgkin dan kutaneus T sel lymphoma dan kanker payudara. Methotrexate digunakan juga pada rheumatoid arthritis dan psoriasi 4. toksisitas: sebagai efek yanag biasa termasuk sumsum tulang supresi dan efek toksik pada kulit dan gastrointestinal mucosa (mukositis). Efek toksik dari methrotexate adalah sel normal yang boleh dikurangi dengan administrasi dari asam folinic (leucovorin). Strategi ini disebut penyelamatan leucovorin. Penggunaan yang lama dari methotrexate memimpin pada hepar toksisitas dan pada infiltrasi pulmonal dan fibrosisnya, salisilat, NSAIDs, sulfonamides, dan sulfonylureas mempertinggi toksisitas dari methotrexate. B. Mercaptopurine (6-MP) dan Thioguanine (6TG) 1. Mekanisme aksi dan resistensinya: Mercaptopurine dan Thioguanine adalah purine antimetabolit . Keduanya adalah obat yang diaktivasi denan hypoxanthine-guanine. Phosphoribosyltransferase (HGPRTase) pada nucleotida yang sitotoksik yang mencegah

beberapa mekanisme dari enzim yang memasuki purine metabolism. Resistensi sel tumor yang sudah dikurangi aktivitasya oleh (HGPRT ase, atau mereka boleh menambah pada produksinya dari alkaline phosphatase yang mengaktivasi toksik nukleotida. 2. Farmakokinetik: Mercaptopurine dan Thioguanine mempunyai boavaibilitas oral yang disebabkan metabolisme lintas pertama dengan enzim hepatik. Metabolisme ini adalah 6- MP oleh xanthine oksidase yang diinhibisi oleh allopuroinol. 3. Pengunaan klinik: purine antimetabolite digunakan terutama pada akut leukemia dan chronik myelocytic leukemia. 4. Toksisitas: pada sumsum tulang supresi mencapai dosis limit tetapi disfungs dari hepatic juga terjadi (Cholestasis, jaundice,nekrosis). C. Cytarabine (Ara-C): 1. Mekanisme aksi dan resisteni: Cytarabine( Cytosine arabinoside) adalah pyrimidine antimetabolit. Obat yang diaktivasi oleh kinase pada AraCTP, sebuah inhibitor dari DNA polimerase. Semua antimetabolite, cytarabine adalah yang paling spesifik untuk S fase dari sel tumor. Resistensi pada cytarabine dapat terjadi sebagai hasil dari pengurangan atau pengambilan conversinya pada AraCTP. 2. Pharmakokinetiks: Obat yang digunakab secara parenteral dan intravena yang pendek pemasukannya bleh mencapai level yang lumayan dari cerebrospinal cairan. Ara-C ieliminasi via metabolisme hepatik. 3. penggunaan klinik: Cytarabine adalah yang penting pada regimen untuk pengobatan dari akut leukemia. 4. Toksisitas: Ara-C menyebabkan gastrointestinal iritasi dan myelosupresi. Peninggian dosis memimpin pada neurotoksisitas dari cerebral fungsi dan perifer neuritis. D. Fluorouracil (5-Fu): 1. Mekanismenya: fluorouracil dibiotransformasi pada % fluoro 2 deoxyuridie 5 monophosphate (5-Fdump) yang mana mencegah thymidylate sintesis dan memimpin pada kematian thymineless dari sel. Tumor sel sangat resisten mekanismenya termasuk pengurangan aktivasi dari %fu , ditambahkan pada thymidylate sintesis aktvitas dan mengurangi sensitivitas obat dari enzim ini.

2. farmakokinetik: ketika diberi secara intravena, fluorouracil secara lebar ddistribusikan termasuk pada cairan cerebrospinal. Eliminasi dari metabolisme yang pertama. 3. Penggunaan klinik: fluorouracil digunakan pada kantun kemih, payudara dan usus besar, kepala, leher yang biasa digunakan secara topical untuk keratose dan sel basal superfisial karsinoma. 4. Toksisitas: gastrointestinal yang berlebihan, myelosupresi dan alopecia adalah yang biasa.

Alkaloid Plant Yang paling penting pada CCS obat adalah Vinca alkaloids (vinblastine, vincristine), podophylotoksin (etoposide, teniposide) dan taxanes (paclitaxel, dicetaxel). A.vinblistine dan Vincristine 1. mekanismenya: Vinblistine dan vincristine adalah rancun gabungan yang mana mencegah pertemuan dari tubulin dimer pada microtubula, memblok formasi dari mitotik spindle. Mereka beraksi secara primer pada fase M dari kanker litik sel. Resistensi boleh terjadi dari penambahan pengeluaran dari oat dari tumor sel melalui tranporter membran obat. 2. Farmakokinetik: keduanya obat boleh diberi secara parenteral, mereka mempenentrasi kebanyakan jaringan kecuali cairan cerebrospinal. Keduanya telah dibersihkan secara utama melalui ekstresi biliar. 3. penggunaan klinik: Vincristine adalah componen dari MOPP dan COP kombinasi obat regimennya digunakan pada akut leukemia, lympoma, wilms tumor dan choriocarcinoma. Vinblastin adalah komponen dari ABVD regimen untuk penyakit Hodgkin dan digunakan untuk lymphoma yang lain, neuroblastoma, testicular carsinoma dan kaposis sarcoma. 4. Toksisitas: Vinblastine menyebabkan myelosupresi yang serius tetapi mempunyai neurotoksik akssi dan bolh menyebabkan areflexia, perifer neuritis dan paralytic ileus. B. Etoposide dan teniposide 1. Mekanisme: Etoposide menambah degradasi dari DNA, yang sangat mungkin melalui VIA interaksi dengan topoisomerase II yang juga mencegah mitokondria transport elektron. Obat

yang kebanyakan aktif pada s akhir dan dan G2 yang pertama muncul pada fase dari litik sel. Teniposide adalah sebuah analog dengan pharmakologik karakteristik yang sama. 2. Farmakokinetik: etoposide yang diabsorbsi dengan baik setelah administrasi oral dan didistribusi pada kebanyakan jaringan. Eliminasi dari etoposide terutama melalui ginjal, dan dosis sari reduksinya harus dibuat pada pasien dengan perbaikan ginjal. 3. Penggunaan klinik: beberapa agen digunakan pada kombinasi dari obat dan regimen untuk terapi dari paru-paru (sel kecil), prostat dan carcinoma testicular. 4. toksisitas: etoposide dan tenoposide adalah gastrointestinal iritan dan menyebabkan alopecia dan sumsum tulang supresi. D.Paclitaxel dan docetaxel 1. Mekanisme: Paclitaxel dan docetaxel adalah racun spindel dan yang beraksi dengan berbeda dari vinca alkaloid yang mencegah microtuba pada pertemuan di monomer tubulin. 2. Farmakokinetik: Paclitaxel dan docetaxel diberikan secara intravena. 3. Penggunaan klinik: Taxane digunakan pada tingkat lebih tinggi dari kanker payudara dan kanker ovarian. 4. Toksisitas: Paclitaxel digunakan menyebabkan neutropenia, thrombocytopenia dan insiden tertinggi dari perifer neuropathy dan kemungkinan hipersensitivitas reaksi selama diinfus. Docetaxel menyebabkan neurotoksisitas dan sumsum tulang depresi.

Antibiotik-antibiotik Kategori dari antineoplastik obat dibuat untuk beberapa struktur yang tidak sama pada agenagen, termasuk doxorubicin, daunorubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin dan mithramycin. A.doxorubicin dan daunorubicin: 1. mekanisme-mekanisme: Anthracycline ini dapat berinteraksi antara pasangan basis yang mencegah topoisomerase 2 dan menyebabkan radikal bebas. Mereka memblok sintesis dari

RNA dan DNA yang menyebabkan DNA strand. Membran yang mengalami disrupsi juga terjadi antracyclineine adalah CCNS obat. 2.Farmakokinetik: Doxorubicin dan daunorubicin boleh diberikan secara intravena. Mereka dimetabolisme di hati dan produksi-produksinya dieksresi pada kantung empedu dan urine (berwarna merah bukan hematuria). 3. Penggunaan klinik: Doxorubicin adalah komponen dari ABVD regimen yang digunakan pada pengobatan dari myelomas, sarcoma dan payudara, endometrium, paru-paru, dan ovarium juga kanker thyroid, penggunaan utama dari daunorubicin adalah pada penggunaan dari akut leukemia yang dibuktikan untuk penggunaan pada akut myelogenase leukemia. 4. leukemia: keduanya obat menyebabkan sumsum tulang supresi, gastrointestinal yang berlebihan dan alopecia yang berat. Kebanyakan dari mereka adalah efek khusus yang merugikan dari cardiotoksisitas yang mana termasuk inisial electrocardio grafik abnormalitas (dengan kemungkinan dari arrythmia) yang dengan lambat berkembangnya kardiomyopathy dan gagal jantung kongestif. Dexarozane adalah radikal bebas yang diburu boleh untuk melindungi terhadap toksisitas dari jantung . Formulasi liposomal dari doxorubicin boleh sedikit sekali toksisitas cardionya. C. Bleomcin Blemycin adalah percampuran dari glycopeptida yang mengontrol radikal bebas yang mana bergabung dengan DNA menyebabkan putusnya DNA dan menghambat sintesis DNA. Bleomycin adalah sebuah obat CCS yang aktif pada fase G2 dari sel-sel tumor. Farmakokinetik: Bleomycin juga digunakan secara parenteral dan diinaktivasikan secara parenteral dan diinaktivasi dari amino peptidase tetapi kebanyakan pembersihan yang lengkap dari obat juga terjadi. Penggunaan klinik: Bleomycin adalah komponen dari regimen obat untuk penyakit hodgkin dan kanker testicular. Itu juga digunakan untuk pengobatan dari lymphoma dan untuk sel squamosa kanker. Toksisitas: toksisitasnya dari bleomycin termasuk disfungsi pulmonar( Pneumonitis, fibrosis) yang mana mengembangkan lambatnya dan limitnya dosis. Hipersensitivitas reaksi (panas dingin, anaphylaxis) adalah hal yang biasa, banyaknya reaksi dari mukokutans (alopecia, blister, formasi dan hyperkeratosis).

C.dactinomycin Mekanisme dan farmakokinetik: Dactinomycin adalah CCNS obat yang

menggabungkan double strand DNA dan mencegah bergantungnya DNA pada sintesis RNA, Dactinomycin boleh diberikan secara parenteral dan keduanya merupakan obat lengkap dan metabolit-metabolitnya dieksresikan melalui kantung empedu. Penggunaan klinik : Dactinomycin digunakan pada melanoma dan tumor wilms. Toksisitas : Obat ini mengunakan supresi dari sumsum tulang, reaksi kulit dan iritasi gastrointestinal. D.Mitomycin 1. Mekanisme dan farmakokinetik: Mitomycin adalah sebuah CCNS obat yang dimetabolisme dengan enzim-enzim hati untuk membentuk alkylating agen yang berhubungan dengan link-link DNA. Mitomycin diberikan secara intravena dan cepat melalui hepatik metabolisme. 2. Penggunaan klinik: mytomicin beraksi terhadap hypoxic sel-sel tumor dan digunakan untuk kombinasi regimen pada adenocarcinoma pada cervix, lambung pankreas dan paruparu. 3. toksisitas: Mitomycin menyebabkan myelosupresi yang berat dan tokssitas pada jantung, hati dan paru-paru juga ginjal.

BAB II KESIMPULAN Berbagai macam obat kemoterapi dapat digunakan dalam pengobatan kanker, guna mempercepat penyembuhan digunakan kombinasi antara berbagai jenis obat kemoterapi seperti antimetabolit, alkaloid tanaman, antibiotic, agen- agen hormonal dan berbagai macam obat anti kanker lannya.

DAFTAR PUSTAKA

Katzung, Bertram G. 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta. Salemba Medika.