PRINSIP KEMOTERAPI PADA KANKER

ANAK
Sutaryo
Secara umum pengobatan kanker terdiri dari pengobatan bedah, radioterapi dan
kemoterapi. Karena prevalensi leukemia dan limfo ma pada anak cukup tinggi,
maka kemoterapi menjadi urutan pertama.
Kemoterapi kanker anak saat ini mempunyai arti sangat penting karena telah
berhasil menaikkan angka kesembuhan kanker anak. Pengaruh obat terhadap perj
alanan kanker tergantung dari jenis obat, dosis, cara pemberian, lama pemberian,
farmakokinetik, biologi tumor, ketersediaan obat, dan toleransi tubuh. Kejadian
clearance (pembersihan) obat antar pasien bervariasi sangat besar. Perbedaan
tersebut, meskipun dengan dosis yang sama, clear-ance berkisar antara du a
sampai sepuluh kali lipat. Kali ini akan berpengaruh pada kadar obat dalam
plasma dan dalam sel kanker dengan segala efek baik dan buruknya.

Dasar pemberian kemoterapi

Obat anti kanker yang sekarang ini digunakan secara klinis mempunyai efek sitos
tatik dengan cara mempengaruhi sintesis ata u fungsi DNA. Titik tangkap obat
kemoterapi terhadap sel tumor dapat dibagi menj adi 12 titik tangkap, terutama
peran dalam menghambat atau merusak siklus sel kanker.

Kemoterapi tunggal dan kombinasi

Pada masa awal pengobatan kanker, kemoterapi yang digunakan adalah
kemoterapi tunggal. Setahap demi setahap dosis kemoterapi tunggal berubah menj
adi kemoterapi kombinasi. Kemudian dibuktikan bahwa kemoterapi kombinasi
mempunyai keberhasilan yang lebih tinggi. Pada umumnya terapi kombinasi
menggunakan beberapa obat dengan titik tangkap yang berbeda. Meskipun
keberhasilan kemoterapi kombinasi lebih baik, tetapi harus dipikirkan sungguh-
sungguh tentang efek samping yang lebih berat dari pada kemoterapi tunggal.
Keberhasilan kemoterapi kombinasi banyak dipengaruhi oleh sensitifitas terhadap
obat, dan efek sinergis dari kombinasi tersebut.

Kemoterapi ajuvan
Kemoterapi ajuvan berarti kemoterapi tambahan terhadap pengobatan utama.
Misalnya pada tumor Wilms, terapi utama adalah pembedahan. Pasca
pembedahan diberikan kemoterapi tambahan, atau kemoterapi ajuvan. Dengan
kemoterapi ajuvan angka kesembuhan lebih tinggi. Hal tersebut climungkinkan
karena kemoterapi ajuvan dapat membunuh sel kanker yang tercecer waktu
operasi, dan sel-sel mikrometastasis yang tidak kelihatan secara klinis.
Tabel Vl.1-1. Kemoterapi antineoplastik
Kemoterapi pra-bedah
Pada keadaan tertentu, misalnya pacla neuroblastoma dan tumor Wilms,
cliperlukan kemoterapi pra-bedah. Hal tersebut climaksuclkan untuk mengecilkan
volume tumor, dan secepatnya menangkal mikrometastasis. Kemoterapi pra-
beclah juga berguna sebagai tinclakan pencegahan kalau ada sel yang tercecer
karena ruptur atau pecahan massa tumor waktu dilakukan tindakan operasi.
Kemoterapi dosis tinggi
Kemoterapi dosis tinggi adalah kemoterapi dengan dosis yang tidak lazim.
Sebagai contoh, dosis metotreksat biasanya 30 mg/m2/kali pemberian peroral
pada leukemia limfoblastik akut, tetapi pada fase konsolidasi digunakan 2000 -
8000 mg/m2. Tentang batasan berapa dosis yang diberikan sehingga dinamakan
dosis tinggi belum ada kesepakatan. Oleh karena itu ada istilah dosis tengah,
dosis tinggi, dosis mega.
Penggunaan metotreksat dosis tinggi dimaksudkan untuk sebanyak mungkin
inematikan sel kanker. Tujuan lain adalah untuk mengurangi sifat resistensi sel
kanker terhadap metotreksat. Kalau pada dosis biasa obat anti kanker melewati
membaran sel secara difusi aktif, pada penggunaan dosis tinggi menjadi difusi
pasif karena tingginya kadar obat diluar sel.

Karena penggunaan obat dengan dosis tinggi akan merusak sel normal maka
keberadaan obat di dalam tubuh harus segera dieliminasi. Pada penggunaan dosis
tinggi metotreksat, pada waktu tertentu setelah pemberian obat tersebut harus
segera diberikan leukovorin. Apabila terlambat pemberian leukovorin berakibat
timbulnya deperesi sumsum tulang, dan kerusakan sel epitel yang ditunjukkan
dengan gejala stomatitis yang berat.

Kemoterapi untuk saraf pusat

Kemoterapi untuk saraf pusat menjadi sangat penting setelah diketahui bahwa
salah satu tempat relaps pada leukemia limfoblastik akut adalah di meningen dan
otak. Secara statistik ternyata kanker pada saraf pusat merupakan tumor padat
yang paling sering dijumpai pada anak. Pada leukemia , selain relaps pada saraf
pusat juga terdapat relaps pada testis. Pada saraf pusat ada sistem sawar otak
sedang di testis tidak ada. Sistem sawar otak tersebut dibentuk oleh sel endotel
kapiler yang padat.
Oasis obat anti kanker yang biasa digunakan tidak dapat menembus atau
sangat sedikit yang dapat melewati sistem sawar otak. Untuk keperluan tersebut
diperlukan dosis tinggi. Pemberian dosis metotreksat dan arabinose yang tinggi
dapat menghasilkan konsentrasi obat yang cukup untuk membunuh sel kanker di
sistem saraf pusat. Kadar obat di cairan liquor serebrospinalis tidak selalu sesuai
dengan kadar obat di dalam tumor. Seperti pada penggunaan etoposide, kadar di
dalam tumor dapat 20 kali lebih tinggi dibanding dengan kadar di dalam liquor
serebrospinalis. Demikian pula dengan penggunaan carboplatin.
Pada tumor otak sistem tersebut tidak selalu ada pada seluruh kapiler darah di
dalam tumor ; hanya ada beberapa bagian kapiler yang mempunyai sistem
tersebut. Hal ini menjadikan farmakokinetik obat anti kanker otak ada yang
spesifik, berbeda dengan kanker organ lain. Penetrasi obat ke tumor otak
dipengaruhi oleh besar molekul, kelarutan dalam lemak, dan muatan elektris.
Ikatan obat dengan protein tidak begitu berperanan pada penetrasi obat karena
molekulnya terlalu besar untuk dapat melewati sistem sawar otak.
Resistensi obat
Kegagalan suatu kemoterapi, seperti halnya pada penggunaan antibiotika,
mungkin diakibatkan oleh adanya resistensi. Resistensi itu dapat terjadi terhadap
beberapa obat anti kanker, disebut multidrug resistance (MOR).
Resistensi terhadap obat banyak dideteksi dengan cara MIT (metilthiazol
tetrazolium bromide )assay.

Toksisitas berbagai macam kemoterapi

Toksisitas dipengaruhi oleh sifat antiproliferasi dari obat anti kanker. Obat anti
kanker akan merusak sel yang mempunyai aktivitas proliferasi yang berlebih,
seperti sumsum tulang dan sel epitel mukosa. Karena itu pada kemoterapi sudah
dapat diduga akan timbul depresi sumsum tulang, alopesia, dan mukositis.
Tabel Vl.1-2. Toksisitas obat kemoterapi

Kardiotoksisitas
Toksisitas terhadap jantung paling banyak karena penggunaan antrasiklin.
Toksisitas akut sete lah pemberian antrasikilin berupa gejala aritmia. Toksisitas
jangka lama berupa kardiomiopati. Kejadian kardiomiopati akan meningkat
setelah pemberian dosis kumulatif adriamisin 450mg/m2 dan daunorubisin
600mg/m2.
Cara yang sangat sensitif untuk memeriksa kardiomiopati akibat antrasiklin
adalah mengadakan biopsi miokard, untuk melihat perubahan morfologik sel
jantung. Pemeriksaan non invasif seperti ekhokardiografi dan angiografi
radionuklir yang seringkali digunakan, tidak dapat memprediksi secara tepat
adanya kardiomiopati. Dianjurkan untuk menghentikan pemberian antrasiklin
kalau hasil pemeriksaan ekhokardiografi menunjukkan fraksi ejeksi kurang dari
50%, atau kalau menurun dibandingkan dengan baseline lebih dari 10%.
Dilaporkan dexrazoxane (ICRF-187) dapat mengurangi efek kardiomiopati
akibat antrasiklin pada anak. Tetapi efek pengurangan tersebut hanya terjadi pada
fase awal, bukan pada fase akhir kardiomiopati.
Toksisitas pulmonal
Bleomisin adalah obat anti kanker yang paling sering menimbulkan toksisitas
pada anak, tetapi obat ini relatif jarang digunakan pada anak. Lesi yang terjadi
adalah penumonitis interstitial dengan infiltrat peradangan di alveoli, interstitial,
edema intraalveolar, pembentukan membran hialin pulmonal, dan fibrosis
interstitial subsequent. Progresifitas fibrosis tetap berlanjut meskipun obat sudah
dihentikan. Kejadian tergantung pada dosis. Pada dosis lebih dari 450 IU/m2
insidens fibrosis antara 10-20%. Baik tingginya tekanan oksigen maupun iradiasi
pulmonal mungkin akan lebih memperbesar kerusakan paru-paru.
Selain bleomisin, kerusakan paru-paru juga dapat terjadi pada penggunaan
carmustin dan busulfan, juga berupa pneumonitis interstitial.

Toksisitas renal

Toksisitas renal berupa kerusakan tubuler sering dijumpai terutama karena

penggunaan cisplatin, metotreksat dosis tinggi, ifosfamid, siklofosfamid, dan
vinkristin.
Pencegahan kerusakan dilakukan dengan cara hidrasi dan pemberian diuretika
; disamping itu hati-hati dengan penggunaan obat yang bersifat nefrotoksik,
misalnya aminoglikosida.

Siklofosfamid dan vinkristin menyebabkan hiponatremia. Ifosfamid

menyebabkan gagal ginjal akut, fungsi tubular renal menjadi terganggu.
Sebaiknya hati-hati juga dalam penggunaan obat - obatan yang bersifat
nefrotoksik.
Pada umumnya gangguan pada ginjal akan membaik lebih dari 2-3 minggu,
setelah obat dihentikan.

Toksisitas hepar

Toksisitas hepar yang disebabkan oleh metotreksat dosis tinggi berupa kenaikan
ensim tran-saminase. Metotreksat juga menyebabkan fibrosis sampai sirosis.
Kolestasis intrahepatik disebebkan oleh sitosin arabinoside dan 6-mercaptopurin.
Veno-occlusive disease (hepatomegali-ikterus-asites) dapat disebabkan oleh
actinomisin-D dan busulfan dosis tinggi.

Toksisitas saraf

Kejadian ini hampir dijumpai pada semua penggunaan anti kanker. Pada anak
umumnya disebabkan oleh vinkristin. Neurotoksisitas perifer meliputi sensorik
dan motorik, disertai rasa nyeri. Refleks tendon dalam dan parestesi juga sering
muncul. Kelumpuhan kaki dan tangan merupakan manisfestasi yang berat dari
neurotoksisitas obat. Pada sistem saraf pusat gejala yang muncul adalah
hoarseness dan diplopia.
Ototoksisitas dapat disebabkan oleh dosis kumulatif cisplatin. Pada
pemakaian dosis tinggi neuropati yang disebabkan defisiensi Bl dapat terjadi.
Keadaan jarang yang adalah sebagai akibat pemberian arabinoside C yang
menyebabkan disfungsi otak dan otak kecil
dengan gejala berupa ataksia, disartria, nistagmus dan somnolen. Toksisitas ini berhubungan
dengan dosis yang melebihi 24g/m2 dalam satu siklus.

Pencegahan efek samping obat anti kanker pada petugas kesehatan

Di negara berkembang aspek pencegahan paparan obat anti kanker sering di abaikan. Terhadap
petugas kesehatan yang memberikan obat anti kanker sebaiknya ada latihan khusus. Latihan
tersebut meliputi tata cara menyiapkan obat dengan pakaian dan kaca mata khusus ditempat
yang spesial untuk persiapan obat. Tidak semua rumah sakit menyediakan laminar flow sebagai
tempat persiapan tersebut. Kemudian memberi label pada obat yang sudah disiapkan. Setelah
pemberian obat, maka semua peralatan dan bahan habis pakai perlu mendapat tempat yang
khusus. Pembuangan sampah alat yang sudah dipakai untuk obat anti kanker perlu disediakan
khusus. Penyimpanan obat juga harus ada tempat khusus. Pakaian pasien kanker, apalagi kalau
ada urin dan bahan muntahan perlu dirawat secara khusus. Petugas kesehatan yang sedang hamil
tidak diperkenankan menjadi pelayan kesehatan kasus kanker.