+

Asetosal

Asam salisilat

Asam asetat

Fenilbutazon (butazolidin) pada in vivo diubah menjadi dua bentuk hidroksilasi,

yaitu pada cincin benzen, menghasilkan oksifenbutazon, dan pada atom C rantai samping.
Obat ini digunakan terutama sebagai antiradang, dan bentuk yang aktif adalah
oksifenbutazon. Fenilbutazon juga digunakan sebagai urikosurik untuk pengobatan
penyakit pirai, dan yang aktif adalah bentuk hidroksilasi pada atom C rantai samping.
Pengamatan bahwa substitusi pada rantai samping fenilbutazon dapat meningkatkan efek
urikosurik, mempunyai peranan penting pada penemuan obat baru yang lain, seperti
sulfinpirazon.
Fenasetin, obat anelgesik dan antipiretik, terutama dimetabolisis dalam tubuh
menjadi metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam jumlah kecil
metabolit glukuronida dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif.

+
OH

Fenasetin

Asetaminofen

2-hidroksifenasetin

Sekarang fenasetin digunakan oleh asetaminofen karena bersifat nefrotoksik dan

menimbulkan efek samping methemoglobin yang lebih besar dibanding asetaminofen.

Meskipun demikian pada dosis berlebih, asetaminofen dapat menimbulkan kerusakan

hati karena pada jalur biotransformasi normal akan membentuk metabolit reaktif Nasetilimidokuinon yang dapat mengikat jaringan hati secara irreversibel. Pada dosis normal
metabolit reaktif akan terkonjugasi dengan glutation.
B. Rancangan Praobat untuk Mengembangkan Sifat Fisika dan Sifat Biologi Obat
Sifat fisika dan biologis obat yang tidak diinginkan, seperti baud an rasa yang tidak
enak, efek iritasi pada saluran cerna, dan absorbs dalam usus yang rendah, kemungkinann
dapat diperbaiki atau dihilangkan melalui modifikasi kimia molekul senyawa induk, dengan
cara membentuk pra-obat yang tidak aktif. Setelah diabsorbsi, pra-obat mengalami hidrolisis
atau reduksi di hati oleh enzim-enzim tubuh menghasilkan obat aktif.
Proses di atas dapat dijelaskan secara skematik sebagai berikut:
Modifikasi kimia

Obat aktif

Enzim

Pra-obat (tidak aktif)

H2O

Obat aktif

Enzim-enzim yang terlibat dalam aktivasi pra-obat antara lain adalah -kimotripsin,
tripsin,

elastase,

karboksilesterase,

dan

lipase.

Enzim-enzim

tersebut

mampu

menghidrolisis ester atau ikatan peptida pra-obat, menghasilkan senyawa aktif.

Zimogen merupakan prekursor dari enzim-enzim -kimotripsin, tripsin, dan elastase.
Zimogen dihasilkan oleh pankreas dan bersifat tidak aktif. Setelah memasuki duodenum
zimogen diubah oleh enzim preoteolik menjadi enzim-enzim aktif, yang dapat memecah
protein dan polipeptida melalui proses hidrolisis ikatan peptida. Ikatan peptida dari sisi
karboksil dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin lebih cepat dihidrolisis oleh -kimotripsin
dibanding ikatan peptida yang berdekatan dengan residu hidrofob, seperti pada leusin dan

metionin, atau pada ikatan peptida lain yang ada dalam struktur peptida. Ester dan turunan
amida dari triptofan, tirosin, dan fenilalanin juga merupakan substrat yang baik dari enzim kimotripsin. Contohnya yaitu pada p-nitrofenilasetat, substrat tidak khas yang mempunyai
gugus penarik electron kuat, dengan mudah dihidrolisis oleh -kimotripsin.